Meta-analyysissä «Brown LC, Stanton JD, Bharthi K ym. Pharmacogenomi...»1 kartoitettiin systemaattisen kirjallisuushaun (englanninkielinen kirjallisuus, haku päättyi 12.7.2022) pohjalta farmakogeneettisen testauksen hyödyllisyyttä masennuslääkehoidon tehostamisessa. Meta-analyysissä analysoitiin kaikki etenevät, kontrolloidut kliiniset tutkimukset, joissa verrattiin elpymävaiheen eli remission saavuttamisen todennäköisyyttä farmakogeneettisen tiedon avulla ohjatussa hoidossa (PGx-guided antidepressant therapy) ja tavanomaisessa masennuslääkehoidossa diagnosoitua depressiota (major depressive disorder, MDD) sairastavilla potilailla. Aineiston kokoamisessa ja käsittelyssä noudatettiin PRISMA-oheistusta.
Tutkijat analysoivat 13 tutkimusta, joihin oli osallistunut yhteensä 4 767 potilasta. Tutkimuksista kymmenen oli satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (RCT) ja kolme sokkouttamattomia, avoimia mutta kontrolloituja tutkimuksia. Kaikki 13 tutkimusta mukaan lukien remissio oli farmakogeneettisesti ohjatussa hoidossa (n = 2 395) 41 % todennäköisempi (riskisuhde (RR) 1,41; 95 % luottamusväli 1,15–1,74; P = 0,001) kuin tavanomaisessa hoidossa (n = 2 372). Kymmenessä RCT-tutkimuksessa (RR 1,46; 95 % luottamusväli 1,13–1,88; Ntot = 2 614) löydös oli samanlainen ja kolmessa avoimessa tutkimuksessa samansuuntainen, mutta ei tilastollisesti merkitsevä (RR 1,26; 95 % luottamusväli 0,84–1,88; Ntot = 2 153). Tulosten metaregressiossa ilmeni kaksi olennaista moderaatioefektiä: farmakogeneettisen ohjauksen hyöty lisääntyi (RR kasvoi) potilaan aiemmin saamien masennuslääkehoitojen lukumäärän myötä (7 tutkimusta; β = 0,229, p = 0,026) sekä depression vaikeusasteen kasvaessa (12 tutkimusta; β = 0,115, P = 0,036). Farmakogeneettisestä ohjauksesta oli siis eniten hyötyä hoitoresistenteissä ja oirekuvaltaan vaikea-asteisimmissa depressioissa.
Meta-analyysissä ei kyetty arvioimaan farmakogeneettisesti ohjatun hoidon vaikutusta raportoituihin haittavaikutuksiin, koska haittavaikutuksia ei ollut kaikissa tutkimuksissa raportoitu eikä raportointi ollut riittävän yhteismitallista.
Toisessa meta-analyysissä «Arnone D, Omar O, Arora T ym. Effectiveness of pha...»2 kartoitettiin systemaattisen kirjallisuushaun (haussa ei kielirajoituksia, päättyi lokakuussa 2022) pohjalta CYP2D6- ja CYP2C19-geenien variantteihin kohdistuneen farmakogeneettisen testauksen hyödyllisyyttä depressiopotilaiden masennuslääkehoidon tehostamisessa. Päätetapahtumiksi hyväksyttiin oirekuvan lievittyminen, hoitovaste eli responssi ja remissio. Tutkimukseen hyväksyttiin vain satunnaistettuja, sokkoutettuja RCT-tutkimuksia. Niitä löytyi yhteensä 12 (kymmenen samoja kuin viitteessä «Brown LC, Stanton JD, Bharthi K ym. Pharmacogenomi...»1), ja niihin osallistuneita potilaita oli yhteensä 5 685 (2 877 farmakogeneettisesti ohjatussa hoidossa ja 2 808 tavanomaisessa hoidossa).
