Vuonna 2011 julkaistussa hollantilaisessa yksöissokkotutkimuksessa 43 vaikeaa atooppista ekseemaa sairastavaa aikuispotilasta satunnaistettiin saamaan joko metotreksaattia (n = 20) tai atsatiopriinia (n = 23) «Schram ME, Roekevisch E, Leeflang MM ym. A randomi...»1. Metotreksaatin aloitusannos oli 10 mg viikossa p.o. ja atsatiopriinin 1,0 mg/kg/vrk. Tutkimuksen kesto oli 12 viikkoa, jonka jälkeen oli 12 viikon seurantajakso, jolloin potilaat saivat jatkaa hoitoa. Annosta lisättiin tarvittaessa 2–4 viikon välein, ja viikolla 12 metotreksaattiannoksen keskiarvo oli 20 mg viikossa ja atsatiopriinin 2,2 mg/kg/vrk. Lääkevoiteiden kulutuksen mediaani oli metotreksaattiryhmässä 115 g (IQR = interquartile range = kvartiiliväli 45–173) ja atsatiopriiniryhmässä 79 g (22–121), p = ns. Hätälääkkeenä p.o. kortikosteroidikuurin tarvitsi 10 % metotreksaattiryhmässä ja 18 % atsatiopriiniryhmässä (p = ns). Tutkimuksen keskeytti 1 potilas metotreksaattiryhmästä ja 3 potilasta atsatiopriiniryhmästä.
12 viikon kohdalla EASI-arvo väheni metotreksaattiryhmässä 17,4 (SD 6,6) pistettä ja atsatiopriiniryhmässä 17,2 (SD 14,1) pistettä. EASI50- tai EASI75-tuloksia ei ilmoitettu, mutta SCORAD50-tuloksen saavutti metotreksaatilla 40 % ja atsatiopriinilla 45 %. Valmisteiden välillä ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa. Myöskään muissa mittareissa, kuten POEM ja kutina-VAS, ei todettu merkitseviä eroja. Kaikilla tutkittavilla raportoitiin jokin haittavaikutus 24 viikon aikana. Metotreksaattiryhmässä todettiin infektioita (70 %), maha-suolikanavan haittoja (55 %), maksa-arvojen nousua (35 %) ja verenkuvamuutoksia (30 %). Atsatiopriinia saaneilla esiintyi verenkuvamuutoksia (77 %), infektioita (64 %), maha-suolikanavan haittoja (59 %) ja maksa-arvojen nousua (36 %). Haittavaikutukset erosivat valmisteiden välillä tilastollisesti merkitsevästi vain verenkuvamuutosten osalta. Vakavia haittavaikutuksia ei todettu.
Kommentti: Potilaita ei ollut sokkoutettu, otoskoko oli pieni ja hoitoaika lyhyt, mikä vaikeuttaa tulosten luotettavuuden ja kliinisen merkityksen arviointia.
Vuonna 2018 julkaistiin yksöissokkoutettu satunnaistettu ranskalainen tutkimus (non-inferiority trial), jossa verrattiin metotreksaatin (n = 50) ja siklosporiinin (n = 47) tehoa aikuisten keskivaikean ja vaikean atooppisen ekseeman hoidossa «Goujon C, Viguier M, Staumont-Sallé D ym. Methotre...»2. Metotreksaatin aloitusannos oli 15 mg kerran viikossa p.o. ja siklosporiinin 2,5 mg/kg/vrk. Mikäli tutkittavat eivät olleet saavuttaneet SCORAD50-vastetta 8 viikon kohdalla, metotreksaattiannosta lisättiin 25 mg:aan kerran viikossa (56 %:lla) ja siklosporiinia annokseen 5 mg/kg/vrk (49 %:lla). Tutkimuksen kesto oli 24 viikkoa. Lääkevoiteet olivat sallittuja 4 ensimmäisen hoitoviikon aikana. Metotreksaattiryhmästä 23 (46 %) ja siklosporiiniryhmästä 33 (77 %) potilaista jatkoi tutkimuksessa loppuun asti. Yleisin syy hoidon keskeyttämiseen oli kummassakin ryhmässä tehon puute.
