Apatia on tavallisin Alzheimerin taudin neuropsykiatrinen oire, johon liittyy mielenkiinnon ja mielihyvän menetys, tunteiden latistuminen ja motivaation katoaminen. Hermoverkoston rappeutumiseen liittyy välittäjäainejärjestelmien surkastuminen. Metyylifenidaattia, joka on dopamiinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä, on pitkään käytetty apatian oireenmukaisessa hoidossa, mutta näyttöä sen tehosta on pidetty epäselvänä.
Kishi ja työryhmätutkivat PRISMA-standardin mukaisessa systemaattisessa meta-analyysissa «Kishi T, Sakuma K, Iwata N. Efficacy and Safety of...»1 metyylifenidaatin ja modafiniilin tehoa ja siedettävyyttä Alzheimerin tautiin liittyvän apatian ja kognitiivisten oireiden hoidossa. Päätemuuttujina oli apatiapisteiden väheneminen apatia-asteikoilla (AES-I, AES-C, frontal systems apathy scale; NPI-asteikon apatiapisteet). Lisäksi tutkittiin vaikutuksia kognitioon (MMSE) ja toimintakykyyn (IADL) sekä hoidon keskeyttäneiden osuutta ja haittavaikutuskirjoa.
Systemaattisen tiedonkeruun jälkeen tutkimukseen valikoitui 4 tutkimusta, joista 3 tutkimuksessa tutkittiin metyylifenidaattia ja 1 tutkimuksessa modafiniilia. Ensimmäisessä asetelmassa meta-analyysiin otettiin mukaan kaikki tutkimukset, toisessa pelkästään metyylifenidaattitutkimukset.
Kaikki tutkimukset olivat pieniä (n = 13–60) ja niiden kesto oli lyhyehkö (2–12 viikkoa). Keski-ikä oli 75–79 vuotta, ja 2 tutkimukseen oli rekrytoitu ainoastaan miespotilaita.
Metyylifenidaattitutkimuksissa tutkimuslääke (20 mg/vrk) oli lumetta tehokkaampi, kun päätemuuttujana oli pisteiden paraneminen apatia-asteikoilla (SMD -0,82; 95 % luottamusväli -1,43 – -0,20). Tutkimusten keskeyttäneet eivät lukumäärältään eronneet lume- ja tutkimuslääkeryhmissä, eivätkä ryhmät eronneet vakavien haittavaikutusten osalta. Meta-analyysin luotettavuutta heikensi tulosten huomattava heterogeenisuus pienten tutkimusten välillä.
Meta-analyysin metodi ja tulokset olivat jossain määrin suppeasti kuvatut ja perustellut.
Minzer ym. tutkivat «Mintzer J, Lanctôt KL, Scherer RW ym. Effect of Me...»2 metyylifenidaatin (20 mg/vrk) tehoa apatiaoireistoon lievässä-keskivaikeassa mahdollisessa-todennäköisessä (NINCDS-ADRDA-kriteerit) Alzheimerin taudissa satunnaistetussa kaksoissokeassa tutkimuksessa. Inkluusiokriteereinä oli vähintään keskivaikea apatia 4 viikon ajan NPI-asteikolla määriteltynä. Kliinisesti merkittävä masennus tai keskivaikeat–vaikeat neuropsykiatriset oireet muissa NPI-parametreissa olivat mukana poissulkukriteereissä. AD-lääkitys ei ollut poissulkukriteeri, mutta annoksen piti olla vakaa 30 vuorokauden ajan ennen rekrytointia.
Ensisijaisina päätemuuttujina olivat apatiapisteiden muutos NPI-asteikolla 6 kuukauden kuluttua sekä kliinisen vaikutelman mittarin (ADCS-CGIC) kohenemisen todennäköisyys. Toissijaisia päätemuuttujia olivat lukuisat kognitiota, toimintakykyä ja elämänlaatua kuvaavat mittarit.
Poissulkujen jälkeen mukaan valikoitui 200 potilasta, 99 metyylifenidaatti- ja 101 lumeryhmään.
