Aaltomaista MS-tautia sairastavia potilaita tutkittiin CLARITY-tutkimuksen «Giovannoni G, Comi G, Cook S, ym. A placebo-contro...»1, «Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, ym. Saf...»2, «Leist TP, Comi G, Cree BA, ym. Effect of oral clad...»3, «Montalban X, Gold R, Thompson AJ, ym. ECTRIMS/EAN ...»4 tutkimuksissa, joiden potilaat siirtyivät etenevään havainnoivaan PREMIERE-seurantatutkimusrekisteriin (2009–2018). PREMIERE-seurannan ONWARD-tutkimuksen kladribiinihoitoa saaneet potilaat eivät olleet mukana monoterapian turvallisuustutkimuksessa «Leist T, Cook S, Comi G, ym. Long-term safety data...»5, koska siinä potilaat siirtyivät beetainterferonihoidosta kladribiinihoitoon. Kladribiinin monoterapian pitkäaikaisseurantaan kuuluivat muut yllä mainitut tutkimukset paitsi ONWARD.
CLARITY-jatkotutkimuksen tavoitteena oli kladribiinin turvallisuuden ja tehokkuuden arvioiminen. Tutkimuksesta on useita turvallisuuteen «Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, ym. Saf...»2, «Comi G, Cook S, Giovannoni G, ym. Effect of cladri...»6, «Cook S, Leist T, Comi G, ym. Safety of cladribine ...»7 ja tehoon «Comi G, Cook S, Rammohan K, ym. Long-term effects ...»8 liittyviä julkaisuja. Tutkimuksessa oli mukana 867 CLARITY-tutkimuksen potilasta (73,2 %), jotka 2 vuoden kladribiini- tai lumelääkehoidon jälkeen saivat toisen (mediaani 40,3 viikkoa tutkimusten välillä) 2 vuoden hoitosyklin kladribiini- 3,5 mg/kg tai lumelääkettä satunnaistetusti 2:1. CLARITY-tutkimuksen lumepotilaat (n = 244) jatkoivat 2 vuotta kladribiiniannoksella 3,5 mg/kg (kumulatiivinen annos 3,5 mg/kg 4 vuotta), kladribiinilla (3,5 mg/kg) hoidetut (n = 98) jatkoivat 2 vuotta lumelääkkeellä (kumulatiivinen hoitoannos 3,5 mg/kg 4 vuotta), kladribiiniannoksella 3,5 mg/kg 2 vuotta hoidetut (n = 186) jatkoivat samalla hoitoannoksella (kumulatiivisen annos 7,0 mg/kg 4 vuotta), kladribiiniannoksella 5,25 mg/kg 2 vuotta hoidetut (n = 92) siirtyivät lumelääkkeeseen (kumulatiivinen annos 5,25 mg/kg 4 vuotta) ja 3,25mg/kg-hoitoryhmään (n = 186) (kumulatiivinen annos 8,75mg/kg 4 vuotta).
Vakavia haittoja, infektioita, esiintyi 11,7 %:lla potilaista. Lymfopeniaa esiintyi enemmän kladribiinipotilailla kuin lumeryhmässä ja suurempien kumulatiivisten kladribiiniannosten ryhmissä kuin 3,5 mg/kg / 4 vuotta 0,10/100 PY (potilasvuosi) lumepotilailla. Vaikeusasteen 3 lymfopeniaa (< 0,5 x 10⁹ solua/l) esiintyi kaikissa ryhmissä, myös lumeella jatketussa hoidossa 6 % (3,5 mg/kg kumulaatio kladribiiinia 4 vuotta), mutta se oli yleistä vain suurilla hoitoannoksilla 7 mg/kg (40,9 %) ja 8,75 mg/kg (53,2 %). B-solut palautuivat 30 viikkoa viimeisen hoitoannoksen jälkeen ja CD4-solut 43 viikon kuluttua, CD8-solutasot eivät muuttuneet lääkityksen vaikutuksesta «Comi G, Cook S, Giovannoni G, ym. Effect of cladri...»6. Infektioiden esiintyminen korreloi lymfopeniaan (< 0,5 x 10⁹ solua/l). Herpesinfektiot olivat yleisempiä (4,8 %) suuren annoksen (8,75 mg/kg) ryhmissä kuin muissa (1,1 %). Maligniteetteja esiintyi 1,4 %:lla. PML-tapauksia ei ollut.
