MS-tauti

Käypä hoito

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä

23.1.2020

Ota käyttöön

Taulukko: McDonaldin diagnostiset kriteerit «McDonaldin diagnostiset kriteerit aaltomaiselle (RRMS) ja ensisijaisesti etenevälle (PPMS) MS-taudille...»1
Taulukko: Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi ennen lääkehoidon aloittamista «Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi ennen lääkehoidon aloittamista...»2
Taulukko: Eri valmisteiden turvavälit «Eri valmisteiden turvavälit ennen uutta hoitoa tai ennen suunnitellun raskauden alkua...»4
Taulukko: Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi lääkehoidon aikana «Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi (12 kuukauden seurannassa) lääkehoidon aikana*...»5

Miten viitata Käypä hoito -suositukseen? «K1»1

Keskeinen sanoma

Multippeliskleroosin eli MS-taudin diagnoosi tehdään McDonaldin vuoden 2017 kriteereiden mukaisesti.
Hoito aloitetaan viipymättä diagnoosin jälkeen ja se valitaan tautiaktiivisuuden mukaan turvallisuusseikat huomioiden.
- MS-tauti määritetään joko aktiiviseksi tai erittäin aktiiviseksi kliinisten pahenemisvaiheiden ja magneettikuvauksessa (MK) todettavien uusien T2- tai Gd-tehostuvien MS-tautiin sopivien muutosten perusteella.
- Lääkevalinnasta keskustellaan potilaan kanssa ja siinä voidaan ottaa huomioon myös kustannukset.
KEO (kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) -potilaita seurataan MK:lla 3–12 kuukauden aikana ensimmäisestä kuvauksesta, jotteivät MS-taudin diagnoosi ja hoidon aloitus viivästyisi.
Tautiaktiivisuutta seurataan säännöllisesti pahenemisvaiheiden, kliinisen tilanteen (esim. EDSS-pistein arvioituna) ja MK:n avulla ja niiden perusteella tehdään päätökset hoidon tehostamisesta tai muutoksesta.
- Tulehduksellisella aktiivisuudella tarkoitetaan akuutteja pahenemisvaiheita ja MK:ssa näkyviä Gd-tehosteisia tai uusia tai laajenevia T2-muutoksia. Aaltomaisessa MS-taudissa oirekuvan hidas eteneminen ei ole tässä tarkoitettua tulehduksellista aktiivisuutta.
Kun aaltomainen MS-tauti on siirtynyt toissijaisesti etenevään vaiheeseen mutta tautiaktiivisuutta edelleen ilmenee pahenemisvaiheina tai MK:n perusteella, käytössä olevaa lääkehoitoa jatketaan tai tarvittaessa vaihdetaan.
Lääkityksen lopettamista suositellaan, jos sairauden oireet etenevät tasaisesti eikä tulehduksellista aktiviteettia ole esiintynyt 3 vuoteen.
Lääkinnälliseen kuntoutukseen kuuluvat hyvä informointi sairaudesta, riittävä ja oikea-aikainen sopeutumisvalmennus, lihashuolto- ja liikuntaneuvonta sekä yksilöllinen ja moniammatillinen havaittujen tarpeiden mukainen kuntoutus.
Työkyvyttömyyden uhka tulee tunnistaa ajoissa, ja siihen on viipymättä puututtava työterveyshuollon ja ammatillisen kuntoutuksen toimin. Työkykyarvion tekee työolot tunteva työterveyslääkäri. Neurologian erikoislääkäri suunnittelee muun hoidon ja arvioi sairauden vaikutusta toimintakykyyn.

Tiivistelmä ja potilasversio

Suosituksen tiivistelmä «MS-tauti»1 ja lyhyt abstrakti englanniksi «Multiple sclerosis»2
Suosituksen yleiskielinen potilasversio suomeksi «MS-tauti (multippeliskleroosi)»3

Sisältö ja kohderyhmät

Suosituksessa keskitytään MS-taudin diagnostiikkaan, akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoon, taudin immunologiseen hoitoon ja kuntoutukseen. Oireenmukaista lääkehoitoa ei käsitellä.
Suositus on tarkoitettu MS-tautia hoitaville neurologian erikoislääkäreille, neurologiaan erikoistuville lääkäreille ja muille MS-potilaiden parissa työskenteleville terveydenhuollon ammattilaisille.

Määritelmiä

MS-tauti: keskushermoston hajapesäkkeinen tulehduksellinen sairaus, jonka oireet aiheutuvat joko suoranaisesta hermokudoksen vauriosta tai tulehduksen välittäjäaineiden vaikutuksesta hermosoluihin tulehduspesäkkeissä tai niiden ympäristössä «Ruutiainen J, Tienari P. MS-tauti ja muut demyelin...»1.
KEO: kliinisesti eriytynyt oireyhtymä: ajallisesti rajautunut ensimmäinen MS-tautiin sopiva oirejakso, jossa MS-taudin diagnostiset kriteerit eivät täyty.
- Oirejakso on samanlainen kuin MS-taudin pahenemisvaihe, ja se kestää 24 tunnista 1 kuukauteen.
Akuutti pahenemisvaihe: tilanne, jossa MS-taudin aiheuttama uusi neurologinen oireisto tai vanhojen oireiden äkillinen selvä paheneminen kestää 24 tuntia ja josta toipuminen saattaa kestää useita viikkoja «Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F ym. Diagnosis o...»2, «Kuusisto H, Elovaara I. MS-taudin akuutin pahenemi...»3.
REO: radiologisesti eriytynyt oireyhtymä. MK:ssa todetaan sattumalöydöksenä MS-tautiin sopivia muutoksia ilman MS-taudin oireita.
RRMS (relapsing remitting MS): aaltomainen MS-tauti. Diagnoosivaiheessa RRMS käsittää 85–90 % kaikista MS-tautitapauksista. Potilaalla esiintyy toistuvaa tulehduksellista aktiivisuutta, jonka merkkinä on
- useita pahenemisvaiheita, joista on toivuttu joko osin tai kokonaan tai
- KEO, jonka seurannassa todetaan MK:ssa uudet tulehdukselliset muutokset, jotka vahvistavat taudin aaltomaisuuden.
PPMS (primary progressive MS): ensisijaisesti etenevä MS-tauti: taudin alusta asti tasaisesti etenevä liikunta- ja toimintakyvyn heikentyminen ilman selkeitä pahenemisvaiheita
- PPMS käsittää 10–15 % MS-tapauksista.
SPMS (secondary progressive MS): toissijaisesti etenevä MS-tauti. Aaltomainen MS-tauti muuttuu useimmiten eteneväksi vuosien mittaan.
- Potilaalla ilmenee tasaisesti etenevää liikunta- ja toimintakyvyn heikentymistä. Myös pahenemisvaiheita voi vielä esiintyä.

Oireet ja löydökset

Suurimmalla osalla tauti alkaa monosymptomaattisena KEO:nä, jolloin oireet paikantuvat yhdelle keskushermoston alueelle.
Oireyhtymä voi olla myös polysymptomaattinen, jolloin oireisto paikantuu usealle eri keskushermoston alueelle «Miller D, Barkhof F, Montalban X ym. Clinically is...»4, «Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M ym. Different...»5, «Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA ym. Defining the ...»6.
KEO:ään liittyvä oireisto paikantuu tavallisimmin
- näköhermoon (toispuoleinen optikusneuriitti, 25–50 %)
- supratentoriaalisesti aivoihin
- selkäytimeen (osittainen myeliitti, 25–50 %)
- aivorungon ja pikkuaivojen alueelle (15 %) «Ruutiainen J, Tienari P. MS-tauti ja muut demyelin...»1.
Muita tavallisia oireita MS-taudissa ovat
- raajojen lihasheikkous ja spastisuus
- keskushermostoperäiseksi sopivat tuntopuutokset, poikkeavat tuntoelämykset tai neuropaattiset kivut
- raajakoordinaation häiriöt ja ataksia, jotka ilmenevät esimerkiksi kävelyvaikeutena ja tasapainohäiriöinä
- kaksoiskuvat
- virtsarakon varastoimisen ja tyhjentymisen häiriö.
Lisäksi tavanomaisia oireita ovat suolen toimintahäiriöt, poikkeava uupumus ja kognitiiviset vaikeudet.
PPMS:n yleisin alkuoire (70–80 %:lla) on spastinen parapareesi, joka ilmenee ensisijaisesti kävely- ja tasapainovaikeutena «Miller DH, Leary SM. Primary-progressive multiple ...»7, «Abdelhak A, Hottenrott T, Mayer C ym. CSF profile ...»8.
Perusterveydenhuollossa tulee oireiden perusteella osata epäillä MS-taudin mahdollisuutta ja tunnistaa sen oireet.

Diagnostiikka

Diagnoosiin ei johda mikään yksittäinen oire tai kliininen, MK- tai laboratoriolöydös, vaan se on kliininen johtopäätös oireiden ja tutkimuslöydösten kokonaisuudesta.
McDonaldin vuoden 2017 kriteerit määrittelevät, mitä lisäselvityksiä tyypillisen KEO:n jälkeen tarvitaan MS-diagnoosiin «Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F ym. Diagnosis o...»2. Ks. taulukko «McDonaldin diagnostiset kriteerit aaltomaiselle (RRMS) ja ensisijaisesti etenevälle (PPMS) MS-taudille...»1.
MK on diagnostiikan tärkein lisätutkimus. Sen avulla voidaan todeta diagnoosin edellyttämä keskushermoston tulehduksellisten muutosten ajallinen ja paikallinen hajapesäkkeisyys sekä seurata taudin aktiivisuuden arvioimiseksi niiden mahdollista lisääntymistä.
- Diagnoosin tekemisen kannalta ei ole merkitystä, ovatko MK-muutokset oireisia vai oireettomia «Brownlee WJ, Swanton JK, Miszkiel KA ym. Should th...»9, «Tintore M, Otero-Romero S, Río J ym. Contribution ...»10.
- Aivokuoren kortikaaliset muutokset ovat yhtä merkittäviä MK-löydöksiä kuin jukstakortikaaliset muutokset, mutta käytännössä niiden havaitseminen nykyisin MK-menetelmin on epäluotettavaa «Harrison DM, Oh J, Roy S ym. Thalamic lesions in m...»11.
Selkäydinnestenäyte eli likvori kuuluu olennaisena osana diagnostiikkaan. Likvoritutkimuksella voidaan vahvistaa sairauden tulehduksellinen luonne. Sen avulla myös erotusdiagnostiikka tarkentuu tilanteissa, joissa kliininen oire tai MK-löydökset ovat epätyypillisiä MS-taudille. Likvorin oligoklonaaliset jaokkeet ja suurentunut IgG-indeksi tukevat MS-diagnoosia «Arrambide G, Tintore M. CSF examination still has ...»12, «Andersson M, Alvarez-Cermeño J, Bernardi G ym. Cer...»13, «Stangel M, Fredrikson S, Meinl E ym. The utility o...»14, «Freedman MS, Thompson EJ, Deisenhammer F ym. Recom...»15, «Zipoli V, Hakiki B, Portaccio E ym. The contributi...»16, «Skov AG, Skov T, Frederiksen JL. Oligoclonal bands...»17.
MS-taudin diagnoosi voidaan myös tehdä KEO-potilaalle, jolla todetaan keskushermostomuutosten paikallinen hajapesäkkeisyys kliinisesti tai MK-kriteerein ja ajallisen hajapesäkkeisyyden korvaavana kriteerinä likvoritutkimuksessa todetaan vähintään kaksi oligoklonaalista alajaoketta.
Ellei KEO-potilaalle ole mahdollista tehdä MS-taudin diagnoosia ensimmäisen MK:n ja likvoritutkimuksen perusteella, hänen tilaansa tulee seurata ja ottaa huomioon useat erotusdiagnostiset vaihtoehdot, myös neuromyelitis optica -taudin «Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL ym. Internati...»18, «Solomon AJ, Bourdette DN, Cross AH ym. The contemp...»19 kirjo.
- Jos oireet ovat invalidisoivia, toipuminen oirejaksosta on vaillinaista, mutta MK- tai likvorilöydökset eivät sovi demyelinoivaan tautiin, MK tulee MS-diagnoosin varmentamiseksi uusia mahdollisimman varhain, esimerkiksi 3 kuukauden kuluttua.
- Muille KEO-potilaille riittävät kliininen arvio ja yksi MK 3–12 kuukauden kuluttua. Tämän jälkeen seurantaa harkitaan tapauskohtaisesti kliinisin perustein.
Ensisijaisesti etenevän MS-taudin diagnoosi perustuu siihen, että tyypilliset oireet etenevät pahenemisvaiheista riippumatta vähintään yhden vuoden ajan joko retrospektiivisesti tai prospektiivisesti todettuna. Lisäksi MK:ssa tulee olla MS-taudille tyypillisiä muutoksia. Jos toinen kahdesta MK-kriteeristä ei täyty (taulukko «McDonaldin diagnostiset kriteerit aaltomaiselle (RRMS) ja ensisijaisesti etenevälle (PPMS) MS-taudille...»1), voidaan diagnoosi tehdä, jos likvoritutkimuksessa todetaan vähintään kaksi oligoklonaalista alajaoketta.
MS-taudin erotusdiagnostiikassa tulee huomioida joukko muita sairauksia, varsinkin jos oireet ovat epätyypilliset ja MK- tai likvorilöydökset puuttuvat. Ks. lisätietoa aiheesta «MS-taudin erotusdiagnostiikkaa»1, «Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL ym. Internati...»18.
- Epätyypillisiä oireita ovat muun muassa molemminpuolinen optikusneuriitti, täydellinen oftalmoplegia tai myelopatia, päänsärky, epileptiset oireet, tajunnantilan vaihtelut, meningeaaliset oireet tai isoloitu fatiikki.