Viikolla 8 EASI50-vasteen saavutti metotreksaattiryhmässä 35 % ja siklosporiiniryhmässä 68 % potilaista. Viikolla 24 EASI50-vasteen saavutti metotreksaattihoidolla 87 % ja siklosporiinihoidolla 81 %, joten tutkimuksen analyysin perusteella metotreksaatti ei ollut huonompi kuin siklosporiini (non-inferiority). Muilla käytetyillä tehomittareilla (SCORAD50 ja DLQI ≤ 5) non-inferioriteettia ei saavutettu. Kirjoittajat toteavat metotreksaatin olevan teholtaan siklosporiinia huonompi viikolla 8, mutta suuremmalla annoksella ja pidemmän hoitoajan jälkeen metotreksaatin teho sikslosporiinin verrattuna paranee selvästi.
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien määrä oli metotreksaattiryhmässä 35 ja siklosporiiniryhmässä 68, ja ero oli tilastollisesti merkittävä. Jokin hoitoon liittyvä haittatapahtuma todettiin metotreksaattiryhmässä 40 %:lla ja siklosporiiniryhmässä 53 %:lla potilaista. Vakavat ja hoidon keskeyttämiseen johtaneet haittatapahtumat olivat harvinaisia eivätkä eronneet hoitoryhmien välillä. Metotreksaattiryhmässä yleisimpiä haittavaikutuksia olivat maha-suolikanavan oireet (18 %), ihoinfektiot (12 %), muut infektiot (12 %) ja väsymys (12 %) ja siklosporiiniryhmässä neuromuskulaariset oireet (34 %), maha-suolikanavan oireet (23 %) ja muut kuin ihoinfektiot (21 %). Metotreksaattiryhmässä yksi potilas keskeytti suurentuneiden maksa-arvojen ja yksi potilas lymfopenian takia, muuten laboratorioseurannan tuloksia ei raportoitu.
Kommentti: Potilaiden sokkoutuksen puuttuminen ja tutkimuksen keskeyttäneiden suuri osuus vaikeuttavat tulosten luotettavaa arviointia. Ensisijaisen päätepisteen ajankohta oli liian varhainen metotreksaatin täyden hoitovasteen arvioimiseen.
Hollantilaisessa tutkimuksessa «Schram ME, Roekevisch E, Leeflang MM ym. A randomi...»1 toteutettiin myös avoin jatkotutkimus, jonka tulokset on raportoitu 2 vuoden «Roekevisch E, Schram ME, Leeflang MMG ym. Methotre...»3 ja 5 vuoden kohdalla «Gerbens LAA, Hamann SAS, Brouwer MWD ym. Methotrex...»4. Jatkotutkimukseen osallistui 17 potilasta metotreksaattiryhmästä ja 18 potilasta atsatiopriiniryhmästä. Jatkotutkimusaikana hoito toteutettiin kliinisen tilanteen mukaan eli potilaat saivat keskeyttää lääkityksen, vaihtaa hoitoryhmää, aloittaa lääkkeen uudelleen, muuttaa lääkeannosta ja käyttää muita lääkkeitä vapaasti. 2 vuoden kohdalla alkuperäisellä metotreksaattihoidolla oli 10 potilasta ja atsatiopriinihoidolla 8 potilasta «Roekevisch E, Schram ME, Leeflang MMG ym. Methotre...»3, 5 vuoden kohdalla vastaavat potilasmäärät olivat 5 potilasta ja 3 potilasta «Gerbens LAA, Hamann SAS, Brouwer MWD ym. Methotrex...»4.
2 vuoden kohdalla hoitoaikeen mukaisessa analyysissa (ITT-analyysi) EASI75-vasteen saavutti metotreksaattiryhmässä 14 potilasta (82 %) ja atsatiopriiniryhmässä 14 potilasta (78 %), p = ns. Metotreksaattiryhmässä todettiin 7,8 hoitoon liittyvää haittatapahtumaa potilasta kohden, atsatiopriiniryhmässä 6,6, p = ns.
Kommentti: Avoimen jatkotutkimuksen tuloksia lääkkeiden tehosta ja turvallisuudesta ei pysty luotettavasti arvioimaan, koska suurin osa potilaista oli vaihtanut hoitoryhmää seurannan aikana eikä muiden samanaikaisten lääkkeiden käyttöä ollut rajoitettu. Kirjoittajat toteavat 5 vuoden tilastollisten analyysien olevan kuvailevia.
Koko näytönastekatsausta koskeva kommentti: Tiedonhaussa ei löytynyt yhtään tutkimusta, jossa metotreksaatín tehoa atooppisen ekseeman hoidossa olisi verrattu lumeeseen.