Metformiinilla hoidetun raskausdiabeetikon lapsen painon on osoitettu olevan varhaislapsuudessa suurempi kuin insuliinilla hoidetun. Kouluiässä eroa ei kuitenkaan enää havaittu. Äidin raskausdiabeteksen hoitoon käytetyllä metformiinilla saattaa olla edullisia lapsen glukoosi- ja rasva-aineenvaihduntaan liittyviä vaikutuksia, joskin lisätutkimuksia asian suhteen tarvitaan.
Vuonna 2019 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Tarry-Adkins JL, Aiken CE, Ozanne SE. Neonatal, in...»1 selvitettiin vastasyntyneen kokoa ja lapsuusiän kasvua (paino, pituus, BMI, kehon koostumus) metformiinilla ja insuliinilla hoidettujen raskausdiabetesta sairastavien äitien lapsilla. Tietokannoista PubMed, Ovid Embase, Medline, Web of Science, ClinicalTrials.gov ja Cochrane haettiin helmikuuhun 2019 asti ne RCT-tutkimukset, joissa oli vertailtu raskausdiabetesta sairastavien hoidossa metformiinia ja insuliinia toisiinsa. 28 tutkimusta (n = 3 976) hyväksyttiin meta-analyysiin. 19 tutkimusta (3 723 vastasyntynyttä) raportoi vastasyntyneen kasvuparametrejä.
Metformiinilla hoidettujen äitien lasten syntymäpaino (MD -107,7 g, 95 % CI -182,3 – -32,7, I2 = 83 %, p = 0,005) oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kuin insuliinihoidettujen lapsilla, mutta ponderaali-indeksissä (MD -0,13 kg/m3, 95 % CI -0,26 –0,00, I2 = 0 %, p = 0,04) ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. SGA:n esiintyvyydessä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Makrosomian (OR 0,59, 95 % CI 0,46–0,77, p < 0,001) ja LGA:n (OR 0,78, 95 % CI 0,62–0,99, p = 0,04) esiintyvyys olivat pienempiä metformiinilla hoidettujen kuin insuliinihoidettujen äitien lapsilla.
2 tutkimusta (n = 411 lasta) raportoi lapsen kasvua 18–24 kuukauden iässä. Toisin kuin vastasyntyneenä, metformiinille kohdussa altistuneet lapset olivat tuolloin tilastollisesti merkitsevästi painavampia kuin insuliinille altistuneet (MD 440 g, 95 % CI 50–830, I2 = 4 %, p = 0,03).
3 tutkimuksessa (n = 520 lasta) raportoitiin lapsen kasvua 5–9 vuoden iässä. BMI oli tilastollisesti merkitsevästi korkeampi (MD 0,78 kg/m2, 95 % CI 0,23–1,33, I2 = 7 %, p = 0,005) metformiinille altistuneilla insuliinille altistuneisiin lapsiin verrattuna, vaikka lasten painoissa eri ryhmissä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (p = 0,09).
Kommentti: Tutkijat totesivat, että metformiinilla hoidettujen raskausdiabetesta sairastavien vastasyntyneillä oli merkitsevästi pienempi syntymäpaino verrattuna insuliinihoitoisiin. Tästä huolimatta nämä kiihdyttivät syntymänjälkeistä kasvua siten, että heidän painonsa ja BMI:nsä olivat suurempia lapsuusiässä verrattuna insuliinihoitoisiin äiteihin. Tutkijat mainitsivat edelleen, että tilanne, jossa pieni syntymäpaino yhdistyy kiivaaseen painonnousuun (catch-up growth), on yhdistetty sydän-verisuoni- ja metabolisiin muutoksiin. Johtopäätöksiä tehtäessä syntymäpainon arviointi olisi luotettavampi, jos se suhteutettaisiin raskausviikkoihin – ja vielä erityisesti siksi, koska metformiinihoitoisten äitien synnytysajankohdan on useissa tutkimuksissa osoitettu olevan varhaisempi kuin insuliinihoitoisten.
Tuoreessa vuonna 2021 julkaistussa suomalaisessa seurantatutkimuksessa selvitettiin metformiinilla tai insuliinilla hoidettujen raskausdiabeetikkoäitien lasten painonkehitystä sekä rasva- ja glukoosiaineenvaihduntaa lasten ollessa 9-vuotiaita «Paavilainen E, Tertti K, Nikkinen H ym. Metformin ...»2. Tutkimukseen osallistui yhteensä 172 lasta, joiden äidit olivat osallistuneet raskauden aikana vuosina 2005–2010 Turussa tai Oulussa tehtyihin satunnaistettuihin tutkimuksiin, joissa verrattiin metformiinia ja insuliinia raskausdiabeteksen hoidossa. Tutkimuksessa ei todettu tilastollisesti merkitseviä eroja ryhmien välillä lasten painoissa, BMI:ssä, vyötärönympärysmitoissa tai ylipainon esiintymisessä. Metformiinilla hoidettujen äitien lapsilla oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi HDL-pitoisuus (1,72 vs. 1,54 mmol/L; P = 0,039) ja matalampi LDL-pitoisuus (2,39 vs. 2,58 mmol/L; P = 0,046) sekä apolipoproteiini B:n pitoisuus (0,63 vs. 0,67 g/L; P = 0,043) kuin insuliinilla hoidettujen äitien lapsilla. Ero HDL-pitoisuudessa oli merkitsevä vain pojilla (P = 0,003). Glukoosirasituskokeen kahden tunnin arvo oli tilastollisesti merkitsevästi matalampi (0,6-mmol/L) metformiinilla hoidettujen äitien poikalapsilla verrattuna insuliinilla hoidettujen äitien poikalapsiin (P = 0,015).