`Taulukko 1.` McDonaldin diagnostiset kriteerit aaltomaiselle (RRMS) ja ensisijaisesti etenevälle (PPMS) MS-taudille
2017 McDonaldin diagnostiset kriteerit aaltomaiselle (RRMS) MS-taudille
DIS = dissemination in space, paikallinen hajapesäkkeisyys DIT = dissemination in time, ajallinen hajapesäkkeisyys MK = magneettikuvaus, OCT = optical coherence tomography, VEP = visual evoked potential Kliininen näyttö, vältä hyväksymästä relapsiksi subjektiivista oirevaihtelua. *Objektiivinen löydös ilman kliinistä oiretta tai pahenemisvaihetta ei täytä diagnostisia kriteereitä.
Tyypilliset MS-oirejaksot	Objektiivinen kliininen tai parakliininen** näyttö (MK, OCT, VEP), mikä liittyy nykyoireeseen tai aiempaan pahenemis-vaiheeseen ja viittaa tiettyyn anatomiseen alueeseen*	MS-diagnoosiin vaadittava lisätieto
≥ 2 kliinistä oirejaksoa	≥ 2	Erotusdiagnostiset vaihtoehdot suljettu pois
≥ 2 kliinistä oirejaksoa	1 (myös esitieto aiemmasta oirejaksosta, joka on kliinisillä löydöksillä edelleen yhdistettävissä erilliseen anatomiseen alueeseen)	Erotusdiagnostiset vaihtoehdot suljettu pois
≥ 2 kliinistä oirejaksoa	1	Paikallinen hajapesäkkeisyys (DIS): Uusi oirejakso uudelta anatomiselta alueelta tai yksi tai useampi paikallinen MK-muutos vähintään kahdessa seuraavista sijainneista: - periventrikulaarinen - kortikaalinen tai jukstakortikaalinen - infratentoriaalinen - selkäytimen alue.
1 kliininen oirejakso	≥ 2	Ajallinen hajapesäkkeisyys (DIT): Uusi oirejakso tai uusi MK-muutos tai likvorissa oligoklonaalisia jaokkeita
1 kliininen oirejakso	1	Paikallinen hajapesäkkeisyys (DIS): Uudelta anatomiselta alueelta joko uusi oirejakso tai uusi MK-muutos JA Ajallinen hajapesäkkeisyys (DIT): Uusi oirejakso tai MK:ssa ajallinen hajapesäkkeisyys tai likvorissa oligoklonaalisia jaokkeita
2017 McDonaldin diagnostiset kriteerit: ensisijaisesti etenevä MS-tauti (primaarisprogressiivinen MS, PPMS)
Taudin kliinisen haitan eteneminen yhden vuoden aikana; retrospektiivinen tai prospektiivinen arvio (esim. EDSS) oirejaksoista riippumatta	Vähintään 2 seuraavista kohdista; löydöksen ei tarvitse olla oireita selittävä (symptomaattinen): 1. MK:ssa yksi tai useampi paikallinen MS-muutos vähintään yhdessä seuraavista sijainneista: - periventrikulaarinen - kortikaalinen tai jukstakortikaalinen - infratentoriaalinen. 2. selkäytimen MK:ssa vähintään kaksi T2-hyperintensiivistä muutosta 3. likvorissa vähintään 2 oligoklonaalista jaoketta

Magneettikuvaus (MK)

Tyypillisiä MK-muutoksia ovat
- T2-painotteisissa kuvissa voimakassignaaliset, soikeat ja 3–15 mm:n kokoiset valkean aineen muutosalueet, jotka esiintyvät
  - periventrikulaarialueella, corpus callosum mukaan luettuna
  - jukstakortikaalisesti «Swanton JK, Rovira A, Tintore M ym. MRI criteria f...»20, «Barkhof F, Filippi M, Miller DH ym. Comparison of ...»21
  - infratentoriaalialueella
- varsinkin keskiaivojen, pikkuaivovarren ja neljännen aivokammion ympärillä.
- T1-painotteisissa kuvissa
  - gadoliniumilla (Gd) tehostuvat aktiivit muutokset
  - tehostumattomat T1-muutokset (ns. black holes).
Nämä muutokset eivät kuitenkaan ole spesifisiä MS-taudille, vaan jonkinlaisia valkean aineen muutoksia todetaan jopa 40 %:lla neurologisten klinikoiden potilaista «Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R ym. Assessment...»22.
Vaikka pään MK-löydös olisi normaali, MS-tautiin viittaavia muutoksia voidaan todeta selkäytimen MK:ssa. MS-taudin diagnoosi vaatii kuitenkin kuvantamisen osalta kriteereiden mukaiset MK-löydökset «Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F ym. Diagnosis o...»2, «Thorpe JW, Kidd D, Moseley IF ym. Spinal MRI in pa...»23, «Lycklama à Nijeholt GJ, Uitdehaag BM, Bergers E ym...»24.
PPMS:ssä MK-muutokset ovat samankaltaisia mutta niitä on yleensä vähemmän kuin RRMS-taudissa «Miller DH, Leary SM. Primary-progressive multiple ...»7.
- Gd-tehosteisia muutoksia on tyypillisesti PPMS-taudissa vähemmän, mutta selkäytimen atrofiaa on taudin edetessä usein enemmän kuin RRMS- tai SPMS-taudeissa «Ingle GT, Stevenson VL, Miller DH ym. Primary prog...»25, «Montalban X. Primary progressive multiple sclerosi...»26, «Bieniek M, Altmann DR, Davies GR ym. Cord atrophy ...»27.
- Aivoatrofiaa voidaan nähdä jo taudin alkuvaiheessa «Sastre-Garriga J, Ingle GT, Chard DT ym. Grey and ...»28.
Radiologisesti eriytyneessä oireyhtymässä (REO) riski sairastua MS-tautiin on suurentunut: 5 vuoden seurannassa noin 30 %:lle ilmaantui kliininen pahenemisvaihe «Okuda DT, Siva A, Kantarci O ym. Radiologically is...»29. Seurannan tarve arvioidaan tapauskohtaisen harkinnan perusteella.

Selkäydinnestetutkimus (likvoritutkimus)

Keskushermoston immunopatologian merkkinä ovat lisääntynyt leukosyyttimäärä (ad 100/mm³), suurentunut IgG-indeksi ja positiivinen löydös oligoklonaalisten alajaokkeiden suhteen: mitä useampi alajaoke (≥ 2), sitä vahvemmin tutkimus tukee MS-diagnoosia «Andersson M, Alvarez-Cermeño J, Bernardi G ym. Cer...»13, «Bernitsas E, Khan O, Razmjou S ym. Cerebrospinal f...»30, «Cole SR, Beck RW, Moke PS ym. The predictive value...»31.
Mikään edellä mainituista löydöksistä ei ole spesifinen MS-taudille, mutta ne toimivat viitteenä keskushermoston patologisesta immunologisesta prosessista.
- IgG-indeksin laskukaava: (Li-IgG/S-IgG)/(Li-alb/S-alb).
- IgG-indeksi on suurentunut (> 0,7, viitealue vaihtelee laboratoriokohtaisesti) 70–80 %:lla kliinisesti varmaa MS-tautia sairastavista «McLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immu...»32, «Link H, Kostulas V. Utility of isoelectric focusin...»33, «Giles PD, Heath JP, Wroe SJ. Oligoclonal bands and...»34.
Oligoklonaaliset alajaokkeet (≥ 2) osoittavat keskushermostoperäisen IgG-synteesin 95 %:lla kliinisesti varmaa MS-tautia sairastavista «Link H, Kostulas V. Utility of isoelectric focusin...»33, «Giles PD, Heath JP, Wroe SJ. Oligoclonal bands and...»34, «Imrell K, Landtblom AM, Hillert J ym. Multiple scl...»35.
Likvorilöydökset ovat samankaltaisia PPMS:ssä ja RRMS:ssä.
- IgG-indeksi on suurentunut 49–82 %:lla ja oligoklonaalisia jaokkeita löydetään 89–91 %:lla PPMS-potilaista «Abdelhak A, Hottenrott T, Mayer C ym. CSF profile ...»8, «Sola P, Mandrioli J, Simone AM ym. Primary progres...»36.

Tautiaktiivisuus ja ennuste

RRMS:n aktiivisuutta arvioidaan tulehduksellisesta aktiivisuudesta kertovalla pahenemisvaiheiden tiheydellä sekä MK:ssa nähtävillä Gd-tehosteisilla ja uusilla tai laajenevilla T2-muutoksilla. Ks. taulukko «Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi ennen lääkehoidon aloittamista...»2.
Aaltomaisen vaiheen jälkeen ilman pahenemisvaiheita kehittyvässä, tasaisesti liikunta- ja toimintakykyä heikentävässä etenemisessä (toissijainen eteneminen, sekundaarinen progressio) taustalla on neurodegeneraatio. Se on pitkään jatkuneessa taudissa todennäköisimmin MS-taudin oireita lisäävä patologinen mekanismi.
PPMS:ssä taudin eteneminen on nopeampaa kuin RRMS:ssä mutta se ei merkittävästi eroa SPMS:n etenemisestä. PPMS:ssä huonon ennusteen merkkejä ovat korkeampi ikä taudin alkaessa, molemminpuoliset motoriset oireet sekä ensimmäisen 2 vuoden aikana ilmaantuva EDSS-pisteiden kasvu ja aivoatrofia «Koch MW, Greenfield J, Javizian O ym. The natural ...»37.
Pitkään seurattujen ulkomaisten potilasaineistojen perusteella MS-tautiin liittyy eliniän lyhentyminen keskimäärin 10 vuoden verran «Kingwell E, van der Kop M, Zhao Y ym. Relative mor...»38.

`Taulukko 2.` Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi ennen lääkehoidon aloittamista
	Aktiivinen MS (aina pahenemisvaihe ja toinen MK-kriteereistä täyttyy)	Erittäin aktiivinen MS (aina pahenemisvaihe ja toinen MK-kriteereistä täyttyy)
MK = aivojen tai aivojen ja selkäytimen magneettikuvaus Gd+ = gadoliniumilla (Gd) tehostuvat aktiiviset muutokset Taulukon kriteeristö on suhteutettu lääkkeiden myyntilupavaatimuksiin. *Pahenemisvaiheen vaikeusaste huomioituna
Pahenemisvaiheet 12 kk:n aikana	1	≥ 1*
T2 (MK) -muutokset	1–8	≥ 9
T1 Gd+ (MK) -muutokset	1	≥ 1

Akuuttien pahenemisvaiheiden hoito

Hoidon tarkoituksena on lievittää liikunta- tai toimintakykyä selvästi heikentäviä akuutteja pahenemisvaiheita.
- Esimerkiksi silmälääkärit suosittelevat optikusneuriitin hoitoa, jos näöntarkkuus heikkenee tasolle ≤ 0,5.
Suuriannoksista metyyliprednisolonihoitoa käytetään pahenemisvaiheen ensisijaisena hoitona.
- Pieniannoksinen kortikosteroidilääkitys ei ole tehokasta hoitoa.
Pahenemisvaihe tulee erottaa infektion tai ruumiinlämmön nousun aiheuttamasta samanaikaisesta vanhojen oireiden korostumisesta. Tällaisissa tapauksissa metyyliprednisolonihoitoa ei tule käyttää.
Plasmanvaihtoa voidaan harkita rajuoireisen pahenemisvaiheen yhteydessä, vaikkei sen hyödystä ole tutkimusnäyttöä «Plasmanvaihdolla ei liene vaikutusta oireiden korjaantumiseen pahenemisvaiheen yhteydessä MS-tautia sairastavilla potilailla.»C.
- Plasmanvaihto tulisi tehdä joka toinen päivä. Puolen veritilavuuden vaihto tehdään yhteensä 5 kertaa.

MS-taudin immunologinen hoito ja hoidon seuranta

Hoidon aloitus ja seuranta järjestetään MS-taudin hoitoon perehtyneissä neurologisissa yksiköissä. MS-taudin diagnoosin jälkeen hoito tulee aloittaa mahdollisimman varhain.
- Keskushermoston tulehduksen hillitseminen lääkityksellä mahdollisimman varhain saattaa vähentää korjaantumattomien hermovaurioiden kehittymistä ja siten hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä myöhemmin. Varma pitkäaikaisseurantaan perustuva näyttö asiasta kuitenkin toistaiseksi puuttuu.
Hoidon aloituksessa käytetään taudin kliinisen ja MK-aktiivisuuden mukaista lääkettä (taulukot «Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi ennen lääkehoidon aloittamista...»2 ja «Aktiivisen ja erittäin aktiivisen aaltomaisen ja aktiivisen ensisijaisesti etenevän MS-taudin lääkehoito (aakkosjärjestyksessä myyntiluvan sekä erillisen hyötyjen ja haittojen arvion perusteella)...»3).
- Lääkehoito suunnitellaan yksilöllisesti potilaan kanssa keskustellen niin, että otetaan huomioon eri lääkkeiden hyödyt ja haitat, potilaan taudinkulku ja elämäntilanne sekä hoidon kustannukset.
Sekä aktiivisen MS-taudin lääkkeiden että erittäin aktiivisen MS-taudin lääkkeiden keskinäiset vertailututkimukset puuttuvat lähes kokonaan, joten suosituksessa ei voida ottaa kantaa lääkkeiden keskinäiseen paremmuuteen.
- Aktiivisen ja erittäin aktiivisen MS-taudin lääkkeitä on kuitenkin verrattu toisiinsa useissa myyntilupatutkimuksissa.
Tällä hetkellä kaikki Kelan korvaamat lääkkeet, paitsi kladribiini, ovat erityiskorvattavia ( «http://www.kela.fi»1), jos potilas kykenee edelleen kävelemään vähintään 20 metriä apuvälineillä tai ilman.
Eri lääkevalmisteiden vaihtojen turvaväleistä ks. taulukko «Eri valmisteiden turvavälit ennen uutta hoitoa tai ennen suunnitellun raskauden alkua...»4. Kaikki tiedot turvallisista vaihtoajoista perustuvat epäsuoraan tietoon, valmistajien suosituksiin ja kliiniseen käytäntöön, sillä kliinisiä tutkimuksia aiheesta ei ole tehty.
Hoidon vastetta seurataan vähintään vuosittain arvioimalla sekä taudinkuvan tulehduksellista aktiivisuutta että sen etenemistä. Tällöin otetaan huomioon pahenemisvaiheiden esiintyminen, kliinisen neurologisen tutkimuksen löydökset, liikunta- ja toimintakyky EDSS-mittaria käyttämällä sekä MK-löydökset. Ks. taulukko «Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi (12 kuukauden seurannassa) lääkehoidon aikana*...»5.
- Tulehduksellisella aktiivisuudella tarkoitetaan akuutteja pahenemisvaiheita ja MK:ssa näkyviä Gd-tehosteisia tai uusia tai laajenevia T2-muutoksia. Oirekuvan hidas eteneminen ei ole tässä tarkoitettua tulehduksellista aktiivisuutta.
MK:ta suositellaan käytettäväksi hoitovasteen seurannan lisäksi lääkehoidon riskien hallinnassa. Ks. myös lisätietoa aiheesta «Magneettikuvaus MS-taudin hoidon seurannassa»2.
- MK:n suurin hyöty lääkehoidon vasteen seurannassa on ensimmäisten vuosien aikana hoidon aloituksesta.
- Lääkehoitojen teho saavutetaan lääkevalmisteesta riippuen 6–18 kuukauden sisällä lääkkeen aloituksesta.
  - Lääkehoidon alussa otetaan ns. baseline- eli referenssi-MK siinä aikapisteessä, jossa kunkin valmisteen teho tulisi olla saavutettu. Sen jälkeen uusi MK suositellaan otettavaksi valmisteesta riippuen joko teho- tai riskiseurantana 6–12 kuukauden välein.
  - Ks. taulukosta «Magneettikuvaus (MK)-seuranta hoidon alussa...»6 valmistekohtainen MK-seuranta.
- MK:n tulisi sisältää ainakin T2- ja varjoainetehosteiset T1-sekvenssit.
Muissa asioissa, kuten oireenmukaisessa hoidossa, etuuksissa ja kuntoutuksessa, hoitovastuu voi olla alueellisesti sovittujen käytäntöjen mukaisesti myös perusterveydenhuollolla tai työterveyshuollolla.
Suomessa käytössä olevan hoidonseurantajärjestelmän (ks. neurorekisteri.fi «https://www.neurorekisteri.fi»2) avulla pystytään selkeämmin arvioimaan potilaan taudin kulkua ja lääkehoidon vastetta. Järjestelmän avulla on myös mahdollista saada luotettavaa kansallista tietoa hoitojen vaikuttavuudesta, kustannusvaikuttavuudesta ja turvallisuudesta.
Kansallisen rokoteohjelman mukainen rokotussuoja tulee tarkistaa aina ennen MS-taudin hoidon aloitusta.
- Rokotevasteen varmistamiseksi potilaan tarvitsemat rokotukset tulee antaa viimeistään 6 viikkoa ennen MS-taudin lääkehoidon aloitusta.
- Vesirokkorokotuksen jälkimmäinen rokote on otettava 6 viikkoa ennen alemtutsumabi-, fingolimodi-, kladribiini- ja okrelitsumabihoidon aloittamista ellei immuniteettia varicella-zostervirukselle ole todettavissa.
- Ei-elävät rokotteet ovat turvallisia MS-taudin lääkehoidon aikana.
- Eläviä ja heikennettyjä rokotteita tulee välttää MS-taudin lääkehoidon aikana.
- Kausi-influenssarokotusta suositellaan MS-tautia sairastaville.
  - Kausi-influenssarokotus suositellaan annettavaksi viimeistään 6 viikkoa ennen jaksottaisten lääkkeiden (alemtutsumabi, kladribiini, okrelitsumabi) seuraavaa antokertaa.

