Tutkimusta «Wang Z, Ding R, Wang J. The Association between Vi...»1 varten haettiin autismin riskiä ja D-vitamiinia käsittävät tutkimukset Pubmed-, EMBASE-, Web of science- ja Cochrane Library -tietokannoista 27.11.2019 asti. Meta-analyysi toteutettiin PRISMA (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)- ja MOOSE (Meta-analyses of observational studies in epidemiology) -ohjeistojen mukaisesti.
Potilaat: raskaana olevat naiset ja vastasyntyneet.
Interventio/altistus: riittämätön D-vitamiinitaso perifeerisessä veressä.
Vertailu: riittävä D-vitamiinitaso perifeerisessä veressä.
Tulosmuuttuja: autismikirjon häiriö (autism spectrum disorder, ASD).
Sellaiset tutkimukset suljettiin pois, joissa potilailla raportoitiin muita mahdollisesti D-vitamiinitasoon vaikuttavia sairauksia, kuten epilepsia tai ADHD.
Mukaan valikoitui 5 vastasyntyneitä käsittelevää ja 2 raskaana olevia naisia käsittelevää tapaus-verrokkitutkimusta. Lisäksi mukana oli 2 kohorttitutkimusta, joissa selvitettiin varhaisvaiheen D-vitamiinivajeeseen (raskaana olevat ja/tai vastasyntyneet) liittyvää autismiriskiä.
Meta-analyysissä arvioitiin myös autististen lasten ja nuorten D-vitamiinitasoa käsitteleviä tutkimuksia, mutta ne käsitellään toisessa näytönastekatsauksessa (ks. «D-vitamiinivaje on ilmeisesti tavallisempaa autismikirjon lapsilla ja nuorilla kuin verrokeilla, etenkin matalan leveysasteen maissa.»B ).
Tutkimukset oli julkaistu 2010–2019, ja osallistujat olivat Aasiasta (n = 2), Amerikasta (n = 3), Australiasta (n = 1) ja Euroopasta (n = 3).
Meta-analyysi äitien ja vastasyntyneiden tutkimuksista:
Äitien ja vastasyntyneiden D-vitamiinitaso oli matalampi autismikirjon häiriön potilailla kuin verrokeilla, mutta ero ei ollut merkitsevä (MD -3,15; 95 % luottamusväli -6,57; 0,26, p = 0,07, heterogeenisyys 99 %). Ero ei ollut merkitsevä myöskään, jos äitejä ja vastasyntyneitä arvioitiin erikseen.
Herkkyysanalyysillä todettiin, että yhden kiinalaisen tai yhden kalifornialaisen tutkimuksen poisjättö muutti eron tilastollisesti merkitseväksi.
Äitien ja vastasyntyneiden D-vitamiinitaso oli kuitenkin yhteydessä kohonneeseen autismikirjon häiriön riskiin (OR 1,54; 95 % luottamusväli 1,12 – 2,10, p < 0,01, heterogeenisyys 81 %). Alaryhmäanalyysissä todettiin riskin liittyvän erityisesti äitien D-vitamiinivajeeseen (OR 2,72; 95 % luottamusväli 1,61–4,59, p = 0,0002, heterogeenisyys 45 %), sen sijaan vastasyntyneiden osalta riski ei ollut merkitsevä (OR 1,2; 95 % luottamusväli 0,94–1,54, p = 0,15, heterogeenisyys 65 %).
Tutkijoiden tekemän suppilokuvioanalyysin (funnel plot) mukaan meta-analyysissä ei ole julkaisuharhaa (Eggerin ja Beggin testien p > 0,05). Lisäksi Newcastle-Ottawa-luokittelun mukaan tutkimuksista viisi luokiteltiin korkeatasoisiksi sisältäen pienen harhan riskin koskien tutkittavien valintaa ja vertailtavuutta, altistusta ja tulosmuuttujaa.
Tutkijat toteavat tulosten viittaavan yhteyteen varhaisvaiheen D-vitamiinitason ja autismin välillä, mutta syy-seuraussuhteen osoittaminen jää vahvistamatta, ja muun muassa tutkimusten suuren heterogeenisyyden ja erilaisten raja-arvojen vuoksi tuloksiin tulee suhtautua varauksella. Koska D-vitamiinivaje on yleistä raskaana olevilla ja imettävillä äideillä, tutkijat suosittavat D-vitamiinitason seulontaa ja mahdollisen vajeen hoitoa, millä voi olla merkitystä autismin ehkäisyssä ja hoidossa.
Tutkimuksessa «García-Serna AM, Morales E. Neurodevelopmental eff...»2 kartoitettiin prenataalisen kauden tai vastasyntyneisyyskauden D-vitamiinivajeen yhteyttä kognitiiviseen kehitykseen, psykomotoriseen suoriutumiseen, kielelliseen kehitykseen, käytösongelmiin, tarkkaavaisuushäiriöön ja autismikirjon häiriöihin.
Tutkimusta varten haettiin julkaisuja Medline-, SCOPUS- ja Web of Science -tietokannoista. Kriteerit täytti 25 artikkelia, joista autismia käsitteli 5 kohorttitutkimusta, 2 tapaus-verrokkitutkimusta ja 1 interventiotutkimus.