Kommentti: Tutkimuksessa todettiin, että metformiini- ja insuliinihoitoisten raskausdiabeetikoiden jälkeläisillä ei ollut eroja painonkehityksessä tai glukoosiaineenvaihdunnassa 9-vuoden iässä. Sen sijaan metformiinilla hoidettujen raskausdiabeetikoiden lapsilla oli edullisempi lipidiprofiili kuin insuliinilla hoidetuilla äitien lapsilla. Tutkijat arvioivat myös, että jälkeläisten sukupuolella saattaa olla merkitystä metformiinin vaikutuksessa rasva- ja glukoosiaineenvaihduntaan liittyen.
Toisessa tuoreessa vuonna 2022 julkaistussa suomalaisessa rekisteripohjaisessa kohorttitutkimuksessa selvitettiin äidin raskauden aikaisen metformiinin käytön merkitystä syntyneen lapsen pitkäaikaisterveyteen «Brand KMG, Saarelainen L, Sonajalg J ym. Metformin...»3. Vuosina 2004–2016 syntyneet äidin käyttämälle metformiinille, insuliinille tai näiden yhdistelmälle raskauden aikana altistuneet lapset tunnistettiin ensin syntyneiden lasten rekisterin avulla, ja aineistoon liitettiin useiden muiden rekisterien (mm. HILMO, Kelan rekisterit, epämuodostumarekisteri) tiedot. Tutkittavat jaettiin kolmeen ryhmään: lapset, joiden äidit käyttivät raskausaikana metformiinia (n = 3 967), insuliinia (n = 5 273) tai näiden yhdistelmää (n = 889). Tutkimuksesta oli suljettu pois lapset, joiden äideillä oli tyypin 1 diabetes tai joiden äidit käyttivät raskauden aikana kortikosteroidilääkitystä tai muuta diabeteslääkettä kuin insuliinia tai metformiinia. Sensitiivisyysanalyyseissä tutkittiin omana ryhmänään raskausdiabetesta sairastaneiden äitien lapset – koko aineistossa mukana olivat myös ne äidit, jotka käyttivät metformiinia esim. PCOS-oireyhtymän vuoksi.
Lasten keskimääräinen seurantaikä metformiiniryhmässä oli 3,5 vuotta (IQR =interquartile range 1,6–6,4), yhdistelmäryhmässä 2.4 vuotta (IQR 1,1–4,4) ja insuliiniryhmässä 5,5 vuotta (IQR 2,8–8,4). Tutkittavat pitkäaikaisvaikutukset olivat lapsuusiän ylipaino, hypoglykemia, hyperglykemia, hypertensio, diabetes (T1DM ja T2DM), PCOS (vain tytöt) ja motoris-sosiaalinen kehitys. Tutkimuksessa todettiin, ettei altistuminen raskausaikana metformiinille yksistään tai insuliiniin yhdistettynä lisännyt em. riskejä insuliinille altistumiseen verrattuna: metformiinin käyttö ei lisännyt riskiä ylipainoon (wHR = weighted hazards regressio 1,14; 95 % CI 0,83–1,55), hypoglykemiaan (wHR 1,00; 95 % CI 0,61–1,64), hyperglykemiaan (wHR 1,23; 95 % CI 0,63–2,42), diabetekseen (wHR 1,19; 95 % CI 0,51–2,82), tai vaikeuksiin motoris-sosiaalisissa taidoissa (wHR 1,09; 95 % CI 0,93–1,27). Sensitiivisyysanalyyseissa, joissa analysoitiin vain raskasdiabeteksen vuoksi lääkehoitoa saaneet, tulokset olivat yhteneväiset edellä esitettyihin. Yhdelläkään metformiinilla tai metformiinin ja insuliinin yhdistelmällä hoidetun äidin lapsella ei todettu hypertensiota tai PCO-syndroomaa.
Kommentti: Laajassa suomalaisessa rekisteritutkimuksessa ei tullut esiin lasten pitkäaikaisriskejä suhteellisen lyhyehkön seuranta-ajan kuluessa raskaudenaikaiseen äidin metformiinin käyttöön liittyen. Tutkimuksessa oli mukana myös muita kuin raskausdiabeetikkoäitejä, mutta tulokset analysoitiin myös vain raskausdiabeetikkojen suhteen ja löydökset pysyivät samankaltaisina.