`Taulukko 3.` Aktiivisen ja erittäin aktiivisen aaltomaisen ja aktiivisen ensisijaisesti etenevän MS-taudin lääkehoito (aakkosjärjestyksessä myyntiluvan sekä erillisen hyötyjen ja haittojen arvion perusteella)
Aktiivinen aaltomainen MS-tauti
beetainterferoni dimetyylifumaraatti glatirameeriasetaatti okrelitsumabi teriflunomidi
Erittäin aktiivinen aaltomainen MS-tauti
alemtutsumabi fingolimodi kladribiini mitoksantroni natalitsumabi okrelitsumabi
Aktiivinen ensisijaisesti etenevä MS-tauti
okrelitsumabi

`Taulukko 4.` Eri valmisteiden turvavälit ennen uutta hoitoa tai ennen suunnitellun raskauden alkua
Vaikuttava lääkeaine	Turvaväli ennen uutta hoitoa	Aika viimeisestä annoksesta ehkäisyn poisjättöön, kun raskaustoive
¹Varmistettava, että lymfosyyttitaso on ainakin 0,8 × 10⁹/l ennen uuden lääkkeen aloitusta.
Beetainterferonit	ei taukoa	Ei ole vasta-aiheinen raskauden aikana
Dimetyylifumaraatti¹	ei taukoa	3 kk
Glatirameeriasetaatti	ei taukoa	Ei ole vasta-aiheinen raskauden aikana
Teriflunomidi	8 kk (ei taukoa, jos nopeutettu eliminaatio)	Nopeutetun eliminaation jälkeen
Alemtutsumabi	4 kk viimeisestä lääkityksestä	4 kk
Fingolimodi¹	6 vk	2 kk
Kladribiini	6 kk (tai kun lymfosyyttitaso palautunut¹)	6 kk
Mitoksantroni	6 vk	6 kk
Natalitsumabi	2 kk	2 kk
Okrelitsumabi	6 kk (tai kun lymfosyyttitaso palautunut¹)	12 kk

`Taulukko 5.` Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi (12 kuukauden seurannassa) lääkehoidon aikana*
Edellisen 12 kuukauden aikana	Vakaa MS	Aktiivinen MS (yksikin kriteeri riittää)	Erittäin aktiivinen MS (pahenemisvaihe** ja toinen MK-kriteereistä täyttyy)
MK = aivojen tai aivojen ja selkäytimen magneettikuvaus Gd+ = gadoliniumilla (Gd) tehostuvat aktiivit muutokset Taulukon kriteeristö on suhteutettu lääkkeiden myyntilupavaatimuksiin. * Kyseistä lääkehoitoa on jatkettu riittävän kauan tehon saavuttamiseksi. **Pahenemisvaiheen vaikeusaste huomioituna
Pahenemisvaiheet	0	1	≥ 1
Uudet T2 (MK) -muutokset	0	1–4	≥ 5
T1 Gd+ (MK) -muutokset	0	1	≥ 1

`Taulukko 6.` Magneettikuvaus (MK)-seuranta hoidon alussa
Vaikuttava lääkeaine	Referenssi/baseline-MK (kk hoidon aloituksen jälkeen)	Seuraava tehon arviointi-MK (kuukausia referenssikuvauksesta)
* 6 kk jälkimmäisen hoitosyklin viimeisestä lääkeannoksesta.
Beetainterferonit	6	6–12
Dimetyylifumaraatti	6	6–12
Glatirameeriasetaatti	6	6–12
Teriflunomidi	6	6–12
Alemtutsumabi	18*	12
Fingolimodi	6	6–12
Kladribiini	18*	12
Natalitsumabi-JCV-positiivinen	12	6 kk:n välein koko hoidon ajan
Natalitsumabi-JCV-negatiivinen	12	12
Okrelitsumabi	12	12

Aktiivisen aaltomaisen MS-taudin lääkehoito

Aktiivisen aaltomaisen MS-taudin hoito suositellaan aloitettavaksi beetainterferoneilla, dimetyylifumaraatilla, glatirameeriasetaatilla, okrelitsumabilla tai teriflunomidilla. Ks. taulukko «Aktiivisen ja erittäin aktiivisen aaltomaisen ja aktiivisen ensisijaisesti etenevän MS-taudin lääkehoito (aakkosjärjestyksessä myyntiluvan sekä erillisen hyötyjen ja haittojen arvion perusteella)...»3.
- Aktiivisen aaltomaisen MS-taudin määritelmästä ks. taulukko «Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi ennen lääkehoidon aloittamista...»2.
Jos aloitettu lääke aiheuttaa haittavaikutuksia tai menettää tehonsa vasta-ainemuodostuksen vuoksi, suositellaan vaihtoa toiseen aktiivisen aaltomaisen MS-taudin lääkkeeseen.
- Eri lääkevalmisteiden vaihtojen turvaväleistä ks. taulukko «Eri valmisteiden turvavälit ennen uutta hoitoa tai ennen suunnitellun raskauden alkua...»4.
Lääkkeiden käyttöaiheista huolimatta työryhmä suosittelee valitsemaan lääkehoidon siten, että huomioidaan eri lääkkeiden hyöty-riskisuhde.
Jos MS-tauti muuttuu lääkehoidon aikana vakaasta aktiiviseksi «Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi (12 kuukauden seurannassa) lääkehoidon aikana*...»5, tulee yksilöllisesti harkita, onko tehokkaampia ja turvallisia lääkkeitä, joista potilas voi hyötyä enemmän. Arviossa huomioidaan myös käytössä olevan lääkkeen odotettu teho. Muutoin jatketaan aiemmalla lääkkeellä ja lääkevaihto toteutetaan vasta, jos tauti muuttuu erittäin aktiiviseksi.
Mikäli aktiivinen tauti pysyy seurannassakin aktiivisena, lääkehoidon jatko tai vaihto uuteen valmisteeseen tehdään yksilöllisen harkinnan perusteella huomioiden myös käytössä olevan lääkehoidon odotettu teho sekä ennen lääkehoidon aloitusta todettu taudin aktiivisuus.

Erittäin aktiivisen aaltomaisen MS-taudin lääkehoito

Jos vaste aktiivisen MS-taudin hoitoihin jää huonoksi eli tauti osoittautuu erittäin aktiiviseksi kliinisen tilan ja MK-löydösten perusteella, voidaan siirtyä alemtutsumabiin, fingolimodiin, kladribiiniin tai natalitsumabiin. Hoidoksi voidaan vaihtaa myös okrelitsumabi, jos aktiivisen vaiheen hoitona on käytetty jotain muuta lääkettä.
Jos tauti on erittäin aktiivinen alusta asti, näitä lääkkeitä voidaan käyttää myös ensimmäisenä hoitona.
Erittäin aktiivisen MS-taudin hoito voidaan vaihtaa muuhun teholtaan samankaltaiseen hoitoon, jos
- potilas ei siedä käyttämäänsä hoitoa tai ei hyödy siitä tai
- natalitsumabihoidon aikaisen progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riski on suuri (ks. kohta JC-virus ja progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia «A1»2).
Eri lääkevalmisteiden vaihtojen turvaväleistä ks. taulukko «Eri valmisteiden turvavälit ennen uutta hoitoa tai ennen suunnitellun raskauden alkua...»4.
Rituksimabilla ei ole virallista käyttöaihetta MS-taudin hoitoon, mutta sitä käytetään MS-taudin hoidossa osassa Pohjoismaista.
- Sitä voidaan yksittäistapauksissa harkita hoidoksi potilaan kanssa asiasta keskustellen.
Mitoksantronia voidaan harkita, jos edellä mainitut hoidot eivät osoittaudu tehokkaiksi tai taudinkulku on muuttumassa toissijaisesti eteneväksi «Scott LJ, Figgitt DP. Mitoxantrone: a review of it...»39.
- Hoitoon liittyvien vakavien haittavaikutusten, kuten sydäntoksisuuden, leukemian ja sukusoluvaurion riskin, takia sen käyttöä ei voi työryhmän mielestä suositella, ennen kuin kaikki muut kysymykseen tulevat hoitovaihtoehdot on kokeiltu.

Ensisijaisesti etenevän MS-taudin lääkehoito

Taudin alkuvaiheessa voidaan harkita aloitettavaksi okrelitsumabilääkitys, jos tulehduksellista aktiivisuutta esiintyy kliinisen kuvan tai MK:n perusteella.
EDSS-arvon tulee hoitoa aloitettaessa olla ≤ 6,5.

Toissijaisesti etenevän MS-taudin lääkehoito

MS-taudin voidaan katsoa siirtyneen aaltomaisesta toissijaisesti eteneväksi, kun potilaan liikunta- ja toimintakyky (esim. EDSS-pistein mitattuna) heikkenee etenevästi ja pysyvästi pahenemisvaiheiden välillä tai ilman niitä.
Aaltomaisessa vaiheessa aloitettua hoitoa jatketaan, jos invaliditeettia aiheuttavia pahenemisvaiheita vielä esiintyy toissijaisesti etenevän vaiheen aikana, sillä hoito vähentää niiden esiintymistä ja voimakkuutta.
Jos tautiin liittyvä haitta liikunta- ja toimintakyvyssä etenee esimerkiksi 3 vuoden ajan ilman akuutteja pahenemisvaiheita eikä pään MK:ssa ole uusia T2- tai Gd-tehosteisia muutoksia, suositellaan lääkityksen lopettamista.
- Immunomoduloiva hoito voidaan aloittaa uudelleen, jos hoidon lopettamisen jälkeen ilmaantuu pahenemisvaiheita.
Vältä beetainterferonin käyttöä toissijaisesti etenevässä MS-taudissa, sillä se ei ilmeisesti estä taudin etenemistä. Ks. Vältä viisaasti -suositus «Beetainterferoni toissijaisesti etenevässä MS-taudissa»3.

Toimintakyvyn arviointi ja kuntoutus

Suomessa kaikista MS-tautiin liittyvistä yhteiskunnallisista kustannuksista 37 % liittyy työkyvyttömyyseläkkeiden aiheuttamiin tuotannonmenetyksiin «Ruutiainen J, Viita AM, Hahl J ym. Burden of illne...»40.
- Ruotsissa vuosina 2001–2012 MS-diagnoosin saaneista työkyvyttömyyseläkkeellä oli vuoden kuluttua 12 % ja 11 vuoden kuluttua 55 %. Saman ikäisessä ja samaa sukupuolta olevassa vertailuväestössä vastaavat luvut olivat 7 % ja 9 % «Landfeldt E, Castelo-Branco A, Svedbom A ym. Sick ...»41.
MS-potilaan selviytymistä työelämässä voidaan edistää kuntoutuksella, lääkehoidolla ja työjärjestelyillä «Wickström A, Fagerström M, Wickström L ym. The imp...»42.
Kuntoutus on osa MS-taudin kokonaisvaltaista hoitoa. Sairastuneella on oikeus kuntoutukseen, joka kohentaa työ- ja toimintakykyä «Ruutiainen J, Wikström J, Sivenius J. Etenevät neu...»43.
Yksi tavallisimmista MS-potilaan toimintakykyä rajoittavista oireista on uupumus «Pirttilä T, Hämäläinen P, Ruutiainen J. Uupumus ne...»44, jolla tarkoitetaan epänormaalia väsymistä fyysisessä ja psyykkisessä rasituksessa. Lisäksi erilaisina yhdistelminä esiintyy kävelyvaikeuksia, käsien kömpelyyttä, lihasheikkoutta, spastisuutta ja koordinaatiohäiriöitä, jotka kaikki vaikuttavat toimintakykyyn.
- MS-potilailla voi lisäksi olla muun muassa virtsarakon tyhjentämisvaikeuksia ja virtsankarkailua, näköhäiriöitä, puhe- ja nielemisvaikeuksia, seksuaalista kyvyttömyyttä, kipuja ja muita tuntemuksia sekä kognitiivisia häiriöitä «Ruutiainen J, Hämäläinen P. MS-tauti. Kirjassa Mui...»45 ja mielialaoireita «Rosti-Otajärvi E, Hämäläinen P. Behavioural sympto...»46.
Suomalaisessa tutkimuksessa MS-potilailla, jotka eivät kuuluneet Kelan vaativan lääkinnällisen kuntoutuksen piiriin, oli yhtä paljon osallistumista rajoittavia mielialan, uupumuksen ja kognitiivisen toimintakyvyn vaikeuksia kuin vaikeavammaisilla «Salminen A, Hämäläinen P, Karhula M ym. MS-kuntout...»47.
Sairauden vaikutuksia elämän eri osa-alueisiin voidaan arvioida International classification of functioning, disability and health (ICF) -viitekehyksen avulla «Coenen M, Cieza A, Freeman J ym. The development o...»48.