Pahenemisvaiheita ei esiintynyt 75 %:lla niistä potilaista, jotka olivat aloittaneet 3,5 mg/kg/ 2 vuotta -annoksella ja jatkoivat 4 vuoteen asti lumelääkkeellä. Taudin etenemistä ei todettu 2 vuoden aikana (EDSS 1 pisteen heikennys 3 kuukauden aikana) 72,4 %:lla kumulatiivisessa 3,5 mg/kg -hoitoryhmässä ja 78,3 %:lla 5,25 mg/kg -ryhmässä. CLARITYn lumelääkkeestä kladribiini 3,5 mg/kg -annosteluun siirtyneiden potilaiden MRI:n T1 Gd+ -leesioiden määrä väheni 90,4 % «Comi G, Cook S, Giovannoni G, ym. Effect of cladri...»6. CLARITY-jatkotutkimuksen päättyessä 3,5 mg/kg -hoitoryhmässä 73 %:lla ei ollut T1 Gd+ -muutoksia ja niitä esiintyi 0,87 %:lla (n = 98, n = 3 puuttui). Aktiivisia T2-muutoksia esiintyi 3,64 %:lla (n = 1,42, n = 3 puuttui) ja aktiivisia T2-muutoksia ei ollut yhtään 34,4 %:lla (n = 32). Hoidon lymfopenia- ja infektioherkkyys ajoittuvat hoitojen läheisyyteen, ja niiden määrä ei lisääntynyt pitkäaikaisseurannassa. Maligniteetteja esiintyi 1,4 %:lla, mutta niitä ei ilmaantunut verrokkeja enempää.Tutkimuksen keskeytti 11 % sivuvaikutusten takia.
Monoterapian lumekontrolloidussa tutkimuksessa tavoitteena oli turvallisuus ja teho.Hoitoannos kladribiinia oli 3,5 mg/kg 1. ja 2. hoitovuoden alussa tablettihoitona «Leist T, Cook S, Comi G, ym. Long-term safety data...»5. Kladribiinipotilaita oli 923, ja heistä yli 4 vuoden seuranta toteutui 46,7 %:lle (431 potilasta). Vain 2,8 %:lla potilaista (26) seuranta ulottui 9 vuoteen. Lumepotilaita oli 641, ja heistä yli 4 vuoden seurannassa oli 31,8 % (n = 204).
Infektioita ei esiintynyt tilastollisesti 3,5 mg/kg -hoitoryhmässä lumeryhmää enempää. Vakavia infektioita esiintyi 2,5 %:lla (23/923) potilaista kladribiiniryhmässä (tabletti 3,5 mg/kg) ja 1,6 %:lla (10/641 potilasta) lumelääkeryhmässä. Vakavien infektioiden ilmaantuvuus oli 0,60 ja 0,42 / 100 potilasvuotta (kladribiini ja lumelääke). Herpes zoster -infektioita ilmeni 2/923 potilaalla (0,2 %). Herpes zoster ilmeni lymfopenian aikana (< 0,5 x 10⁹ solua/l) ja ajoittui vuosille 1 ja 2 kladribiinin annostelun ajankohtaan. Yhdellä potilaalla todettiin keuhkotuberkuloosi. Pneumonioita esiintyi hoito- ja lumeryhmissä yhtä paljon. Maligniteettien ilmaantuminen ei eronnut tilastollisesti hoito- ja lumeryhmien välillä eikä GLOBOCAN-verrokkiryhmään verrattuna.
Kommentti: Tutkimuksen keskeytti haittatapahtumien takia 11 % (n = 89). Tutkimuksessa mukana olleista potilaista 4 vuoden seuranta toteutui 46,7 %:lle.
CLARITY-tutkimuksessa olivat mukana MS-potilaat, joilla oli esiintynyt 1 pahenemisvaihe vuoden sisään.