Lamotrigiini on lääkeaine, jonka virallisina käyttöaiheina ovat tietyt epilepsiatyypit sekä kaksisuuntaisen mielialahäiriön depressiojaksojen estohoito. Lamotrigiini ilmeisesti salpaa jänniteherkkiä natriumkanavia solukalvolla ja vähentää eksitatorisen välittäjäaineen, glutamaatin erittymistä.
Lamotrigiiniä, kuten useaa muutakin glutamaattijärjestelmään vaikuttavaa lääkeainetta, on tutkittu pakko-oireisen häiriön hoidossa. SSRI-lääkkeille olisi tärkeä löytää vaihtoehtoja erityisesti sellaisten potilaiden kannalta, joilla pakko-oireiseen häiriöön yhdistyy kaksisuuntainen mielialahäiriö.
Bruno ym. tutkivat lamotrigiinin tehoa SSRI-lääkkeen lisälääkkeenä hoidolle resistentissä pakko-oireisessa häiriössä satunnaistetussa, lumevertaillussa kaksoissokkotutkimuksessa «Bruno A, Micò U, Pandolfo G ym. Lamotrigine augmen...»1.
Tutkimus toteutettiin Italiassa, Messinan yliopistosairaalaan psykiatrian yksikössä. Tutkimukseen otettiin mukaan polikliinisessä hoidossa olevia potilaita, jotka täyttivät pakko-oireisen häiriön diagnoosikriteerit DSM-IV-TR-luokituksen mukaan ja joilla oli asianmukaisesta lääkehoidosta (vähintään 12 viikon SRI-lääkehoito) huolimatta edelleen häiritseviä pakko-oireita. Y-BOCS-pistemäärän tuli olla 16 tai enemmän.
Pakko-oireisen häiriön diagnoosit oli tehnyt kokenut erikoislääkäri asianmukaisesti SCID-haastattelun perusteella. Tutkimushenkilöllä käytössä olevan SRI-lääkkeen annoksen tuli olla ollut vakio vähintään kahden kuukauden ajan ennen tutkimuksen alkua. Tutkimuksen aikana mitään muita lääkkeitä ei saanut käyttää. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli mikä tahansa muu merkittävä psykiatrinen sairaus, samanaikainen merkittävä somaattinen sairaus, orgaaninen aivosairaus, aiempaa alkoholin tai muiden päihteiden väärinkäyttöä, kehitysvammaisuus tai jotka olivat raskaana tai imettivät. Myöskään tutkimuksen aikainen psykoterapia ei ollut sallittua. Tutkimushenkilöitä rekrytoitiin helmikuusta 2010 alkaen ja rekrytointi saatiin päätökseen tammikuussa 2011.
Tutkimus kesti 16 viikkoa, ja tutkimuslääkkeenä oli lamotrigiini vakioannoksin, joka aloitettiin jo käytössä olevan SRI-lääkkeen rinnalle. Lähtötilanteen arvioinnin jälkeen tutkimushenkilöt satunnaistettiin kahteen ryhmään tietokoneen luomia koodeja käyttäen. Satunnaistamislistat salattiin niin, että tutkimushenkilöiden värväämiseen, arviointiin tai hoitoon osallistunut henkilökunta ei tiennyt, missä ryhmässä tutkittava oli. Lamotrigiini ja lumelääke annosteltiin samannäköisissä kapseleissa. Lamotrigiinin aloitusannos oli 25 mg päivässä, ja annosta lisättiin 25 mg viikossa maksimiannokseen 100 mg päivässä. Viikosta neljä alkaen tutkimuksen loppuun (viikko 16) saakka annos oli 100 mg päivässä.
Hoitovastetta arvioitiin muutoksena Y-BOCS-asteikolla tutkimuksen alusta loppuun. Hoitovaste määriteltiin yli 25 %:n oirepisteiden vähenemäksi. Tutkimukseen rekrytoitiin yhteensä 40 tutkimushenkilöä perustuen tutkimuksen voimaa koskeviin laskelmiin. Tulokset analysoitiin intention-to-treat-periaatteella viimeisin mittaustulos huomioiden ("last-observation-carried-forward", LOCF).
Tutkimukseen osallistui lopulta 16 miestä ja 24 naista, joiden ikäjakauma oli 22–69 vuotta. Yhteensä 33 tutkimushenkilöä (82,5 %) oli mukana tutkimuksen loppuun asti. Lamotrigiiniryhmästä tutkimuksen jätti kesken 15 % ja lumeryhmästä 20 %. Lamotrigiiniryhmässä Y-BOCS-pisteiden muutos (SD) oli keskimäärin -8,0 (4,1), lumeryhmässä muutos oli toiseen suuntaan, 0,3 (2,5), Cohenin d 2,4, p < 0,0001. Lamotrigiiniryhmässä loppuun asti oli mukana 17 tutkimushenkilöä ja kaikki saivat hoitovasteen – kymmenellä oirepisteet vähenivät 25–34 % ja seitsemällä > 35 % lähtötilanteesta. Lamotrigiini oli varsin hyvin siedetty, haittavaikutukset olivat lieviä.
Khalkhali ym. «Khalkhali M, Aram S, Zarrabi H ym. Lamotrigine Aug...»2 tutkivat myös lamotrigiinin tehoa lisälääkkeenä SRI-lääkkeille resistentissä pakko-oireisessa häiriössä. Tutkimusasetelma oli myös samanlainen eli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumevertailtu rinnakkaisryhmätutkimus.