Ammatillinen kuntoutus

MS-potilaan hyvää selviytymistä työelämässä ennustavat aaltomainen taudinkulku, korkea koulutustaso ja fyysisesti kevyt työ «Messmer Uccelli M, Specchia C, Battaglia MA ym. Fa...»49. Järjestelmällisen kirjallisuuskatsauksen anti on MS-potilaan ammatillisen kuntoutuksen vaikutusten osalta niukka, sillä satunnaistetun tutkimuksen järjestäminen on erittäin vaikeaa «Ammatillisen kuntoutuksen vaikutuksesta MS-tautia sairastavien työkykyyn ei ole riittävästi näyttöä.»D.
Työssä käyvien MS-potilaiden työkyvyn arvioinnissa työterveyshuollon ja erikoissairaanhoidon tulee tehdä yhteistyötä: hoitava neurologi arvioi sairauden ennustetta ja vaikutusta työntekijän toimintakykyyn, ja työolot tunteva työterveyslääkäri arvioi työntekijän jäljellä olevaa työkykyä suhteessa tämän työn vaatimuksiin.
Työn mukauttaminen tulee ottaa huomioon ajoissa. Hyvin yksinkertaiset asiat, kuten kulkemisen esteettömyys, työtilojen viileys ja WC-tilojen hyvä käytettävyys, voivat olla ratkaisevia asioita työkyvyn ylläpitämiseksi.
Kuntoutustarpeiden selvittämisessä kannattaa toimia ripeästi ja ottaa huomioon myös ammatillisen kuntoutuksen mahdollisuudet työkyvyn ylläpitämiseksi. Erityisesti työkyvyttömyyden pitkittyessä on tärkeää arvioida työntekijän mahdollisuuksia palata työhön.
Jos potilaan työkykyä ei työn mukauttamisen ja kuntoutustoimien avulla saada kohennetuksi kokopäivätyön vaatimusten mukaiseksi, lyhennetty työaika osatyökyvyttömyyseläkkeen tai vammaistuen avulla on usein oikea ratkaisu.

Lääkinnällinen kuntoutus

Lääkinnällisen kuntoutuksen järjestäminen on kuntien vastuulla. Sitä toteutetaan sekä perusterveydenhuollossa että erikoissairaanhoidossa. Jokaisella potilaalla on oikeus saada kannanotto kuntoutustarpeeseensa tai kuntoutussuunnitelma. Kuntoutussuunnitelman laatimiseen olisi hyvä osallistua moniammatillinen tiimi yhdessä kuntoutujan ja hänen läheistensä kanssa «Paltamaa J, Knuuttila P, Peurala S ym. Kelan kunto...»50.
Kela järjestää lakisääteisesti alle 65-vuotiaan MS-potilaan vaativan lääkinnällisen kuntoutuksen, kun sen yleiset myöntökriteerit täyttyvät, sekä harkinnanvaraista kuntoutusta (laki 20.2.2015/145, ks. «http://www.finlex.fi/fi/laki/alkup/2015/20150145»3).
Kuntoutus voidaan toteuttaa yksilö- tai ryhmäkuntoutuksena, kunhan otetaan huomioon sairauden erityispiirteet, erityisesti uupumus, ja kuntoutuksen kuormittavuus.
MS-potilaan kuntoutusketjuun kuuluvat hyvä ensitieto sairaudesta, riittävä ja oikea-aikainen sopeutumisvalmennus, lihashuolto- ja liikuntaneuvonta sekä yksilöllinen ja moniammatillinen havaittujen tarpeiden mukainen kuntoutus.
Selkeän kuntoutustavoitteen sopiminen ja sen saavuttamisen arviointi yhdessä kuntoutuksesta vastaavan ja kuntoutujan kanssa ovat keskeisiä.
MS-potilaiden kuntoutuksesta on tehty useita kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia, mutta niiden seuranta-aika on harvoin ollut yli 6 kuukautta «Paltamaa J, Karhula M, Suomela-Markkanen T ym. Hyv...»51, «Khan F, Amatya B. Rehabilitation in Multiple Scler...»52.
Kestävyys- ja voimaharjoittelu on turvallista «Pilutti LA, Platta ME, Motl RW ym. The safety of e...»53 ja ilmeisesti kohentaa elämänlaatua ja toimintakykyä sekä vähentää sairauteen liittyvää uupumusta «Vastusharjoittelu ilmeisesti lisää lievän toimintakyvyn haitan omaavien, itsenäisesti kävelevien MS-kuntoutujien alaraajojen lihasvoimaa. Myös progressiivinen harjoittelu polkupyöräergometrilla ilmeisesti lisää kyseisten kuntoutujien alaraajojen lihasvoimaa ja -massaa sekä parantaa kävelysuoritusta.»B, «Aerobinen harjoittelu saattaa lisätä lievän toimintakyvyn haitan omaavien, itsenäisesti kävelevien (EDSS ≤ 6,5) MS-kuntoutujien hapenottokykyä ja vähentää uupumusta. Se saattaa myös lievittää toiminnanrajoituksia.»B ja masennusoireita «Liikuntaharjoittelu saattaa vähentää MS-tautia sairastavan masennusoireita.»C ainakin sellaisilla MS-potilailla, joilla ei ole vaikeaa toimintahaittaa.
Yksilöllinen fysioterapia saattaa kohentaa ja pitää yllä MS-potilaan toimintakykyä, ainakin jos sairaudesta on selkeää toiminnallista haittaa. Yksilölliseen fysioterapiaan voi kuulua TENS-kipuhoito «TENS-kipuhoito saattaa vähentää MS-kuntoutujien selkäkipua, yläraajojen kipua tai epämiellyttäviä tuntemuksia lumehoitoon verrattuna. Lisäksi se saattaa vähentää yläraajojen kipua tai epämiellyttäviä tuntemuksia yhtä tehokkaasti kuin nortriptyliinilääkitys.»C, tasapainoharjoitukset «Tasapainon motoristen ja sensoristen strategioiden harjoittelu sekä tasapainon pelkkien motoristen strategioiden harjoittelu laitoshoidossa saattaa parantaa MS-kuntoutujien toiminnallista tasapainoa. Avokuntoutuksessa eri menetelmillä toteutettu terapeuttinen harjoittelu lienee tehokasta MS-kuntoutujien tasapainon parantamiseksi.»C, hengityselimistön harjoitukset «Hengityselimistön harjoittelu hengitystä vastustavien laitteiden avulla saattaa lisätä MS-kuntoutujien hengityslihasten voimaa sisäänhengityksessä.»C, kävelyharjoitukset «MS-kuntoutujilla, joilla on lievä tai keskivaikea liikuntahaitta, kävelynopeus ja kestävyys saattavat parantua spesifillä kävelyharjoittelulla kävelymatolla, robottiavusteisella kävelyharjoittelulla ja painokevennetyllä kävelyharjoittelulla. Fysioterapia lienee tehokasta liikuntakykyyn, ja se saattaa vähentää masentuneisuutta tai ahdistuneisuutta sekä parantaa päivittäisistä toiminnoista selviytymistä, elämänhallintaa ja elämänlaatua.»C, spastisuuden vähentäminen «Aktiivinen fysioterapia spastisuuden lääkehoitoon yhdistettynä saattaa vähentää MS-kuntoutujien spastisuutta.»C ja lantionpohjan lihasharjoittelu «Lantionpohjan ohjatusta lihasharjoittelusta saattaa olla oireenmukaista hyötyä MS-kuntoutujien virtsarakon toiminnan häiriöiden hoidossa. Sen lisänä annettu sähköstimulaatiohoito saattaa lisätä terapian vaikuttavuutta.»C. Joogasta ja pilateksesta «Kalron A, Rosenblum U, Frid L ym. Pilates exercise...»54 saattaa myös olla hyötyä.
Etäkuntoutuksella voidaan ilmeisesti lisätä MS-potilaan fyysistä aktiivisuutta «Teknologisiin sovellutuksiin perustuva etäkuntoutus saattaa parantaa fyysistä aktiivisuutta mutta ei kävelykykyä MS-taudissa.»C.
MS-potilaat saattavat hyötyä moniammatillisesta kuntoutuksesta «Moniammatillinen kuntoutus saattaa kohentaa MS-tautia sairastavien suorituksia, osallistumista ja elämänlaatua.»C.
Psykologisesta ja neuropsykologisesta kuntoutuksesta «Neuropsykologinen kuntoutus saattaa kohentaa kognitiivista suoritusta ja vähentää kognitiivisia oireita MS-taudissa.»C, «Rosti-Otajärvi E, Hämäläinen P. Neuropsykologisen ...»55, «van den Akker LE, Beckerman H, Collette EH ym. Eff...»56 ja elämäntapoja ohjaavasta neuvonnasta «Sangelaji B, Smith CM, Paul L ym. The effectivenes...»57, «Wendebourg MJ, Heesen C, Finlayson M ym. Patient e...»58 voi olla hyötyä.
Muita MS-kuntoutukseen soveltuvia terapioita yksilökohtaisen harkinnan perusteella ovat muun muassa lymfa-, musiikki-, nielemis-, puhe- «Puheterapian vaikutuksesta MS-taudin aiheuttamiin nielemisen ja puheenkäytön ongelmiin ei ole riittävästi näyttöä.»D, ratsastus- «Vermöhlen V, Schiller P, Schickendantz S ym. Hippo...»59, voice massage- ja toimintaterapiat (uupumuksen lievittyminen «Energianhallintakurssi ilmeisesti lievittää MS-kuntoutujien kokemaa uupumusta ja parantaa terveyteen liittyvää elämänlaatua tarmokkuuden osalta, elämänhallintaa ja pätevyyden tunnetta. Vaikutukset saattavat säilyä vähintään 1 vuoden ajan.»B ja osallistumisen paraneminen «Asiakaskeskeinen toimintaterapia ja tavanomainen toimintaterapia ilmeisesti vaikuttavat samalla tavoin MS-tautia sairastavan autonomiaan, osallistumiseen ja toimintakykyyn.»B), ravitsemusneuvonta ja viilennyshoidot «Kertahoitona toteutettu viilennys saattaa parantaa lämpöherkkyyttä kokevien, lievän toimintahaitan omaavien, itsenäisesti kävelevien (EDSS ≤ 6,5) MS-kuntoutujien motorista suorituskykyä. Kuukauden ajan kotona päivittäin kypärän ja liivin avulla toteutettu viilennyshoito lienee tehokasta vähentämään uupumusta.»C, mutta tutkimuksia niiden vaikuttavuudesta ei juuri ole tehty. Kokovartalon värinähoidon hyöty lienee vähäinen «Tärinäharjoittelu saattaa parantaa polven ojennusvoimaa MS-taudissa.»C, «Tärinäharjoittelulla ei liene vaikutusta kävelemiseen ja liikkumiseen MS-taudissa.»C.

Akuutin pahenemisvaiheen lääkehoito

Suuriannoksinen metyyliprednisolonihoito

Hoito toteutetaan antamalla laskimoon 1 g metyyliprednisolonia 3 peräkkäisenä päivänä. Vaihtoehtoisesti metyyliprednisoloni ja siihen nykykäytännön mukaan liittyvä mahansuojalääkitys voidaan antaa suun kautta samalla annostuksella: 1 g 3 peräkkäisenä päivänä «Le Page E, Veillard D, Laplaud DA ym. Oral versus ...»60. Hoidon tehossa tai turvallisuudessa ei ole havaittu antoreitistä riippuvia eroja «Oral and intravenous methylprednisolone may be equally efficient and safe in treatment of relapses in MS patients.»C, «Le Page E, Veillard D, Laplaud DA ym. Oral versus ...»60.
Ensimmäinen hoitokerta toteutetaan psykoosivaaran vuoksi valvotusti sairaalassa.
Hoito ilmeisesti lyhentää oireiden kestoa pahenemisvaiheessa muttei vaikuta pitkäaikaisennusteeseen «There appears to be no long-term benefit of intravenous corticosteroids for the recovery to normal visual acuity, visual field or contrast sensitivity in acute optic neuritis.»B.
Ennen hoidon toteutusta suljetaan pois akuutit infektiot. Samanaikainen alempien virtsateiden infektio ei yleensä ole este hoidolle, jos hoito annetaan antibioottisuojassa.

MS-taudin immunomoduloivat lääkkeet

Tässä suosituksessa kuvataan eri lääkkeiden teho (arviointimenetelmistä ks. Hoitosuositustyöryhmien käsikirja «http://www.terveysportti.fi/dtk/khk/koti»4) sekä lyhyesti hoidon toteutus ja yleisimmät haittavaikutukset. Hoidon aloituksesta, vasta-aiheista ja turvaseurannasta ks. kyseisen lääkevalmisteen valmisteyhteenveto.

Aktiivisen aaltomaisen MS-taudin lääkkeet

Näitä valmisteita arvioitaessa on huomioitava, että MS-tauti on parantumaton, vuosikymmeniä kestävä sairaus ja että nykytiedon valossa alkuvaiheen pahenemisvaiheiden estolla on vain rajallinen vaikutus myöhempään taudin etenemiseen «Scalfari A, Neuhaus A, Daumer M ym. Early relapses...»61, «Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Disease modifying t...»62.
Varhaisemmalla hoidon aloituksella on kuitenkin rekisteritutkimuksessa todettu olevan suotuisa vaikutus taudin etenemisen hidastumiseen EDSS-pistein mitattuna «Chalmer TA, Baggesen LM, Nørgaard M ym. Early vers...»63.

