Takaisin

Ketamiini pakko-oireiden hoidossa

Näytönastekatsaukset
Sami Leppämäki
24.1.2023

Näytön aste: D

Yksittäiset potilaat saattavat lyhytaikaisesti hyötyä ketamiini-infuusiosta pakko-oireisen häiriön hoidossa, mutta luotettava tutkimusnäyttö asiasta puuttuu.

Ketamiini on non-kompetitiivinen NMDA-reseptorin antagonisti, jota on käytetty nukutuslääkkeenä yli 50 vuotta. Ketamiinilla on viime vuosina havaittu olevan myös antidepressiivistä vaikutusta, ja sitä onkin käytetty laskimoinfuusiona annosteltuna vaikea-asteisen tai itsetuhoisen depression hoitona (käyttöaiheen vastaisesti, eli kyseessä on ns. off-label-käyttö). Suomessa edellä mainittua hoitomuotoa on annettu ainakin useimpien yliopistosairaaloiden psykiatrian yksiköissä. Ketamiinin s-enantiomeeri, esketamiini, on indikoitu muulle hoidolle resistentin, vaikea-asteisen depression hoitoon nenäsumutteen muodossa.

Ketamiini-infuusiosta OCD:n hoidossa löytyy kaksi tutkimusta, toinen avoin, toinen satunnaistettu, lumekontrolloitu. Esketamiinista ei löytynyt tutkimuksia OCD:n hoidossa.

Bloch ym. toteuttivat avoimen tutkimuksen «Bloch MH, Wasylink S, Landeros-Weisenberger A ym. ...»1 Yalen OCD-tutkimuskeskuksessa. Tutkimukseen värvättiin vapaaehtoisia, jotka täyttivät seuraavat kriteerit:

  1. Mies tai nainen (post-menopausaalinen, sterilisaatio tehty tai negatiivinen raskaustesti tutkimuksen alussa ja sen jälkeen luotettava ehkäisymenetelmä).
  2. DSM IV-TR-luokituksen mukaisesti SCID-haastattelulla tehty OCD-diagnoosi sekä Y-BOCS > 24 pistettä.
  3. Hoitoresistentti OCD, minkä määritelmä oli Y-BOCS > 24 pistettä huolimatta kahdesta asianmukaisesta (riittävän pitkä ja riittävän isolla annos) SSRI-lääkekokeilusta sekä aiempi CBT-hoito.
  4. Käytössä olevien psyykenlääkkeiden annosten piti olla muuttumattomat ainakin kuukauden ajalta, SSRI-lääkkeiden tai klomipramiinin annosmuutoksia ei saanut olla ollut kahteen kuukauteen.
  5. Tutkimushenkilöiden piti olla somaattisesti ja neurologisesti terveitä (lääkärintarkastuksen, laboratoriokokeiden, sydänfilmin ja terveyshistorian perusteella).
  6. Tutkimushenkilöillä ei saanut olla aiempaa päihderiippuvuutta (pois lukien tupakkatuotteet). Lisäksi tutkimuksen alussa tarkistettiin virtsan huumeseula, jonka tuli olla negatiivinen.
  7. Allekirjoitettu suostumuslomake ennen tutkimukseen osallistumisesta.

Tutkittavat otettiin tutkimuksen ajaksi osastolle, jossa he olivat viikon ennen ketamiini-infuusiota ja viikon sen jälkeen. Ketamiini annosteltiin laskimoon paastotun yön jälkeisenä aamuna. Ketamiinin annos oli 0,5 mg/painokilo ja infuusion kesto 40 minuuttia.

Pakko-oireita seurattiin Y-BOCS-asteikolla ennen hoitoa, 1, 2 ja 3 tuntia sekä 1, 2, 3, 5 ja 7 päivää hoidon jälkeen. Y-BOCS-haastattelun kysymyksiä oli hieman mukautettu huomioiden se, että aikaikkuna, jona oireista kysyttiin, oli tavallista lyhyempi.

Tutkimukseen otettiin mukaan 10 tutkimushenkilöä, joilla oli varsin vaikeita pakko-oireita – Y-BOCS keskimäärin 32,9 (SD 1,9), vaihteluväli 31–36. Tutkittavat olivat käyttäneet aiemmin keskimäärin 4,1 (SD 1,2) erilaista SRI-lääkettä, vaihteluväli 2–5. Kaikki tutkimushenkilöt olivat aiemmin saaneet kognitiivis-behavioraalista psykoterapiaa, ja heillä oli ollut käytössä augmentaatiolääkkeenä jokin antipsykootti. Tutkimushenkilöiden keskimääräinen ikä oli 41,7, vaihteluväli 18–64 vuotta. Pakko-oireita oli esiintynyt keskimäärin 24,6 vuoden ajan, vaihteluväli 4–54 vuotta. Kolmella tutkimushenkilöllä ei ollut käytössä lääkitystä tutkimuksen aikana, seitsemällä muulla oli käytössä jokin SRI-lääke. Neljällä näistä potilaista oli käytössä myös antipsykoottilääke ja yhdellä glutamergisiä lääkkeitä (n-asetyylikysteiini ja rilutsoli).