Varsinaiseen meta-analyysiin autismin osalta valikoitui 4 tutkimusta, joista 2 oli mukana myös meta-analyysissä «Wang Z, Ding R, Wang J. The Association between Vi...»1.
OR-/RR-luvut muutettiin luonnollisiksi logaritmeiksi, jotta saatiin normaalijakauma ja stabiloitua variansseja.
Kun korkeinta veren D-vitamiinitasokategoriaa verrattiin matalimpaan, todettiin korkeamman D-vitamiinitason olevan yhteydessä pienempään autismiriskiin (OR 0,42; 95 % luottamusväli 0,25–0,71, p = 0,001, heterogeenisyys 60 %). Stratifioidussa analyysissä suurimmat assosiaatiot olivat alku- tai keskiraskauden D-vitamiinitasoilla ja autismilla.
Kommentti: Katsauksessa mainittiin myös interventiotutkimus «Stubbs G, Henley K, Green J. Autism: Will vitamin ...»3, jossa raskaudenaikainen D-vitamiinilisä annoksella 5000 IU/päivä vähensi autismin uusimisriskiä 5 %:iin perheissä, joissa yhdellä lapsella oli todettu autismikirjon häiriö, verrattuna kirjallisuudessa kuvattuun 20 % riskiin, mutta tutkimus oli kontrolloimaton ja n-määrä pieni (20).
Tutkimus «Sourander A, Upadhyaya S, Surcel HM ym. Maternal V...»4 on osa FiPS-A-tutkimusta (Finnish prenatal study of autism and autism spectrum disorder), joka on rekisteritietoihin perustuva tapaus-verrokkitutkimus ja käsittää kaikki yksittäin elävänä Suomessa syntyneet lapset aikavälillä 1987–2004. Tämä ajanjakso ajoittuu aikaan ennen kuin kansallinen suositus raskaudenaikaisesta D-vitamiinilisästä tuli voimaan vuonna 2004. Lapset on poimittu suomalaisesta äitiyskohortista, jonka puitteissa on tallennettu noin 2 miljoonaa seeruminäytettä raskaudenaikaisista seerumiseuloista ensimmäisen ja toisen raskauskolmanneksen ajalta, jotka oli tallennettu Borealis-biopankkiin Ouluun.
Diagnoositiedot haettiin hoitoilmoitusrekisteristä ja syntymään sekä neonataalivaiheeseen liittyvät tiedot syntymärekisteristä. Demografisia tietoja haettiin väestörekisteristä.
Biopankkiin tallennetuista näytteistä tutkittiin D-vitamiinitaso. Tulokset jaettiin 4 kvintiiliin verrokkien tulosjakauman mukaan. Lisäksi tulokset jaettiin 3 luokkaan: D-vitamiinipuute (alle 30 nmol/ml), D-vitamiinivaje (30–49,9 nmol/ml) sekä riittävä D-vitamiinitaso (≥ 50 nmol/ml).
Raskaana olevien äitien D-vitamiinitason mediaani oli 38,19 nmol/ml ASD-lapsien kohdalla ja verrokeilla 39,69 nmol/ml.
Äidin suurten log-muunnettujen D-vitamiiniarvojen ja pienenevän ASD-riskin välillä oli merkitsevä yhteys (aOR 0,75; 95 % luottamusväli 0,62–0,92, p = 0,005). Alaryhmittäin äidin D-vitamiinitasolla oli merkitsevä yhteys PDD/PDD-NOS-ryhmään, mutta ei lapsuusiän autismiin eikä Aspergerin oireyhtymään.
Autismikirjon riski vakioitiin äidin tupakoinnin, maahanmuuttajastatuksen, psykopatologian ja päihteiden väärinkäytön osalta, mikä ei muuttanut tulosta.
Kvintiileittäin arvioituna 2 alimman kvintiilin (alle 20 nmol/ml sekä 20–39 nmol/ml) yhteys autismiin verrattuna korkeimpaan kvintiiliin oli merkitsevä. Kolmeen kategoriaan jaettuna OR oli merkitsevä D-vitamiinipuutteen (alle 30 nmol/ml) sekä vajeen ja riittävän tason (50 nmol/ml) välillä.
Kun ASD-lapset jaettiin 2 ryhmään sen mukaan, oliko kyseessä myös kehitysvamma, oli D-vitamiinitason ja autismin yhteys merkitsevä vain niillä, joilla ei ollut kehitysvammaa.
Kommentti: Autismin esiintyvyyden on todettu Suomessa ja Ruotsissa vaihtelevan vuodenajan mukaan siten, että suurin riski autismikirjon häiriön kehittymiseen on lapsilla, jotka ovat syntyneet syksyllä. Heidän osaltaan alkuraskaus on ajoittunut siis talveen, jolloin altistuminen auringonvalolle on vähäisintä. Samanlaista vaihtelua ei tässä laajassa monikansallisessa tutkimuksessa «Lee BK, Gross R, Francis RW ym. Birth seasonality ...»5 todettu Norjassa, Tanskassa eikä Länsi-Australiassa. D-vitamiinivajeen vaikutuksen autismin riskiin on arvioitu voivan välittyä muun muassa raskausdiabeteksen kautta, jolle D-vitamiinivaje altistaa ja joka on autismikirjon häiriön riskitekijä «Liang Y, Yu H, Ke X ym. Vitamin D deficiency worse...»6.