Beetainterferonit

Kliininen teho

Beetainterferoni 1a:ta on verrattu lumeeseen RRMS-potilailla 2 satunnaistetussa 2 vuoden tutkimuksessa (n = 861) ja beetainterferoni 1b:tä yhdessä satunnaistetussa 2 vuoden tutkimuksessa (n = 372).
Sekä beetainterferoni 1a «Beetainterferoni 1a vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja magneettikuvauksella (MK) arvioitavaa taudin aktiivisuutta aaltomaisessa MS-taudissa.»A että 1b «Beetainterferoni 1b ilmeisesti vähentää pahenemisvaiheiden määrää aaltomaisessa MS-taudissa, mutta sillä ei ilmeisesti ole vaikutusta toimintakykyyn 2 vuoden seurannassa.»B, «Beetainterferoni 1b ilmeisesti vähentää magneettikuvauksella arvioitavaa taudin aktiivisuutta aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla.»B vähensivät pahenemisvaiheita ja T2-painotteisten muutosten määrää MK:ssa. Beetainterferoni 1a saattaa myös hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä «Beetainterferoni 1a vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja magneettikuvauksella (MK) arvioitavaa taudin aktiivisuutta aaltomaisessa MS-taudissa.»A, mutta beetainterferoni 1b ei vaikuttane toimintakykyyn «Beetainterferoni 1b ilmeisesti vähentää pahenemisvaiheiden määrää aaltomaisessa MS-taudissa, mutta sillä ei ilmeisesti ole vaikutusta toimintakykyyn 2 vuoden seurannassa.»B.
- Beetainterferoni 1a:n avoimessa 7–8 vuoden seurantatutkimuksessa (mukana oli 68 % alkuperäisistä potilaista) lääkettä eniten käyttäneillä vaikutti olevan vähemmän pahenemisvaiheita ja hitaampi taudinkulku «Uitdehaag B, Constantinescu C, Cornelisse P ym. Im...»64.
- Beetainterferoni 1b:n 16 vuoden retrospektiivisessä tutkimuksessa (tiedot löydettiin 70 %:sta potilaita) ei havaittu vaikutusta liikunta- ja toimintakykyyn, kun potilaat oli jaettu lääkkeen käyttöajan mukaan ryhmiin «Beetainterferoni 1b saattaa vähentää kuolleisuutta aaltomaisessa MS-taudissa 21 vuoden seurannassa, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu. Se ei kuitenkaan näytä vaikuttavan liikunta- ja toimintakykyyn 16 vuoden seurannassa, mutta luotettava näyttö tästäkin puuttuu.»D.
  - Saman tutkimuksen 21 vuoden retrospektiivinen tutkimus osoitti, että kuolleisuus saattaa vähentyä lääkeryhmässä, kun verrattiin alkuperäisiä aktiivilääke- ja lumeryhmiä «Beetainterferoni 1b saattaa vähentää kuolleisuutta aaltomaisessa MS-taudissa 21 vuoden seurannassa, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu. Se ei kuitenkaan näytä vaikuttavan liikunta- ja toimintakykyyn 16 vuoden seurannassa, mutta luotettava näyttö tästäkin puuttuu.»D. Seuranta-aikana oli voitu käyttää mitä tahansa MS-taudin hoitoa.
  - Vältä beetainterferonin käyttöä toissijaisesti etenevässä MS-taudissa, sillä se ei ilmeisesti estä taudin etenemistä. Ks Vältä viisaasti -suositus «Beetainterferoni toissijaisesti etenevässä MS-taudissa»3
Pegyloidun interferonin, peginterferonin, on osoitettu lumeeseen verrattuna vähentävän pahenemisvaiheita sekä uusia ja laajentuvia T2-muutoksia MK:ssa 48 viikon seurannassa «Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL ym. Pegylated...»65.
Satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa 2 vuoden KEO-tutkimuksissa sekä beetainterferoni 1b (n = 468) «Beetainterferoni 1b ilmeisesti pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvauksissa (MK) aktiivisen tulehduksen merkkejä.»B että beetainterferoni 1a (n = 309) «Beetainterferoni 1a pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvassa aktiivisen tulehduksen merkkejä.»A pidensivät aikaa RRMS-diagnoosiin vuoden verran.
- KEO-tutkimuksista on käytettävissä beetainterferoni 1a:n osalta jatkoanalyysit 10 vuoden (33 % potilaista mukana) ja beetainterferoni 1b:stä 8 vuoden (39 % potilaista mukana) ajalta. Näiden seurantojen perusteella varhain aloitetulla hoidolla verrattuna myöhemmin aloitettuun ei ole enää vaikutusta toimintakykyyn «Varhain aloitettu beetainterferoni 1b saattaa vähentää 3 vuoden seurannassa toimintakyvyn heikkenemistä KEO-potilailla (kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) mutta 5 ja 8 vuoden kohdalla sillä ei liene enää vaikutusta. Myöskään beetainterferoni 1a:n varhaisella aloittamisella KEO-potilailla ei liene vaikutusta toimintakykyyn 10 vuoden seurannassa.»C.
- Beetainterferonit eivät näytä estävän liikunta- ja toimintakyvyn heikentymistä toissijaisesti etenevässä MS-taudissa «Interferon beta does not appear to prevent the development of permanent physical disability in secondary progressive multiple sclerosis.»B.
Beetainterferoneiden ja glatirameeriasetaatin suorissa tehovertailuissa valmisteiden välillä ei havaittu eroa pahenemisvaiheiden määrän, taudin etenemisen ja T2- tai Gd-tehostuvien MK-muutosten osalta. Beetainterferoneiden teho MK-muutoksien kokoon näytti kuitenkin olevan suurempi «The effects of beta-interferons and glatiramer acetate are similar in relapsing-remitting multiple sclerosis regarding clinical and magnetic resonance imaging (MRI) parameters during two to three years. However, beta-interferons limit more effectively the increase in MRI lesion burden as compared with glatiramer acetate.»A.

Hoidon toteutus

Markkinoilla on sekä ihon alle pistettäviä (annostelu joka toinen päivä, 3 kertaa viikossa tai joka toinen viikko) että lihakseen kerran viikossa pistettäviä valmisteita.
Hoidon aloituksesta, lääkeannostelusta, hoidon seurannasta ja vasta-aiheista ks. valmisteyhteenveto.
MxA-vaste eli MxA-proteiinin pitoisuus määritetään 12 ja 24 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. Vasteen vähäisyys tai puuttuminen voidaan varmistaa 3 kuukauden kuluttua uusintatestillä. Jos MxA-vasteen puuttuminen on todettu kahdesti, hoito tulee lopettaa. Pienentynyttä vastetta voidaan seurata ilman hoidon lopetusta, kunnes MxA-vaste joko suurenee normaaliksi tai puuttuu kokonaan, jolloin hoito lopetetaan «Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA ym. Defining the ...»6.

Tärkeimmät haittavaikutukset

Flunssan kaltaisia oireita ja paikallisia ihon pistosreaktioita hoidon alkuvaiheessa voidaan lievittää tulehduskipulääkkeillä «Elovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M ym. Immunologin...»67.

Dimetyylifumaraatti

Kliininen teho

Dimetyylifumaraattia on tutkittu RRMS-potilailla 3 lumekontrolloidussa satunnaistetussa tutkimuksessa, joiden kesto on vaihdellut 6 kuukaudesta 2 vuoteen (n = 2 908) «Fox RJ, Miller DH, Phillips JT ym. Placebo-control...»68, «Kappos L, Gold R, Miller DH ym. Efficacy and safet...»69, «Gold R, Kappos L, Arnold DL ym. Placebo-controlled...»70.
Se on vähentänyt pahenemisvaiheiden määrää, uusien T2-painotteisten ja Gd-tehosteisten MK-muutosten ilmaantumista sekä hidastanut taudin etenemistä EDSS-pistein mitattuna «Dimethyl fumarate reduces both the number of patients with a relapse and the annualised relapse rate over two years in comparison with placebo in relapsing remitting multiple sclerosis. The efficacy is sustained over 5 years regarding both low relapse rate and MRI activity.»A.
- Pitkäaikaistehosta on julkaistu satunnaistetun alkuperäistutkimuksen 5 vuoden tulokset (44 % alkuperäistutkimuksen potilaista pysyi mukana loppuun asti), joiden mukaan pahenemisvaiheiden määrä säilyi pienenä ja suurimmalle osalle potilaista ei kehittynyt uusia MK-muutoksia «Gold R, Arnold DL, Bar-Or A ym. Long-term effects ...»71.

Hoidon toteutus

Valmiste otetaan suun kautta 2 kertaa päivässä.

Hoidon aloituksesta, lääkeannostelusta, hoidon seurannasta ja vasta-aiheista ks. valmisteyhteenveto.

Tärkeimmät haittavaikutukset

Erityisesti hoidon alkuvaiheessa haittavaikutuksina ovat punastuminen ja maha-suolikanavan oireet (ripuli, pahoinvointi, vatsakipu).
- Punastelutaipumukseen voidaan ottaa 100 mg:n ASA-annos ennen lääkettä.
- Haittavaikutusten minimoimiseksi aloitusannoksen käyttöä voidaan harkinnan mukaan pidentää viikosta 2–4 viikkoon.
Lymfopeniariskin vuoksi lymfosyyttitasoa seurataan 3 kuukauden välein koko hoidon ajan.
- Jos potilaan lymfosyyttipitoisuus on alle 0,5 x 109/l jatkuvasti yli 6 kuukauden ajan, on mahdollisen progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riskin vuoksi harkittava hoidon lopetusta.
- Jos hoito lopetetaan lymfopenian vuoksi, lymfosyyttipitoisuuksia on seurattava, kunnes ne palautuvat normaaleiksi.
FDA:n (U.S. Food and Drug Administration) haittavaikutusrekisterin mukaan vuosina 2015–2017 PML-tapauksia oli raportoitu 47 ja korjatuksi PML-riskisuhteeksi (OR) arvioitiin 1,77 (95 % luottamusväli 1,2–2,62) «Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K ym. Drug-associated p...»72.

Glatirameeriasetaatti

Kliininen teho

Glatirameeriasetaattia on tutkittu RRMS:ssä yhdessä lumekontrolloidussa satunnaistetussa 3 vuoden tutkimuksessa (n = 251).
Se vähensi pahenemisvaiheiden määrää ja hidasti liikunta- ja toimintakyvyn heikentymistä sekä vähensi T2-painotteisten MK-muutosten määrää ja MK:lla arvioitua taudin aktiivisuutta «Glatirameeriasetaatti vähentää pahenemisvaiheiden määrää, parantaa toimintakykyä ja ilmeisesti vähentää magneettikuvausmuutosten (MK) lukumäärää aaltomaisessa MS-taudissa.»A.
KEO-potilailla tehdyssä lumekontrolloidussa satunnaistetussa 2 vuoden tutkimuksessa (n = 481) aika diagnoosiin viivästyi noin vuoden lumeryhmään nähden «Glatirameeriasetaatti ilmeisesti pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvauksissa (MK) aktiivisen tulehduksen merkkejä.»B.
Glatirameeriasetaatin 15 vuoden RRMS:n seurantatutkimuksessa mukana oli loppuun asti 43 % alkuperäisistä potilaista, mutta verrokkiryhmän puuttuessa tutkimuksesta ei voi tehdä päätelmiä hoidon pitkäaikaistehosta «Glatirameeriasetaatti saattaa vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja parantaa toimintakykyä aaltomaisessa MS-taudissa 15 vuoden seurannassa, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu.»D.
Tehovertailuista beetainterferoneihin ks. edeltä beetainterferonit «A2»3.

Hoidon toteutus

Valmisteesta on markkinoilla 3 kertaa viikossa ja joka päivä ihon alle pistettävä muoto.

Hoidon aloituksesta, lääkeannostelusta, hoidon seurannasta ja vasta-aiheista ks. valmisteyhteenveto.

Tärkeimmät haittavaikutukset

Tärkeimpiä haittavaikutuksia ovat
- pistospaikkareaktiot ja lipoatrofia «Drago F, Brusati C, Mancardi G ym. Localized lipoa...»73.
- noin 15 %:lla esiintyvä, ainakin kerran heti pistoksen jälkeen alle minuutista 30 minuuttiin kestävä kasvojen punoitus ja rintakehällä ilmenevä painon, sydämentykytyksen ja hengenahdistuksen tunne, joka on vaaratonta.

Okrelitsumabi

Kliininen teho

Okrelitsumabin vaikutusta RRMS:ssä beetainterferoniin verrattuna on tutkittu 2 satunnaistetussa kontrolloidussa 96 viikon tutkimuksessa (n = 1 656).
- Hoito vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja MK:lla arvioitavaa taudin aktiivisuutta sekä T2- että Gd-tehosteisten muutosten osalta ja hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä «Okrelitsumabi vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä sekä vähentää magneettikuvauksella (MK) arvioitavaa taudin aktiivisuutta aaltomaisessa MS-taudissa.»A.

Hoidon toteutuksesta ks. valmisteyhteenveto

Valmiste annetaan laskimonsisäisinä infuusioina 6 kuukauden välein niin, että 1. annos annetaan kahtia jaettuna 2 viikon välein.
Hoidon aloituksesta, lääkeannostelusta, hoidon seurannasta ja vasta-aiheista ks. valmisteyhteenveto.

Tärkeimmät haittavaikutukset

Tärkeimpiä haittavaikutuksia ovat
- infuusioreaktiot (tutkimuksissa 34 %:lla)
  - muun muassa kutina, ihottuma, urtikaria, hypotensio, kuume, päänsärky, kurkun ärsytys
- herpes zoster- ja herpesinfektiot.