Tutkimuksessa todettiin johdonmukaisesti merkittävä hyöty kaikkien kolmen päätetapahtuman suhteen: oirelievityksen (odds ratio (OR) 1,63; 95 % luottamusväli 1,19–2,24), hoitovasteen (OR 1,46; 95 % luottamusväli 1,16–1,85) ja remission saavuttamisen (OR 1,85; 95 % luottamusväli 1,23–2,76). Viitteitä julkaisuharhasta ei saatu. Tutkimus kohdistui vain masennuslääkehoidon kannalta kahden keskeisimmän geenin geenitiedon hyödyntämiseen, eikä siinä analysoitu farmakogeneettisesti ohjatun hoidon vaikutusta haittavaikutuksiin.
Alla on erikseen kuvattu tutkimusalueen kolme laajinta interventiotutkimusta (kaikki kolme sisältyvät meta-analyyseihin «Brown LC, Stanton JD, Bharthi K ym. Pharmacogenomi...»1 ja «Arnone D, Omar O, Arora T ym. Effectiveness of pha...»2).
Laajassa interventiotutkimuksessa «Bradley P, Shiekh M, Mehra V ym. Improved efficacy...»3 kartoitettiin farmakogeneettisesti ohjatun hoidon tehoa depression lääkehoidossa yhteensä 685 potilaan aineistossa, joka koostui psykiatrian, sisätautien, gynekologian ja yleislääketieteen piirissä hoidetuista depressio- ja ahdistuneisuuspotilaista. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko farmakogeneettisesti ohjattua lääkehoitoa NeuroIDgenetix®-testiä käyttäen tai tavanomaista lääkehoitoa. Sekä potilaat että hoitava henkilökunta sokkoutettiin käytettävän ohjausmenetelmän suhteen. Potilaita arvioitiin 4, 8 ja 12 viikon aikapisteissä depression ja ahdistuneisuuden suhteen HAM-D17- ja HAM-A-asteikoilla. Diagnosoitujen depressiopotilaiden hoitovasteet (OR 4,72; 95 % luottamusväli 1,93–11,52; p = 0,001) ja remissio olivat todennäköisempiä (OR 3,54; 95 % luottamusväli 1,27–9,8; p = 0,02) farmakogeneettisesti ohjatussa hoidossa kuin tavanomaisessa hoidossa. Vastaava hyöty todettiin ahdistuneisuushäiriöpotilailla sekä oirepistemäärissä (p = 0,02) että hoitovasteen todennäköisyydessä (OR 1,76; 95 % luottamusväli 1,03–2,99; p = 0,04).
Suuressa GUIDED-tutkimuksessa «Greden JF, Parikh SV, Rothschild AJ ym. Impact of ...»4 verrattiin farmakogeneettisesti ohjatun hoidon ja tavanomaisen hoidon hoitovasteita diagnosoiduilla depressiopotilailla (N = 1 167), jotka eivät olleet hyötyneet yhdestä tai useammasta aikaisemmasta masennuslääkehoidon yrityksestä. Tutkimus oli satunnaistettu ja oireiden arviointi sokkoutettu. Farmakogeneettisessä ohjauksessa hoitava lääkäri sai tiedon siitä, oliko hänen määräämänsä lääke potilaalle geneettisesti sopiva (congruent) vai sopimaton (incongruent) sekä ohjeita annostelusta kummassakin tapauksessa. Tutkimuksen ensisijainen vastemuuttuja oli oirepisteiden väheneminen HAMD17-asteikolla 8 viikon aikapisteessä sokkoutetun vaiheen päättyessä ja toissijaisia vastemuuttujia olivat hoitovasteen ja remission todennäköisyydet. Ensisijaisen vastemuuttujan suhteen tutkimuksen tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä (oirepisteiden väheneminen 27,2 % vs. 24,4 %; p = 0,107). Toissijaisten päätetapahtumien suhteen tulokset olivat myönteisiä sekä hoitovasteen (26,0 % vs. 19,9 %; p = 0,013) että remission suhteen (15,3 % vs. 10,1 %; p = 0,007). Jälkikäteisanalyysit osoittivat, että sopimattoman lääkehoidon sopivaan vaihtaneet potilaat olivat hyötyneet 8 viikon aikapisteessä hoidosta kaikkien päätetapahtumien suhteen enemmän kuin potilaat, jotka eivät olleet vaihtaneet lääkehoitoa sopivaan (oirepisteiden väheneminen 33,5 % vs. 21,1 %; p = 0,002; responssi 28,5 % vs. 16,7 %; p = 0,036; remissio 21,5 % vs. 8,5 %; p = 0,007).