Hoidon jälkeen 1–3 tunnin sisällä pakko-oireet lievenivät, mikä jatkui myös päivinä 1–3. Muutos oli tilastollisesti merkitsevä, muttei kliinisesti (korkeintaan 11 %:n vähenemä Y-BOCS-pisteissä). Hoitovaste määriteltiin ennen tutkimusta 35 %:n oirepisteiden vähenemäksi Y-BOCS-asteikolla. Yksikään potilaista ei saanut hoitovastetta kolmen päivän sisällä hoidon jälkeen. Vaikutus pakkoajatuksiin ja -toimintoihin oli samankaltainen eikä eronnut.

Neljä seitsemästä tutkimushenkilöstä, joilla oli samanaikaishäiriönä depressio, hyötyi hoidosta masennusoireiden suhteen.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentti: Tutkimus oli avoin, mutta sydänhaittavaikutuksien ja hallusinogeenisen vaikutuksen vuoksi ketamiinilla on hankala tehdä lumekontrolloitua tutkimusta. Lisäksi yleensä avoimessa tutkimuksessa teho on korostetun hyvä – erityisesti tutkimuslääkkeellä, johon liittyy paljon odotuksia ja joka annostellaan laskimoon.

Tutkimuspotilaat olivat huomattavan vaikeaoireisia, joten tulokset eivät ole yleistettävissä kaikkiin pakko-oireisiin.

Rodriguez ym. toteuttivat satunnaistetun, lumevertaillun kokeen ketamiini-infuusiosta OCD:n hoidossa «Rodriguez CI, Kegeles LS, Levinson A ym. Randomize...»2. Tutkimushenkilöitä rekrytoitiin huhtikuun 2010 ja marraskuun 2012 välisenä aikana sairaalan poliklinikalle lähetetyistä potilaista sekä lehti-ilmoituksin. Tutkimukseen pääsi mukaan mikäli seuraavat kriteerit täyttyivät:

  1. Ikä 18–55 vuotta.
  2. Ensisijainen diagnoosi OCD, diagnoosi oli pitänyt asettaa vähintään vuotta aiemmin.
  3. Vähintään kohtalaisesti pakko-oireita (Y-BOCS-asteikolla vähintään 16 pistettä).
  4. Mieleen työntyviä pakkoajatuksia lähes jatkuvasti (yli kahdeksan tuntia päivässä).
  5. Tutkimuksen aikana ei saanut olla käytössä psyykeen vaikuttavia lääkkeitä.
  6. Pakko-oireita oli pitänyt aiemmin yrittää hoitaa (siinä onnistumatta) vähintään yhdellä SRI-lääkkeellä tai altistus- ja reagoinnin esto (ERP) -terapialla. Vähimmäisvaatimus oli, että hoitoja oli tarjottu tutkimushenkilölle, vaikka hän sitten olisikin hoitomuodosta kieltäytynyt.
  7. Samanaikainen depressio tai ahdistuneisuushäiriö oli sallittu, kunhan pakko-oireet olivat hallitsevin ja häiritsevin oire.

Tutkimuksesta suljettiin pois seuraavin perustein:

  1. Depressio oli liian vaikea-asteista (Hamiltonin 17-kohtaisen masennusasteikon pistemäärä 25 tai enemmän).
  2. Tutkimushenkilöllä oli bipolaarihäiriö, psykoottinen häiriö, syömishäiriö, riippuvuusasteinen päihdehäiriö (mukaan luettuna nikotiini), päihteiden käyttöhäiriö edeltävän vuoden aikana tai itsetuhoista ajattelua.
  3. Tutkimushenkilön 1. asteen sukulaisella oli skitsofrenia.
  4. Tutkimushenkilöllä oli somaattinen tai neurologinen sairaus, joka olisi vaikeuttanut tutkimuksen toteuttamista (esim. dementia).
  5. Raskaus tai imetys.
  6. Korkeintaan kahdeksan viikkoa ennen tutkimusta alkanut ERP-terapia.

Tutkimukseen rekrytoitiin 15 tutkimushenkilöä, jotka saivat viikon välein kaksi infuusiota, toinen keittosuolaa ja toinen ketamiinia (0,5 mg/painokilo). Molempien infuusioiden kesto oli 40 minuuttia. Infuusioiden järjestys oli satunnaistettu, eli koejärjestely oli satunnaistettu, vaihtovuoroinen tutkimus (ns. cross-over).