Teriflunomidi

Kliininen teho

Teriflunomidin vaikutusta RRMS:ssä on tutkittu 6 satunnaistetussa tutkimuksessa (n = 3 354), joissa sitä on annettu joko yksinään verrattuna lumeeseen «O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C ym. Randomiz...»74, «Confavreux C, O'Connor P, Comi G ym. Oral teriflun...»75, «Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM ym. Terifl...»76 tai lisälääkkeenä lumekontrolloidusti beetainterferonin «Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B ym. Teriflunomid...»77, «NCT01252355. Efficacy and Safety of Teriflunomide ...»78 tai glatirameeriasetaatin kanssa «Freedman MS, Wolinsky JS, Truffinet P ym. A random...»79. Tutkimusten kesto on vaihdellut 24 viikosta 2 vuoteen.
Teriflunomidi vähentää pahenemisvaiheiden määrää sekä MK:ssa nähtävien Gd-tehosteisten ja T2-painotteisten muutosten määrää lumehoitoon verrattuna «Teriflunomide at a dose of 14 mg/day appears to decrease both the number of patients with at least one relapse and the relapse rate in multiple sclerosis over one or two years.»B.
Taudin eteneminen EDSS-pistein mitattuna väheni vuoden seurannassa lumeeseen verrattuna «Confavreux C, O'Connor P, Comi G ym. Oral teriflun...»75. Muissa tutkimuksissa ei ole saavutettu merkitsevää eroa.
- Jos keskeyttäneiden osuus huomioidaan, ero ei ollut merkitsevä.
Teriflunomidi ja beetainterferoni eivät eronneet toisistaan pahenemisvaiheiden määrän osalta «Teriflunomide at a dose of 14 mg/day appears to decrease both the number of patients with at least one relapse and the relapse rate in multiple sclerosis over one or two years.»B.
Teriflunomidista lisälääkkeenä joko beetainterferonin tai glatirameeriasetaatin kanssa ei saatu merkitsevää lisähyötyä «Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B ym. Teriflunomid...»77, «Freedman MS, Wolinsky JS, Truffinet P ym. A random...»79.
Pitkäaikaisnäyttöä turvallisuudesta on avoimesta RRMS-seurantatutkimuksesta, jossa potilaat olivat mukana keskimäärin 6,3 vuotta (37 % keskeytti tutkimuksen) «O'Connor P, Comi G, Freedman MS ym. Long-term safe...»80.
- Uusia haittavaikutuksia ei havaittu, ja lääke oli turvallinen myös pidemmässä käytössä.

Hoidon toteutus

Valmiste otetaan suun kautta kerran päivässä.
Hoidon aloituksesta, lääkeannostelusta, hoidon seurannasta ja vasta-aiheista ks. valmisteyhteenveto.
Teriflunomidi poistuu elimistöstä hyvin hitaasti: keskimääräinen poistumisaika on 8 kuukautta, mutta siihen saattaa kulua jopa 2 vuotta.
- Lääke voidaan poistaa nopeutetusti elimistöstä. Ks. valmisteyhteenveto.

Tärkeimmät haittavaikutukset

Tärkeimpiä haittavaikutuksia ovat
- ylähengitystie- ja virtsatieinfektiot
- hiusten ohimenevä lähteminen tai oheneminen
- ALAT-arvon suureneminen.

Erittäin aktiivisen MS-taudin lääkkeet

Alemtutsumabi

Kliininen teho

Alemtutsumabin tehoa RRMS:ssä beetainterferoni 1a:han verrattuna on tutkittu 3 satunnaistetussa kontrolloidussa 2–3 vuoden tutkimuksessa «CAMMS223 Trial Investigators., Coles AJ, Compston ...»81, «Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL ym. Alemtuzumab vers...»82, «Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL ym. Alemtuzumab for...»83.
- Se vähensi merkitsevästi pahenemisvaiheiden määrää, uusia T2- ja Gd-tehostuvia muutoksia sekä toimintakyvyn heikentymistä potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet MS-taudin hoitoa «Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM ym. Terifl...»76 tai jotka olivat jo käyttäneet toista MS-lääkettä «Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL ym. Alemtuzumab for...»83, «Alemtuzumab is better than interferon beta-1a for relapse-free survival, sustained disease progression-free survival and MRI lesions at 24 months in multiple sclerosis. However, adverse events are more common for alemtuzumab.»A.
Avoimessa 7 vuoden seurantatutkimuksessa 48 % potilaista tarvitsi yli 2 hoitojaksoa. Verrokkiryhmän puuttuessa tutkimuksesta ei voi tehdä päätelmiä hoidon pitkäaikaistehosta «Tuohy O, Costelloe L, Hill-Cawthorne G ym. Alemtuz...»84.

Hoidon toteutus

Ensimmäinen hoitojakso annetaan 5 peräkkäisenä päivänä ja toinen hoitojakso vuoden kuluttua 3 peräkkäisenä päivänä laskimonsisäisinä infuusioina.

Hoidon aloituksesta, lääkeannostelusta, hoidon seurannasta ja vasta-aiheista ks. valmisteyhteenveto.
Viiden vuoden säännöllisen seurannan tarpeesta on kerrottava potilaalle selkeästi ennen hoidon aloitusta, ja hänen on sitouduttava siihen.
Hoitoon liittyvistä vakavien haittavaikutusten riskistä, kuten autoimmuunisairauksista ja tulehduksista, on keskusteltava potilaan kanssa ennen hoidon aloitusta.
Infektioprofylaksia
- Herpesinfektion ehkäisemiseksi käytetään esimerkiksi valasikloviiriä 500 mg 2 kertaa päivässä 4 viikon ajan infuusioiden jälkeen.
- Listerioosin (listerian aiheuttamat keskushermostoinfektiot ovat potentiaalisesti hengenvaarallisia) ehkäisemiseksi tulee 2–3 viikkoa ennen infuusioita ja 4 viikkoa niiden jälkeen välttää ruoka-aineita, joihin liittyy listeriariski «Holmøy T, von der Lippe H, Leegaard TM. Listeria m...»85.

Tärkeimmät haittavaikutukset

Infuusioreaktiot, joita tutkimuksissa ilmenee noin 90 %:lla, ovat
- päänsärky, ihottuma, kuumeilu, pahoinvointi, urtikaria, kutina ja unettomuus
Vakavimmat haittavaikutukset liittyvät autoimmuunitauteihin.
- Kilpirauhassairauksia kehittyy noin 40 %:lle hoidetuista «Pariani N, Willis M, Muller I ym. Alemtuzumab-Indu...»86. Kilpirauhasen liika- tai vajaatoiminta voi kehittyä vielä 5 vuotta viimeisen infuusion jälkeen.
  - Noin 70 %:lle näistä ilmaantuu Basedowin tauti.
- Immuunia trombosytopeniaa on havaittu 0,8–2,8 %:lla kolmessa eri tutkimuksessa «CAMMS223 Trial Investigators., Coles AJ, Compston ...»81, «Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL ym. Alemtuzumab vers...»82, «Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL ym. Alemtuzumab for...»83.
- Neljällä potilaalla on raportoitu tyvikalvovasta-aineglomerulonefriitti (Goodpasturen oireyhtymä).
Vakavia infektioita noin kaksi kertaa enemmän kuin beetainterferonilla «Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL ym. Alemtuzumab vers...»82, «Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL ym. Alemtuzumab for...»83.
Haittatapahtumina on raportoitu akuutteja kivettömiä sappitietulehduksia «Croteau D, Flowers C, Kulick CG ym. Acute acalculo...»87 ja Suomessa on raportoitu myös kaksi hemofagosyyttistä histiosytoositapausta «Saarela M, Senthil K, Jones J ym. Hemophagocytic l...»88.
Euroopan lääkevirasto (EMA) suoritti 2019 alemtutsumabin turvallisuusarvioinnin, koska siihen on yhdistetty muun muassa sydän- ja verisuoni- sekä immuunijärjestelmän toimintaan liittyviä haittoja, ja myös joitakin kuolemantapauksia on raportoitu näihin liittyen.
Arvion perusteella alemtutsumabia ei suositella potilaille, joilla on
- aiemmin ollut aivohalvaus
- huonossa hoitotasapainossa oleva verenpainetauti
- koagulopatia tai käytössä veren hyytymiseen vaikuttava lääkitys
- sairastettu kaulavaltimon dissekaatio
- sepelvaltimotauti tai sairastettu sydäninfarkti
- muita samanaikaisia autoimmuunisairauksia.

Fingolimodi

Kliininen teho

Fingolimodin vaikutusta on tutkittu lumeeseen ja beetainterferoniiin verrattuna RRMS-potilailla 3 satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, joiden kesto vaihteli 6 kuukaudesta 2 vuoteen (n = 2 845).
Hoito on 2 lumekontrolloidussa tutkimuksessa vähentänyt pahenemisvaiheita ja MK:ssa nähtävien sekä T2-painotteisten että Gd-tehosteisten muutosten määrää ja hidastanut toimintakyvyn heikentymistä «Fingolimodi vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja tautiaktiivisuutta aaltomaisessa MS-taudissa magneettikuvausmuutoksilla arvioituna.»A.
Kolmannessa beetainterferonikontrolloidussa yhden vuoden tutkimuksessa fingolimodi vähensi sekä pahenemisvaiheiden että aktiivisten MK-muutosten määrää mutta liikunta- ja toimintakyvyn heikentymisessä ei havaittu eroa valmisteiden välillä «Cohen JA, Barkhof F, Comi G ym. Oral fingolimod or...»89.
Neljän vuoden RRMS-seurantatutkimuksessa kaikki saivat avoimesti fingolimodia (61 % potilaista oli mukana loppuun asti). Verrokkiryhmän puuttuessa tehovertailuja ei voitu tehdä «Kappos L, O'Connor P, Radue EW ym. Long-term effec...»90.

Hoidon toteutus

Valmiste otetaan suun kautta kerran päivässä.
Hoidon aloituksesta, lääkeannostelusta, hoidon seurannasta ja vasta-aiheista ks. valmisteyhteenveto
Kardiologin konsultaatio pyydetään, jos potilaalla on
- sydänperäisiä riskitekijöitä (sairas sinus -oireyhtymä, AV-johtumisen häiriö tai oireinen bradykardia: syke < 55/min) tai lääkityksenä beetasalpaaja tai verapamiili.
Silmälääkärin konsultaatio pyydetään, jos potilaalla on diabetes tai hän on sairastanut uveiitin.
Ensimmäisen tabletin oton yhteydessä potilasta on seurattava neurologian poliklinikassa 6 tuntia. Seurannan yhteydessä tarkkaillaan sykettä ja verenpainetta.
- EKG tarkastetaan ennen hoidon aloitusta ja uudelleen 6 tunnin kohdalla.
- Jos sydänoireita (bradykardiaa tai eteis-kammiojohtumisen häiriöitä) esiintyy seurannan jälkeen, potilaan seurantaa jatketaan sairaalaoloissa yön yli.
Jos lääkitykseen tulee 2 viikon tauko, aloitus on tehtävä uudelleen poliklinikassa 6 tunnin seurannassa.
Jos lymfosyyttitaso on < 0,2, pidetään viikon lääketauko ja mitataan TVK uudelleen. Jos arvo on taas normaali, lääkitystä jatketaan 2 viikon sisällä ilman uutta aloitusseurantaa.
Silmälääkärin konsultaatio tai OCT tehdään noin 4 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta.

Tärkeimmät haittavaikutukset

Tärkeimpiä haittavaikutuksia ovat
- ensimmäisen annoksen oton yhteydessä bradykardia
- maksa-arvojen suureneminen
- makulaturvotuksen riski
  - on yleisesti ottaen pieni (0,4 %).
  - on suurentunut diabeetikoilla ja potilailla, joilla on aiemmin todettu uveiitti.
FDA:n haittavaikutusrekisterin mukaan vuosina 2015–2017 PML-tapauksia oli raportoitu 87 ja korjatuksi PML-riskisuhteeksi (OR) arvioitiin 4,98 (95 % LV 3,64-6,81) «Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K ym. Drug-associated p...»72.

Kladribiini

Teho

Kladribiinin vaikutusta on selvitetty 2 satunnaistetussa lumekontrolloidussa 96 viikon RRMS- ja KEO-potilaiden tutkimuksessa (n = 1 942).
RRMS:ssä hoito vähentää pahenemisvaiheiden sekä aktiivisten T2- ja Gd-tehosteisten MK-muutosten määrää ja viivästyttää taudin etenemistä EDSS-pisteillä arvioituna «Kladribiini näyttää vähentävän pahenemisvaiheiden määrää, viivästyttää taudin etenemistä EDSS-pisteytyksellä arvioituna ja vähentää magneettikuvauksessa (MK) aktiivisten muutosten määrää aaltomaisessa MS-taudissa.»B.
KEO-potilailla se vähentää RRMS:n toteamista 96 viikon tutkimusaikana 50 % «Kladribiini näyttää vähentävän pahenemisvaiheiden määrää, viivästyttää taudin etenemistä EDSS-pisteytyksellä arvioituna ja vähentää magneettikuvauksessa (MK) aktiivisten muutosten määrää aaltomaisessa MS-taudissa.»B.
Kladribiinista on raportoitu 4 vuoden sokkoutettu seurantatutkimus, jossa potilaat satunnaistettiin uudelleen eri hoitoryhmiin (56 % alkuperäisistä potilaista oli mukana loppuun asti).
- Alkuperäisen 2 vuoden tutkimuksen tehotulokset vaikuttivat pysyvän seuraavat 2 vuotta, mutta kladribiiniryhmässä havaittiin enemmän vaikeampaa lymfopeniaa «Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S ym. Safe...»91.

Hoidon toteutuksesta ks. valmisteyhteenveto

Valmiste otetaan suun kautta kahtena hoitojaksona vuoden välein. Otettavien tablettien määrä riippuu potilaan painosta. Hoitojakso sisältää painon mukaan 4–5 päivän lääkityksen kahdesti kuukauden välein.
Hoidon aloituksesta, lääkeannostelusta, hoidon seurannasta ja vasta-aiheista ks. valmisteyhteenveto.

Tärkeimmät haittavaikutukset

ihottuma, alopekia
lymfopenia (2 %:lla vakava)
herpes zoster- ja herpestulehdukset (8 %) «Kladribiini näyttää vähentävän pahenemisvaiheiden määrää, viivästyttää taudin etenemistä EDSS-pisteytyksellä arvioituna ja vähentää magneettikuvauksessa (MK) aktiivisten muutosten määrää aaltomaisessa MS-taudissa.»B, «Giovannoni G, Comi G, Cook S ym. A placebo-control...»92.