Laajassa yhdysvaltalaisessa PRIME-monikeskustutkimuksessa «Oslin DW, Lynch KG, Shih MC ym. Effect of Pharmaco...»5 verrattiin farmakogeneettisesti ohjatun hoidon ja tavanomaisen hoidon hoitovastetta sotilasterveydenhuollon veteraanipotilaiden palvelujärjestelmässä (Department of Veterans Affairs medical centers). Tutkimukseen osallistui 676 lääkärin 1 944 depressiopotilasta, jotka olivat aloittamassa masennuslääkehoitoa tai joiden masennuslääkettä oltiin vaihtamassa toiseen. Potilaat satunnaistettiin saamaan 24 viikon ajan joko tavanomaista masennuslääkehoitoa tai farmakogeneettisesti ohjattua hoitoa. Tutkimushoidon kävi läpi yhteensä 1 541 potilasta (79 %). Ensisijainen vastemuuttuja oli remissio (0–4 oirepistettä PHQ-9-oiremittarilla). Farmakogeneettisesti ohjattua hoitoa saaneet potilaat saavuttivat useammin remission jossakin vaiheessa 24 viikon seurantajaksoa (OR 1,28; 95 % luottamusväli 1,05–1,57; p = 0,02; estimoitu absoluuttinen riskiero (ARD) 2,8 %; 95 % luottamusväli 0,6 % – 5,1 %), mutta poikkileikkauksellisesti tarkasteltuna ryhmien välillä ei ollut eroa 24 viikon aikapisteessä (ARD 1,5 %; 95 % luottamusväli -2,4 % – 5,3 %; p = 0,45). Farmakogeneettisesti ohjatussa hoidossa potilaille valituilla lääkkeillä oli pienempi vakavien lääke-geeni-interaktio-ongelmien riski kuin tavanomaisessa hoidossa (OR 4,32; 95 % luottamusväli 3,47–5,39; P < 0,001).
Kommentti:
Edellä kuvattu tutkimuskirjallisuus osoittaa, että farmakogeneettisen tiedon avulla ohjattu masennuslääkehoito on ryhmätasolla ainakin jonkin verran tavanomaisesti toteutettua masennuslääkehoitoa tehokkaampaa. Masennuslääkehoidon ohjaamisen kannalta keskeisessä roolissa ovat CYP2D6- ja CYP2C19-geenien variantit. Farmakogeneettisestä ohjauksesta on todennäköisesti eniten hyötyä potilaan ennusteelle hoitoresistenteissä ja oirekuvaltaan vaikea-asteisimmissa depressioissa. Vastaavasti hyöty on hoidon tuloksellisuuden kannalta todennäköisesti vähäinen tavanomaista lääkehoitoa lievään tai keskivaikeaan depressioon ensimmäistä kertaa aloitettaessa. Suurella osalla potilaista farmakogeneettinen ohjaus ei muuta suositeltua lääkehoitoa.
Farmakogeneettisen ohjauksen voi olettaa vaikuttavan paitsi masennuslääkehoidon tehoon myös sen turvallisuuteen ja haittojen esiintymiseen. Näyttö hyödystä haittojen vähentämisessä on kuitenkin selvästi heikompi kuin hyödystä tehon suhteen. Keskeinen syy tähän on metodinen: mahdollisia lääkehaittoja on lääkkeiden farmakologisten profiilierojen mukaisesti hyvin monenlaisia, ja eri valmisteiden haitat painottuvat eri tavoin; haittojen tutkimuksessa on käytetty hyvin monenlaisia arviointimenetelmiä, ja standardoinnin puute vaikeuttaa tulosten tilastollista käsittelyä. Mahdollista hyötyä on siksi vaikea yhtenäisesti arvioida.