Potilaiden mediaani-ikä oli 76 (71–81) vuotta, ja miehiä heistä oli 131 (66 %). Alzheimerin tauti oli diagnosoitu keskimäärin 3 vuotta aikaisemmin. MMSE-pisteiden keskiarvo oli 19,2. Valtaosalla potilaista (79 %) oli AD:n oireenmukainen lääkehoito, koliiniesteraasin inhibiittori (73 %) ja/tai memantiini (38 %). Lisäksi 36 %:lla potilaista oli aloitushetkellä käytössä SSRI-lääkitys.
Ensisijaisista päätemuuttujista NPI:n apatiamuuttujan (väli 0–12 pistettä) pisteet vähenivät tutkimuslääkeryhmässä keskimäärin 1,25 pistettä (95 % luottamusväli -2,03 – -0,47; p = 0,002); Cohenin d 0,365 viitaten pieneen–kohtalaiseen vaikutuskokoon. Koheneminen oli merkittävä jo ensimmäisellä kontrollikäynnillä 2 kuukauden kuluttua tutkimuksen alkamisesta, ja ero säilyi tutkimuksen loppuun saakka. 100 vuorokauden kohdalla apatiapisteiden täydellisen korjaantumisen (NPI-apatiapisteet = 0) todennäköisyys oli metyylifenidaattipotilailla noin 2 kertaa todennäköisempää (HR 2,16; 95 % luottamusväli 1,19–3,91; p = 0,01).
Kliinistä vaikutelmaa mittaava ADCS-CGIC-paranemisen todennäköisyys oli suurempi metyylifenidaattiryhmässä, mutta tulos ei ollut tilastollisesti merkittävä (OR 1,90; 95 % luottamusväli 0,95–3,84; p = 0,07).
Sekundaarisissa päätemuuttujissa (muun muassa kognitio ja elämänlaatu) ryhmät eivät eronneet toisistaan, eivätkä tilastollisesti merkitsevästi myöskään haittavaikutusten tai keskeyttämisen osalta. Metyylifenidaattiryhmästä 10 potilasta ja lumeryhmästä 6 potilasta laihtui enemmän kuin 7 % tutkimuksen aikana.
Kommentti
Aikaisempien tapausselostuksien ja avoimien sarjojen sekä tämän näytönastekatsauksen meta-analyysin «Kishi T, Sakuma K, Iwata N. Efficacy and Safety of...»1 myötä on kerääntynyt tietoa siitä, että metyylifenidaatti saattaisi olla tehokas ja turvallinen apatian hoidossa Alzheimer-potilailla. Ensimmäinen laaja ja pitkäkestoinen, laadukas tutkimus «Mintzer J, Lanctôt KL, Scherer RW ym. Effect of Me...»2 tuki vahvasti tätä näkemystä, mutta vaikutuskoko jäi vaatimattomaksi ja sen kliininen merkitys edelleen epäselväksi. Missään meta-analyysin «Kishi T, Sakuma K, Iwata N. Efficacy and Safety of...»1 tutkimuksista tai Mintzerin ym. «Mintzer J, Lanctôt KL, Scherer RW ym. Effect of Me...»2 tutkimuksessa metyylifenidaattiin ei liittynyt merkittäviä haittavaikutuksia. Metyylifenidaatilla ei kuitenkaan ole käyttöaihetta Alzheimerin taudin hoidossa. Sillä on potentiaalisia kardiovaskulaarisia ja mentaalisia haittavaikutuksia, vaikka näissä tutkimuksissa se näyttäytyy turvallisena.
Alzheimerin taudin apatian ensisijainen lääkehoito on koliiniesteraasin inhibiittori (esim. donepetsiili). Metyylifenidaatin käyttö annoksella 20 mg/vrk saattaa tulla kyseeseen joissakin harvinaisissa tilanteissa, joissa apatia on merkittävä ongelma, eikä metyylifenidaatin haittavaikutusprofiili (muun muassa verenpaineen nousu, laihtuminen), muodosta vasta-aihetta.