N-asetyylikysteiini (NAC) on aminohappo kysteiinin esiaste, jota käytetään limaa irrottavana lääkkeenä keuhkosairauksissa sekä antidoottina parasetamolimyrkytyksessä. N-asetyylikysteiinillä on ilmeisesti antioksidatiivisia vaikutuksia, ja lisäksi sen arvellaan vaikuttavan glutamaattivälitteiseen hermotoimintaan, minkä vuoksi sitä on tutkittu myös pakko-oireisen häiriön hoitona.
Couto ja Moreira arvioivat systemaattisessa katsauksessa «Couto JP, Moreira R. Oral N-acetylcysteine in the ...»1 NAC:n tehoa pakko-oireisen häiriön hoidossa. Kirjallisuushaku tehtiin syyskuussa 2017 PubMed-, Cochrane- ja ScienceDirect -tietokannoissa asianmukaisilla hakusanoilla. Mukaan hyväksyttiin englanninkieliset kliiniset tutkimukset ja tapausselostukset, joissa aiheena oli NAC:n käyttö (lapsilla tai aikuisilla) pakko-oireisen häiriön hoidossa joko ainoana tai lisälääkkeenä. Molemmat kirjoittajat kävivät artikkelit erikseen läpi, ja vain yhteisesti hyväksytyt artikkelit pääsivät mukaan. Kirjoittajat arvioivat itsenäisesti myös tutkimusten harhan riskit Cochrane-käsikirjan pohjalta.
Tutkijat kävivät läpi 242 artikkelin kokotekstin, ja mukaan kelpuutettiin yhdeksän tutkimusta ja yksi kongressiposteri. Tutkimuksista viisi oli lumekontrolloituja kaksoissokkotutkimuksia, kolme oli tapausselostuksia ja kaksi tapaussarjoja. Meta-analyysiin kelpuutettiin mukaan neljä viidestä vertailevasta tutkimuksesta ja vaikutuksen kokona käytettiin keskimääräistä Y-BOCS-pisteiden eroa (koska kaikissa tutkimuksissa käytettiin Y-BOCS-asteikkoa). Näin mitattuna ero oli (NAC:n hyväksi) 3,35 pistettä (95 % luottamusväli -0,21–6,91). Tutkijat arvioivat, että kliinisesti merkittävä muutos olisi keskimäärin vähintään viiden pisteen vähenemä. Tutkijat päätyivät itse siihen johtopäätökseen, että näiden tulosten perusteella näytön aste NAC:n hyödystä olisi D. Tutkimuksissa NAC:n annos oli 2 000–3 000 mg päivässä ja lääke oli näillä annoksilla kohtalaisen hyvin siedetty.
Gadallah ym. löysivät systemaattiseen katsaukseensa «Gadallah AA, Ebada MA, Gadallah A, Ahmed H, Rashad...»2 samat viisi satunnaistettua, vertailevaa tutkimusta kuin Couto ja Moreira «Couto JP, Moreira R. Oral N-acetylcysteine in the ...»1. Gadallah ym. käyttivät kuitenkin meta-analyysiinsä kaikkia viittä tutkimusta, joissa oli mukana yhteensä 212 tutkimushenkilöä, joiden keski-ikä oli 31 vuotta. Tutkimusten kesto oli keskimäärin 12 viikkoa (10–16 viikkoa). NAC:n keskimääräinen annos oli 2 500 mg päivässä, vaihteluväli 2 000–3 000 mg. Tutkimushenkilöillä oli lisäksi käytössä jokin SSRI-lääke kahdessa tutkimuksessa, yhdessä tutkimuksessa jokin lääke, jonka annosta ei muutettu tutkimuksen aikana, yhdessä tutkimuksessa fluvoksamiini 200 mg ja yhdessä sitalopraami 20–40 mg. Neljässä viidestä tutkimuksesta oli suuri harhan riski ainakin yhdellä arvioidulla osa-alueella.
Päätulosmuuttujana oli keskimääräinen ero Y-BOCS-pistemäärän muutoksessa. Meta-analyysissa ero oli -2,97 pistettä NAC:n hyväksi (95 % luottamusväli -4,93 – -1,02, p = 0,003). Yleisimmät haittavaikutukset olivat GI-oireita (pahoinvointi, oksentelu, ripuli). Haittavaikutusten suhteen ryhmät eivät eronneet toisistaan.
Kirjoittajien tulkinta tuloksista oli, että NAC käytetyillä annoksilla on turvallinen ja hyvin siedetty, mutta sen teho pakko-oireisen häiriön hoidossa jää epäselväksi.
Zhoun ym. verkostometa-analyysissa tutkittiin lisälääkkeiden tehoa SSRI-lääkkeille resistentissä pakko-oireisessa häiriössä «Zhou DD, Zhou XX, Li Y ym. Augmentation agents to ...»3. Verkostometa-analyysiin oli hyväksytty mukaan kaksi satunnaistettua, lumevertailtua tutkimusta, joista molemmat olivat mukana kahdessa jo mainitussa meta-analyysissa. Parittaisessa meta-analyysissa (NAC vs. lume) painotettu keskiarvojen ero oli -3,29 (95 % luottamusväli -7,74–1,17), p = 0,063), eli ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Todettua reilun kolmen pisteen eroa ei myöskään voi pitää kliinisesti merkitsevänä.