Pakko-oireita arvioitiin visuaalisella analogisella asteikolla (OCD-VAS) ennen infuusiota, sen aikana, 90, 110 ja 230 minuuttia infuusion jälkeen sekä sen jälkeen päivittäin viikon ajan. Oirearvioinnissa keskityttiin pakkoajatuksiin. Lisäksi riippumaton ja hoitomuodosta tietämätön arvioija teki tutkittaville henkilöille Y-BOCS-haastattelun ennen tutkimusta ja viikko sen jälkeen. Hoitovasteeksi määriteltiin etukäteen vähintään 35 %:n oirevähenemä Y-BOCS-asteikolla.

Tutkimukseen mukaan otetuista 15 tutkimushenkilöstä oli miehiä 56 %. Keskimääräinen ikä oli 34,2 vuotta (SD 9,0 vuotta). Y-BOCS-pisteet ennen tutkimusta olivat keskimäärin 28,2 (SD 3,9) ja sairauden kesto keskimäärin 18,2 (SD 10,4) vuotta. Kahdella tutkimushenkilöllä oli samanaikaisesti lievä–keskivaikea depressio.

Tutkijat arvelivat alun perin, että infuusioiden viikon väli olisi riittävä, ettei vaikutus jatkuisi siihen asti, kunnes tutkimushenkilö sai seuraavan infuusion (carry-over effect). Tuloksia analysoitaessa kävi ilmi, ettei näin ollutkaan, vaan ketamiini-infuusion jälkeen oireet eivät ehtineet viikossa palautua lähtötasolleen. Tästä syystä analyysiin voitiin ottaa mukaan vain ensimmäisen infuusion jälkeiset mittaustulokset.

Ketamiinia ensimmäisessä infuusiossa saaneiden OCD-VAS-tulos oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kuin keittosuolaa saaneiden infuusion aikana sekä 230 minuuttia ja seitsemän päivää infuusion jälkeen. Lisäksi tässä ryhmässä puolet tutkimushenkilöistä sai seitsemän päivän kohdalla hoitovasteen Y-BOCS-pisteillä arvioituna, kun taas keittosuolaryhmässä ei kukaan saanut hoitovastetta. Toisaalta niistä, jotka saivat ensin keittosuola- ja sen jälkeen ketamiini-infuusion, vain 11 % oli saanut hoitovasteen viikon kuluttua ketamiini-infuusiosta.

Kaikki 15 tutkimushenkilöä saivat siis ketamiini-infuusion joko heti tai viikon kuluttua. Ketamiini-infuusion aikaisia haittavaikutuksia kokivat käytännössä kaikki, esimerkiksi epätodellisuuden tunteita 14/15, ajankulun hämärtymistä 13/15 ja epätavallisia ajatussisältöjä 12/15. Näitä haittavaikutuksia ei ollut lainkaan keittosuolaryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentti: Tutkittavat erosivat ensimmäiseen tutkimukseen «Bloch MH, Wasylink S, Landeros-Weisenberger A ym. ...»1 verrattuna – tässä tutkimuksessa tutkimushenkilöillä ei ollut käytössä lääkehoitoa ja lisäksi sisäänottokriteerinä olivat lähes jatkuvat pakkoajatukset. On mahdollista, että pakkoajatukset oireena reagoivat ketamiini-infuusioon paremmin kuin pakkotoiminnot. Tutkimus oli lumekontrolloitu, mutta tutkijat itsekin totesivat, että tutkimushenkilöt todennäköisesti tietävät saavansa tutkimuslääkettä.

Yleiskommentti: Näissä kahdessa tutkimuksessa arvioitiin yhden ketamiini-infuusion vaikutusta. Toistuvista ketamiini-infuusioista on julkaistu yksi tapaussarja «Sharma LP, Thamby A, Balachander S ym. Clinical ut...»3, jossa kuvattiin 14 SRI-lääkkeelle resistentin potilaan hoitovastetta: 1/14 sai Y-BOCS-asteikolla arvioituna remission (pisteet putosivat nollaan) ja kaksi muuta sai hoitovasteen (25–35 %:n vähenemä oirepisteissä). On mahdollista, että yksittäiset potilaat hyötyvät ketamiini-infuusiosta OCD:n hoitona, mutta tutkimustiedon perusteella ei ole mahdollista antaa hoitosuositusta tai arvioida, millaiset potilaat voisivat hyötyä hoidosta.

Kirjallisuutta

  1. Bloch MH, Wasylink S, Landeros-Weisenberger A ym. Effects of ketamine in treatment-refractory obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry 2012;72:964-70 «PMID: 22784486»PubMed
  2. Rodriguez CI, Kegeles LS, Levinson A ym. Randomized controlled crossover trial of ketamine in obsessive-compulsive disorder: proof-of-concept. Neuropsychopharmacology 2013;38:2475-83 «PMID: 23783065»PubMed
  3. Sharma LP, Thamby A, Balachander S ym. Clinical utility of repeated intravenous ketamine treatment for resistant obsessive-compulsive disorder. Asian J Psychiatr 2020;52:102183 «PMID: 32554207»PubMed