Natalitsumabi

Kliininen teho

Natalitsumabin vaikutusta RRMS:ssä lumeeseen tai beetainterferoniin verrattuna on selvitetty 3 satunnaistetussa tutkimuksessa, joiden kesto vaihteli 6 kuukaudesta 2 vuoteen (n = 2 344).
Hoito on vähentänyt pahenemisvaiheiden ja MK:ssa nähtävien T2-painotteisten ja Gd-tehosteisten muutosten määrää sekä hidastanut toimintakyvyn heikentymistä «Natalitsumabi vähentää pahenemisvaiheiden ja magneettikuvausmuutosten (MK) määrää aaltomaisessa MS-taudissa.»A.
Avoin pitkäaikaisseuranta on julkaistu 4,6 vuoden ajalta. Tietoa saatiin 58 %:lta potilaista «O'Connor P, Goodman A, Kappos L ym. Long-term safe...»93. Turvallisuustulokset vastasivat rekisteritutkimuksen tuloksia.

Hoidon toteutus ja lopetus

Valmiste annetaan laskimonsisäisinä infuusioina 4 viikon välein.

Hoidon aloituksesta, lääkeannostelusta, hoidon seurannasta ja vasta-aiheista ks. valmisteyhteenveto.
Natalitsumabin lopettamisen jälkeen MS-tauti saattaa aktivoitua voimakkaasti 2–3 kuukauden sisällä, jos uuden lääkityksen aloitus jostain syystä viivästyy.
- Työryhmän näkemyksen mukaan tätä tulisi pyrkiä estämään lääkityksen jälkeisellä hoidolla, joka voidaan toteuttaa esimerkiksi 6–8 viikon kuluttua viimeisestä natalitsumabihoidosta annettavalla metyyliprednisolonipulssilla tai siirtymällä uuteen immunomoduloivaan lääkkeeseen ottaen huomioon aiemman tautiaktiivisuuden.

Tärkeimmät haittavaikutukset

Tärkeimpiä haittavaikutuksia ovat
- infuusioreaktiot
  - tavallisimpina päänsärky, uupumus, nivelkivut ja yliherkkyysreaktiot «Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E ym. A randomize...»94
- pysyvät vasta-aineet (3–6 %:lle)
  - liittyvät sekä allergisiin reaktioihin että hoidon tehon heikkenemiseen «O'Connor P, Goodman A, Kappos L ym. Long-term safe...»93, «Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C ym. The i...»95
- PML (ks. alla)
- infektiot, muut opportunistiset infektiot mukaan luettuina.

JC-virus ja progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia

Natalitsumabihoitoon liittyy PML:n riski, jonka yleiseksi esiintyvyydeksi on arvioitu JC-viruspositiivisilla potilailla 27/1000 ja JC-virusnegatiivisilla potilailla 0,07/1000 «Ho PR, Koendgen H, Campbell N ym. Risk of natalizu...»96.
- PML johtaa kuolemaan noin 12 %:lla potilaista «Maas RP, Muller-Hansma AH, Esselink RA ym. Drug-as...»97.
FDA:n haittavaikutusrekisterin mukaan vuosina 2015–2017 PML-tapauksia oli raportoitu 701 ja korjatuksi PML-riskisuhteeksi (OR) arvioitiin 115,7 (83,8–159,7) «Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K ym. Drug-associated p...»72.
PML-riskiä suurentavat JC-viruksen esiintyminen ja suuri JC-virusindeksi, aiempi immunosuppressiivinen lääkitys ja hoidon kesto «Ho PR, Koendgen H, Campbell N ym. Risk of natalizu...»96.
- JC-viruspositiivisilla potilailla suuren ja erittäin suuren riskin rajoina voidaan pitää indeksiarvoja 0,9 ja 1,5, vastaavasti.
- PML-riskiä pienentää merkittävästi annosvälin pidentäminen neljästä kuuteen viikkoon «Ryerson LZ, Foley J, Chang I ym. Risk of natalizum...»98.
PML-riskin arvioimiseksi tutkitaan veren JC-virusvasta-aineet ennen hoidon aloitusta ja vasta-ainenegatiivisilla potilailla puolen vuoden välein hoidon ajan «Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G ym. Anti-JC ...»99.
Jos potilas on JC-virusvasta-ainepositiivinen ja saanut aiemmin immunosuppressiivista lääkehoitoa tai sytostaatteja, natalitsumabihoitoa ei suuren PML-riskin vuoksi pidä aloittaa.
- Muille JC-virusvasta-ainepositiivisille potilaille määräaikaista hoitoa voidaan harkita. Hoitoa aloittaessa on huomioitava, että turvallinen hoitoaika on rajallinen ja potilasta on myöhemmin hoidettava muulla lääkkeellä. Tällöin voidaan harkita alle vuoden mittaista hoitoa, jossa noudatetaan maksimaalista turvallisuusseurantaa.
PML:n riskin vuoksi aivojen MK tehdään hoidon aikana erillisen ohjeen mukaan. Ks. lisätietoa aiheesta «Magneettikuvaus MS-taudin hoidon seurannassa»2.
Jos potilas muuttuu hoidon aikana JC-virusvasta-ainepositiiviseksi, on 2 hoitovuoden jälkeen harkittava muuta hoitoa, koska PML:n riski suurenee tässä vaiheessa merkittävästi.
Hoitoon sisältyy ennen jokaista lääkkeenantokertaa tehtävä tarkka turvallisuusarvio (infektioiden sulkeminen pois, uusien kognitiivisten oireiden selvitys ja potilaan oma tilannearvio).
- Hoitoannosta ei saa antaa ennen kuin PML:n osuus potilaan tilan muutoksessa on suljettu pois.
On syytä huomioida, että PML voi aktivoitua natalitsumabin lopetuksen jälkeen noin 6 kuukauden sisällä «Rigau V, Mania A, Béfort P ym. Lethal multiple scl...»100, «Clerico M, Artusi CA, Liberto AD ym. Natalizumab i...»101. Hoitona tähän on plasmanvaihto.
IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) ilmenee natalitsumabihoitoa saaneilla PML-potilailla plasmanvaihdon jälkeen tai natalitsumabihoidon lopettamisen jälkeen. IRIS hoidetaan metyyliprednisolonipulssihoidolla «Antoniol C, Jilek S, Schluep M ym. Impairment of J...»102.

Muu seuranta

ALAT-seuranta tehdään ensimmäisen hoitovuoden aikana 3 kuukauden välein.
Natalitsumabivasta-aineet määritetään 3, 6 ja 12 kuukautta hoidon aloituksesta. Jos pysyviä vasta-aineita ilmaantuu (seuranta 6 viikon kuluttua), hoito lopetetaan.

Ensisijaisesti etenevän MS-taudin lääkehoito

Okrelitsumabin vaikutusta PPMS:ssä on tutkittu yhdessä suuressa satunnaistetussa lumekontrolloidussa 120 viikon tutkimuksessa (n = 732).
- Hoito saattaa hidastaa liikunta- ja toimintakyvyn heikentymistä ja vähentää MK:lla arvioitavaa taudin aktiivisuutta «Okrelitsumabi ilmeisesti hidastaa liikunta- ja toimintakyvyn heikentymistä sekä vähentää magneettikuvauksella (MK) arvioitavaa taudin aktiivisuutta primaaristi etenevässä MS-taudissa lumeeseen verrattuna.»C.

Hoidon toteutus

Ks. kohta Okrelitsumabi, Kliininen teho «A3»4.

Tärkeimmät haittavaikutukset

Tärkeimpiä haittavaikutuksia ovat
- infuusioreaktiot (tutkimuksessa 40 %:lla potilaista)
  - oireista ks. aktiivisen aaltomaisen MS-taudin lääkehoito «A4»5.
  - herpes zoster- ja muut herpesinfektiot.

Muut immunomoduloivat hoidot

Rituksimabi

Kliininen teho

Rituksimabin vaikutusta RRMS:ssä on selvitetty yhdessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa 48 viikon tutkimuksessa (n = 104) potilailla, joilla liikuntakyky oli korkeintaan kohtalaisesti heikentynyt (EDSS 0–5,0).
- Se saattaa vähentää pahenemisvaiheita ja uusia Gd-tehosteisia MK-muutoksia «Rituksimabi saattaa vähentää pahenemisvaiheita ja uusia varjoainetehosteisia magneettikuvausmuutoksia aaltomaisessa MS-taudissa.»C.
- Kohorttitutkimusten perusteella alle 10 % potilaista näyttää saavan haittatapahtuman «Alping P, Frisell T, Novakova L ym. Rituximab vers...»103, «Salzer J, Svenningsson R, Alping P ym. Rituximab i...»104, «Scotti B, Disanto G, Sacco R ym. Effectiveness and...»105.
Vaikutusta PPMS:ssä on selvitetty yhdessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa 96 viikon tutkimuksessa (n = 439).
- Sillä ei ole osoitettu vaikutusta taudinkulkuun «Rituksimabilla ei ole osoitettu vaikutusta taudinkulkuun primaaristi etenevässä MS-taudissa.»C.

Tärkeimmät haittavaikutukset

Tärkeimpiä haittavaikutuksia ovat
- infuusioreaktiot
- infektioriski.
FDA:n haittavaikutusrekisterin mukaan vuosina 2015–2017 PML-tapauksia oli raportoitu 10 ja korjatuksi PML-riskisuhteeksi (OR) arvioitiin 3,2 (95 % LV 1,1–9,7) «Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K ym. Drug-associated p...»72.

Mitoksantroni

Kliininen teho

Mitoksantronin tehoa on tutkittu sekä RRMS- että SPMS-taudeissa kolmessa satunnaistetussa lume- tai aktiivilääke (metyyliprednisoloni) -kontrolloidussa 2–3 vuoden tutkimuksessa (n = 294) «Hartung HP, Gonsette R, König N ym. Mitoxantrone i...»106, «Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C ym. Random...»107, «van de Wyngaert FA, Beguin C, D'Hooghe MB ym. A do...»108.
Se saattaa vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja hidastaa taudin etenemistä «Mitoksantroni saattaa hidastaa taudin etenemistä, vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja vähentää aktiivisten magneettikuvausmuutosten määrää aaltomaisessa ja etenevässä MS-taudissa 2 vuoden seurannassa.»C. Lisäksi se saattaa vähentää MK:ssa havaittavien aktiivisten muutosten määrää «Mitoksantroni saattaa hidastaa taudin etenemistä, vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja vähentää aktiivisten magneettikuvausmuutosten määrää aaltomaisessa ja etenevässä MS-taudissa 2 vuoden seurannassa.»C, mutta tätä vaikutusta ei ole havaittu kaikissa tutkimuksissa «Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C ym. Random...»107, «Bastianello S, Pozzilli C, D'Andrea F ym. A contro...»109.

Hoidon toteutus

Valmiste annetaan laskimonsisäisenä infuusiona vähintään 3 kuukauden välein. Elinikäinen kokonaisannos on 120 mg.
Hoidon aloituksesta, lääkeannostelusta, hoidon seurannasta ja vasta-aiheista ks. valmisteyhteenveto.
EKG ja sydämen UÄ-tutkimus on syytä tehdä ennen jokaista hoitoa.

Tärkeimmät haittavaikutukset

Mitoksantroni voi olla sydäntoksinen «Mitoksantronihoito lienee suhteellisen hyvin siedetty, kun noudatetaan suositeltuja annoksia. Hoitoon liittynee kohonneen kardiotoksisuuden ja akuutin leukemian riski.»C, minkä lisäksi se suurentaa akuutin leukemian riskiä «Mitoksantronihoito lienee suhteellisen hyvin siedetty, kun noudatetaan suositeltuja annoksia. Hoitoon liittynee kohonneen kardiotoksisuuden ja akuutin leukemian riski.»C.
- Uusimmassa katsauksessa leukemiariski oli 0,7 % «Ellis R, Brown S, Boggild M. Therapy-related acute...»110.
- Mitoksantronihoidon huomattavien riskien vuoksi Käypä hoito -työryhmä ei suosittele lääkkeen käyttöä MS-taudin hoidossa, ellei kaikkia muita hoitovaihtoehtoja ole suljettu pois.

Hoidot erityistilanteissa

Kantasolusiirto

Kantasolusiirto on kokeellista hoitoa «Stem cells transplantation might possibly decrease the number of new lesions in MRI and the number of relapses for patients with secondary progressive or relapsing-remitting multiple sclerosis, but the evidence is insufficient.»D, eikä sitä ole toistaiseksi Suomessa annettu MS-taudissa. Työryhmän käsityksen mukaan nykyisin käytössä olevilla tehokkaimmilla MS-lääkkeillä tulehduksellinen tautiaktiivisuus saadaan useimmiten talttumaan ja kantasolusiirron rooli MS-taudin hoidossa on vähäinen.
Jos muut hoidot osoittautuvat tehottomiksi, voidaan erittäin aktiivisessa RRMS:ssä kokeilla autologista kantasolusiirtoa.
- Sytostaattiyhdistelmällä tuhotaan haitallisesti toimiva immuunisysteemi ja autologisella kantasolusiirrolla joudutetaan immuunisysteemin palautumista.
- Kantasolusiirto saattaa mahdollisesti vähentää MK:ssa nähtäviä uusia muutoksia ja pahenemisvaiheiden määrää RRMS:ssä, mutta luotettava näyttö asiasta puuttuu «Stem cells transplantation might possibly decrease the number of new lesions in MRI and the number of relapses for patients with secondary progressive or relapsing-remitting multiple sclerosis, but the evidence is insufficient.»D.
- Eniten kantasolusiirrosta saattavat hyötyä alle 50-vuotiaat RRMS:ää alle 5 vuotta sairastaneet, joilla on jo jonkin verran oireita mutta joiden kävelykyky on tallella ja joilla hoito tehokkaimmilla MS-lääkkeillä ei ole vähentänyt tautiaktiivisuutta «Scolding NJ, Pasquini M, Reingold SC ym. Cell-base...»111.
- Kantasolusiirtoihin saattaa liittyä vakaviakin haittatapahtumia. Ennen vuotta 2007 kantasolusiirron saaneiden potilaiden (n = 281) 3 kuukauden seurannassa todettiin 8 kuolemaa (2,8 %), joiden katsottiin liittyvän kantasolusiirtohoitoon «Muraro PA, Pasquini M, Atkins HL ym. Long-term Out...»112. Reilun 6 vuoden seurannan aikainen syöpäriski oli 3 % ja sekundaarisen autoimmuunisairauden riski 5 %.
Pidemmät seuranta-ajat ja suorat vertailut tehokkaimpiin MS-lääkkeisiin auttavat tulevaisuudessa kantasolusiirtojen asemointia.