Tutkimus toteutettiin Pohjois-Iranissa kahdella psykiatrian poliklinikalla toukokuun 2014 ja helmikuun 2016 välisenä aikana. Tutkimushenkilöt olivat "SRI-lääkkeelle reagoimattomia", hoitoresistenssin edellytyksenä oli vähintään kaksi asianmukaista, vähintään 12 viikon mittaista SRI-lääkehoitojaksoa kahdella eri lääkkeellä riittävin annoksin (300 mg fluvoksamiinia, 80 mg fluoksetiinia, 80 mg sitalopraamia tai 200 mg sertraliinia). Sisäänottokriteerinä oli lähtötilanteen Y-BOCS-pistemäärä 21 tai enemmän sekä SRI-lääke käytössä tasaisella annoksella vähintään kolme kuukautta ennen tutkimuksen alkamista.
Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli mikä tahansa muu merkittävä psykiatrinen sairaus, kehitysvamma, ajankohtainen merkittävä somaattinen sairaus, orgaaninen aivosairaus, päihteiden tai alkoholin haitallista käyttöä tai riippuvuushäiriö aiemmin, jotka olivat raskaana tai imettivät, olivat samanaikaisesti psykoterapiassa tai käyttivät mitä tahansa muuta psykiatrista lääkehoitoa.
Pakko-oireisen häiriön diagnoosi varmistettiin kahden psykiatrin tekemällä SCID-haastattelulla. Samaiset psykiatrit varmistivat hoitoresistenssin. Tämän jälkeen kliinisen psykologian professori arvioi mahdolliset tutkimuspotilaat uudelleen ja teki heille Y-BOCS-haastattelun. Soveltuvat tutkimushenkilöt satunnaistettiin lamotrigiini- tai lumelääkeryhmään – satunnaistamisen teki psykiatriaan erikoistuva lääkäri, jolla ei ollut muuta roolia tutkimushenkilöiden arvioimisessa tai hoidossa.
Lamotrigiinin aloitusannos oli 25 mg, ja annosta lisättiin viikon välein 25 mg kerrallaan aina 100 mg:n päiväannokseen asti. Hoitovastetta arvioitiin oireiden muutoksella tutkimuksen alusta kahdentoista viikon mittaisen tutkimuksen loppuun asti. Vasteen määritelmänä pidettiin 25 % pisteiden vähenemää Y-BOCS-asteikolla. Voimalaskelmien pohjalta arvioitiin tarvittavan vähintään 25 tutkimuspotilasta ryhmää kohden, tutkimuksen keskeyttäneiden osuudeksi arvioitiin 25 %, ja tutkijat päättivät rekrytoida 30 tutkimushenkilöä molempiin ryhmiin.
Tulokset analysoitiin tutkimuksen keskeyttäneiden osalta kuten tutkimuksessa «Bruno A, Micò U, Pandolfo G ym. Lamotrigine augmen...»1 eli käyttäen LOCF-metodia puuttuvien arvojen imputoimiseksi. Tutkimukseen rekrytoitiin 60 tutkimushenkilöä (17 miestä, 43 naista), joiden ikäjakauma oli 16–60 vuotta. Tutkimushenkilöistä 53 (88 %) oli mukana tutkimuksen loppuun asti, lamotrigiiniryhmässä keskeyttäneiden osuus oli 13 % ja lumeryhmässä 10 %. Y-BOCS-pisteet vähenivät lamotrigiiniryhmässä keskimäärin 8,73 (6,1) pistettä ja lumeryhmässä 5,07 (4,3) pistettä. Ero oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,015) ja vaikutuksen suuruus oli kohtalainen (Cohenin d 0,54). Lamotrigiini oli hyvin siedetty, haittavaikutukset olivat pääosin lieviä. Ihottumaa kehittyi 10 %:lle lamotrigiiniryhmän tutkimushenkilöistä.
Kommentti: Tutkimukseen 1 verrattuna tässä tutkimuksessa tutkimushenkilöt olivat keskimäärin vaikeammin oireilevia, joten tulokset eivät ole suoraan vertailukelpoisia. Tutkimus 2 on kuitenkin menetelmiltään käytännössä tutkimus 1:n toisinto ja tulokset ovat yhteneviä. Vaikutuksen koko oli tutkimuksessa 2 pienempi, mutta toisaalta tutkimuksen kesto oli neljä viikkoa lyhyempi.
Yleiskommentti: Molemmat satunnaistetut, lumekontrolloidut tutkimukset olivat varsin pieniä (lamotrigiiniryhmissä oli yhteensä 50 tutkimushenkilöä), mutta tulokset olivat yhteneviä. LOCF-menetelmä puuttuvien arvojen imputoimiseksi ei ole tilastollisesti kelvollinen, mutta oli tutkimusten tekoaikaan vielä käytössä. Sen aiheuttamaa harhaa on vaikea tai mahdoton arvioida, mutta mikäli vaste pakko-oireisessa häiriössä tulee hitaasti, olisi harhan vaikutus tehoa vähentävään suuntaan.
Lamotrigiini seroniinivaikutteisen lääkkeen lisälääkkeenä käytettynä saattaa olla tehokas pakko-oireisen häiriön hoito. Potilaista, joilla on pakko-oireinen häiriö ja kaksisuuntainen mielialahäiriö, ei ole tutkimusta, joten ei ole tietoa, onko lamotrigiini ilman SRI-lääkettä tehokas. Toisaalta hyviä lääkevaihtoehtoja sellaisessa tilanteessa ei juuri ole, joten kliinisesti lamotrigiinin kokeileminen voi olla perusteltua myös ainoana pakko-oireisen häiriön lääkkeenä.