Sarris ym. julkaisivat tutkimusraportin NAC:n käyttämisestä pakko-oireisen häiriön hoidon lisälääkkeenä. Kyseessä oli faasi III, 20 viikon mittainen kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumevertailtu rinnakkaisryhmätutkimus «Sarris J, Byrne G, Castle D ym. N-acetyl cysteine ...»4.
Tutkimus toteutettiin Australiassa kolmessa yliopistosairaalan klinikassa. Tutkimushenkilöiden rekrytointi ja tutkimusdatan keräys kestivät marraskuusta 2016 heinäkuuhun 2020. Tutkimusta mainostettiin sosiaalisessa mediassa, internetin hakukoneessa, paikallisilla radiokanavilla, internetsivuilla, yleisöseminaareissa sekä julisteissa ja lehtisissä, joita oli nähtävillä apteekeissa ja yleislääkäreiden vastaanotoilla. Lisäksi tutkimukseen arvioitavaksi hyväksyttiin tutkimukseen osallistuvilta klinikoilta tutkimukseen lähetetyt potilaat.
Mahdolliset tutkimushenkilöt esiseulottiin joko puhelimitse tai internetkyselyn avulla. Alustavan seulonnan mukaan soveltuvat ohjattiin tarkempaan tutkimushaastatteluun, ja tutkimuksen sisäänottokriteerit täyttäneet satunnaistettiin. Tutkimushenkilöitä seurattiin neljän viikon välein seuraavien 24 viikon ajan. Tutkimuslääkkeet annettiin käynnillä mukaan seuraaviksi neljäksi viikoksi ja käyttämättömät lääkkeet pyydettiin palauttamaan seuraavalla käynnillä, millä pyrittiin seuraamaan tutkimuslääkkeen käyttöä. NAC:n annos oli 2 000–4 000 mg päivässä.
Päätulosmuuttujana oli muutos Y-BOCS-asteikon oirepistemäärässä. Tarvittavaksi otoskooksi arvioitiin voimalaskelmien perusteella 128. Liittyen vaikutuksiin, joita covid-19-pandemiasta johtuvilla rajoituksilla oli rekrytointiin, tutkimukseen saatiin satunnaistettua lopulta 98 tutkimushenkilöä. Yhteensä 89 tutkimushenkilöltä saatiin jotain tutkimusdataa. NAC-ryhmässä tutkimuksen loppuun asti oli mukana 29 (58 %) tutkimushenkilöä ja lumeryhmässä 29 (60 %). Tutkittavien keski-ikä oli 32 vuotta. Lähtötilanteessa Y-BOCS-pisteet olivat keskimäärin 23,0 ja sairauden kesto keskimäärin seitsemän vuotta. Yleisin tutkittavien käyttämä lääke oli fluoksetiini (26 %), sen jälkeen yleisin essitalopraami (15 %), sertraliini (13 %), fluvoksamiini (10 %) ja paroksetiini (10 %). Antipsykootti oli käytössä 6 %:lla. Yhdelläkään ei ollut käytössä glutamaattijärjestelmään vaikuttavaa lääkettä. Kahdella kolmesta (67 %) oli jokin samanaikaishäiriö, yleisempinä depressio (51 %) ja yleistynyt ahdistuneisuushäiriö (21 %).
Tilastollisessa analyysissa keskimääräinen ero viikon 20 kohdalla oli 0,53 pistettä lumelääkkeen eduksi, Cohenin d 0,13 (95 % luottamusväli -0,55–0,81). Hoitovasteen sai 13,8 % NAC-ryhmässä ja 31 % lumeryhmässä (RR = 0,44; 95 % luottamusväli 0,13–1,20, p = 0,13). Merkittäviä eroja ei ollut myöskään toissijaisissa tulosmuuttujissa (mieliala, ahdistusoireet, toimintakyky, elämänlaatu).
NAC-ryhmässä oli merkittävästi enemmän pahoinvointia, refluksia ja suolen toiminnan muutoksia.
Kommentti: Kyseessä oli suurin yksittäinen tutkimus, joka oli myös menetelmällisesti laadukkain. Tulos oli negatiivinen, eli NAC lisälääkkeenä ei ollut tehokas pakko-oireisen häiriön hoidossa.
Yleiskommentti: NAC:n tehosta pakko-oireisen häiriön hoidossa on tehty kuusi satunnaistettua, lumekontrolloitua tutkimusta. Vaikka joissain tutkimuksissa on havaittu hyötyä, tuorein tutkimus muutti tilanteen – tämänhetkisen tutkimustiedon valossa NAC ei liene lisälääkkeenä tehokas pakko-oireisen häiriön hoidossa.