MS-tauti, raskaus ja imetys

MS-tauti ei yleensä vaikuta haitallisesti raskaudenkulkuun tai kehittyvään sikiöön.
Raskaudella on useimmiten MS-tautia rauhoittava vaikutus. Kolmannen raskauskolmanneksen aikana pahenemisvaiheet vähenevät jopa 70 % raskautta edeltävään aikaan nähden, joten MS-hoitojen käyttö raskauden aikana ei yleensä ole tarpeellista.
Synnytyksen jälkeen MS-taudin pahenemisvaiheiden riski taas suurenee. Imetys ei merkittävästi vaikuttane MS-taudin aktiivisuuteen «Pakpoor J, Disanto G, Lacey MV ym. Breastfeeding a...»113, «Airas L, Jalkanen A, Alanen A ym. Breast-feeding, ...»114, «Pastò L, Portaccio E, Ghezzi A ym. Epidural analge...»115.
Mitään MS-taudin hoitoon käytettävää lääkettä, paitsi metyyliprednisolonipulssihoitoa, beetainterferonia ja glatirameeriasetaattia, ei suositella käytettäväksi raskauden aikana.
Muiden lääkkeiden osalta varoajat ovat eripituiset. Ks. tarkemmin taulukko «Eri valmisteiden turvavälit ennen uutta hoitoa tai ennen suunnitellun raskauden alkua...»4 ja valmisteyhteenveto.
Soluliikennöintiin vaikuttavien lääkkeiden (natalitsumabi ja fingolimodi) lopettaminen ennen raskautta saattaa aiheuttaa taudin aktivoitumisen, joka raskauden aikana esiintyessään saattaa olla sekä sikiölle että äidille haitallinen.
Alemtutsumabihoidon seurauksena mahdollisesti puhkeava autoimmuuni hypertyreoosi on raskauden aikana erityisen vaikeahoitoinen.
Teriflunomidin kohdalla suositellaan nopeutettua eliminaatiota esimerkiksi kolestyramiinilla ennen ehkäisyn poisjättöä.
Beetainterferonia ja glatirameeriasetaattia voi käyttää imettäessä. Muut MS-lääkkeet voidaan aloittaa uudelleen vasta imetyksen loputtua.
Terveysportin raskaus ja imetys -tietokannoissa on kattava kooste käytössä olevien immunomoduloivien ja immunosuppressoivien lääkkeiden turvallisuudesta raskauden ja imetyksen aikana. (Tietokantoihin tarvitaan käyttöoikeudet; Gravbase ja Lactbase, «https://www.terveysportti.fi/apps/raim/»5).

Tukihoidot

D-vitamiini

D-vitamiini saattaa beetainterferoni 1a:n ja fingolimodin lisähoitona vähentää aaltomaisen MS-taudin MK:lla todettavaa tautiaktiviteettia «D-vitamiinilisä saattaa vähentää aaltomaisen MS-taudin magneettikuvauksella todettavaa tautiaktiviteettia.»C, «Hongell K, Silva DG, Ritter S ym. Efficacy and saf...»116.
Jos D-vitamiinipitoisuus on pieni, työryhmä suosittelee tukihoitona D-vitamiinilisää 50–100 ug/vrk:n annoksena. Hoidon tavoitteena on ≥ 100 nmol/l:n S-25(OH)D -taso.

Biotiini

Biotiinista on tehty yksi satunnaistettu tutkimus, jossa joko ensi- tai toissijaisesti etenevää MS-tautia sairastavia hoidettiin annostuksella 100 mg 3 kertaa päivässä. Ryhmien alkupisteen epätasapainon vuoksi tuloksista ei kuitenkaan voida tehdä varmoja johtopäätöksiä «The evidence is insufficient regarding the efficacy of biotin in progressive multiple sclerosis.»D.
Nykyisin ei voida vielä antaa suositusta biotiinin käytöstä etenevässä MS-taudissa.

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologisen Yhdistyksen asettama työryhmä

MS-tauti Käypä hoito -suosituksen historiatiedot «MS-tauti, Käypä hoito -suosituksen historiatiedot»4.

Puheenjohtaja:

Anne Remes, dekaani, professori, neurologian erikoislääkäri; OYS ja Oulun yliopisto

Kokoava kirjoittaja

Sari Atula, kokoava kirjoittaja, dosentti, neurologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri; HYKS:n neurologian klinikka, Neurokeskus ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim

Jäsenet:

Laura Airas, professori, neurologian erikoislääkäri; TYKS:n neurologian klinikka

Juha-Pekka Erälinna, dosentti, neurologian erikoislääkäri; Mehiläinen Oy

Päivi Hartikainen, dosentti, neurologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri; KYS:n neurologian klinikka, Neurokeskus

Eliisa Mäenpää, LT, työterveyshuollon erikoislääkäri; Terveystalo Oy

Juhani Ruutiainen, dosentti, professori, neurologian erikoislääkäri, vastaava ylilääkäri, kuntoutuksen erityispätevyys; Neuroliitto ry

Mervi Ryytty LT, neurologian erikoislääkäri; OYS:n neurologian klinikka ja Oulun yliopisto

Raija Sipilä, LT, terveydenhuollon erikoislääkäri; Suomalainen Lääkäriseura Duodecim Käypä hoito -toimittaja

Maritta Ukkonen, LT, neurologian erikoislääkäri; TAYS:n neurologian klinikka

Sidonnaisuudet

Sidonnaisuusilmoitukset on kerätty 5.2.2019 julkaistun suosituksen laatimisen yhteydessä.

Laura Airas: Tutkimusrahoitus: BiogenIdec, Novartis, Roche, Merck. Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista: Sanofi Genzyme, Teva, Merck, Biogen, Roche, Novartis. Luento-, koulutus- ja asiantuntijapalkkiot: Novartis, Sanofi Genzyme, Teva, Merck, Biogen, Roche.

Sari Atula: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista: Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Orion, Pfizer. Luento-, koulutus- ja asiantuntijapalkkiot: Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Novartis, Santen, Teva. Luottamustoimet: Potilasvahinkolautakunnan pysyvä neurologijäsen, Työeläkemuutoksenhakulautakunnan varajäsen, Valviran asiantuntija. Muut sidonnaisuudet: Lääkäritoimittaja, osa-aikainen, Lääkärin tietokannat, Kustannus Oy Duodecim.

Juha-Pekka Erälinna: Tutkimusrahoitus: Actelion, Alexion, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Teva. Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista: Biogen, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Teva. Luento-, koulutus- ja asiantuntijapalkkiot: Actelion, Alexion, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Teva. Luottamustoimet: Neuroliiton liittohallituksen jäsen, LS-neuroyhdistyksen hallituksen jäsen, Suomen MS-säätiön hallituksen varajäsen, Multiple Sclerosis International Federation hallituksen jäsen, Turun Lääkärit ry hallituksen jäsen. Muut sidonnaisuudet: Lääketutkimusjohtaja Mehiläinen Oy, Tutkimusjohtaja NEO Terveys Oy, Strategiajohtaja Medishare Oy, Lääketieteellinen johtaja Medishare Oy, Medishare Oy hallituksen jäsen, vähemmistöosakas.

Päivi Hartikainen: Tutkimusrahoitus: Biogen, Sanofi Genzyme. Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista: Sanofi Genzyme, Merck, Teva, Allergan, Roche, NordicInfu Care, Biogen, SNY. Luento-, koulutus- ja asiantuntijapalkkiot: Sanofi Genzyme, Merck, Teva, Allergan, Roche, NordicInfu Care, Biogen, SNY. Luottamustoimet: Aivosäätiön valtuuskunnan jäsenyys 2014–, Avohoidon potilasryhmittelyn kehittämistyöryhmä, FCG 2014–2016. Muut sidonnaisuudet: Mehiläinen Kuopio.

Eliisa Mäenpää: Luento-, koulutus- ja asiantuntijapalkkiot: Suomen Lääkäriliitto, Duodecimin ja Nordic Drugs. Luottamustoimet: Suomen Lääkäriliiton Terveyspoliittinen valiokunta Tampere. Muut sidonnaisuudet: Luottamuslääkäri.

Anne Remes: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista: Sanofi Genzyme, Teva, Merck, Novartis. Luento-, koulutus- ja asiantuntijapalkkiot: Sanofi Genzyme, Teva, Merck, Novartis (toiminut kouluttajana tai ollut työnantajan nimeämänä koulutuksessa). Muut sidonnaisuudet: Ylilääkäri, OYS, tutkimusjohtaja, PPSHP (2017), ylilääkäri, KYS (2012–2016), Kansallisen neurokeskuksen valmistelevan työryhmän jäsen, Kansallisen syöpäkeskuksen ohjausryhmän jäsen, Biopankkiosuuskunnan hallituksen varajäsen.

Juhani Ruutiainen: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista: Orion, Sanofi Genzyme. Luento-, koulutus- ja asiantuntijapalkkiot: Merck, Novartis, Roche, Sanofi Genzyme, Teva. Luottamustoimet: Kuntoutuksen kehittämisryhmä, STEA; Kuntoutuksen toimialayhdistys ry hallitus; Hyvinvointialan liitto ry kuntoutustoimikunta; International Medical Advisory Board, Multiple Sclerosis International Federation (MSIF).

Mervi Ryytty: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista: Roche, Zambon, Teva. Luento-, koulutus- ja asiantuntijapalkkiot: Merck, Biogen, Sanofi Genzyme, Roche.

Raija Sipilä: Luottamustoimet: Suomen yleislääketieteen yhdistys, hallituksen varajäsen 2010–2017. Muut sidonnaisuudet: Yleislääkäri, Terveystalo; Rationallisen lääkehoidon toimeenpano-ohjelma, STM 2016–2017; hankerahoitus työnantajalle Kelalta Kuntoutussuositusten implementointi -hanke, (2015–2017). Lääketeollisuus ry:n rahoittaman tutkimushanke (Realisation of the Current Care Guidelines for diabetes in Finland – A case study of the usability of electronic patient information systems and national registers to support evidence based health care decision making) ohjausryhmän jäsen 11/2012–2018 (ei palkkiota itselle tai työnantajalle).

Maritta Ukkonen: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista: Novartis, Ratiopharm, Merck, Biogen, Roche, Sanofi Genzyme. Luento-, koulutus- ja asiantuntijapalkkiot: Merck, Roche, Biogen, Sanofi Genzyme, Ratiopharm, Santen, Novartis.

Kirjallisuusviite

MS-tauti. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2020 (viitattu pp.kk.vvvv). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi

Tarkemmat viittausohjeet: «http://www.kaypahoito.fi/web/kh/viittaaminen»6

Vastuun rajaus

Käypä hoito -suositukset ja Vältä viisaasti -suositukset ovat asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.

Tiedonhakukäytäntö

Systemaattinen kirjallisuushaku on hoitosuosituksen perusta. Lue lisää artikkelista khk00007

Kirjallisuutta

Ruutiainen J, Tienari P. MS-tauti ja muut demyelinaatiosairaudet. Kirjassa: Neurologia, toimittaneet Soinila S, Kaste M, Somer H. Duodecim 2006;379-94
Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F ym. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018;17:162-173 «PMID: 29275977»PubMed
Kuusisto H, Elovaara I. MS-taudin akuutin pahenemisvaiheen hoito. Suom Lääkäril 2003;58:5043-6
Miller D, Barkhof F, Montalban X ym. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol 2005;4:281-8 «PMID: 15847841»PubMed
Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M ym. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 2008;14:1157-74 «PMID: 18805839»PubMed
Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA ym. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology 2014;83:278-86 «PMID: 24871874»PubMed
Miller DH, Leary SM. Primary-progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol 2007;6:903-12 «PMID: 17884680»PubMed
Abdelhak A, Hottenrott T, Mayer C ym. CSF profile in primary progressive multiple sclerosis: Re-exploring the basics. PLoS One 2017;12:e0182647 «PMID: 28797088»PubMed
Brownlee WJ, Swanton JK, Miszkiel KA ym. Should the symptomatic region be included in dissemination in space in MRI criteria for MS? Neurology 2016;87:680-3 «PMID: 27421541»PubMed
Tintore M, Otero-Romero S, Río J ym. Contribution of the symptomatic lesion in establishing MS diagnosis and prognosis. Neurology 2016;87:1368-74 «PMID: 27566747»PubMed
Harrison DM, Oh J, Roy S ym. Thalamic lesions in multiple sclerosis by 7T MRI: Clinical implications and relationship to cortical pathology. Mult Scler 2015;21:1139-50 «PMID: 25583851»PubMed
Arrambide G, Tintore M. CSF examination still has value in the diagnosis of MS - Commentary. Mult Scler 2016;22:997-8 «PMID: 27059063»PubMed
Andersson M, Alvarez-Cermeño J, Bernardi G ym. Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:897-902 «PMID: 8057110»PubMed
Stangel M, Fredrikson S, Meinl E ym. The utility of cerebrospinal fluid analysis in patients with multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2013;9:267-76 «PMID: 23528543»PubMed
Freedman MS, Thompson EJ, Deisenhammer F ym. Recommended standard of cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus statement. Arch Neurol 2005;62:865-70 «PMID: 15956157»PubMed
Zipoli V, Hakiki B, Portaccio E ym. The contribution of cerebrospinal fluid oligoclonal bands to the early diagnosis of multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:472-8 «PMID: 19153171»PubMed
Skov AG, Skov T, Frederiksen JL. Oligoclonal bands predict multiple sclerosis after optic neuritis: a literature survey. Mult Scler 2011;17:404-10 «PMID: 21159718»PubMed
Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL ym. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 2015;85:177-89 «PMID: 26092914»PubMed
Solomon AJ, Bourdette DN, Cross AH ym. The contemporary spectrum of multiple sclerosis misdiagnosis: A multicenter study. Neurology 2016;87:1393-9 «PMID: 27581217»PubMed
Swanton JK, Rovira A, Tintore M ym. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007;6:677-86 «PMID: 17616439»PubMed
Barkhof F, Filippi M, Miller DH ym. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120 ( Pt 11):2059-69 «PMID: 9397021»PubMed
Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R ym. Assessment of MRI criteria for a diagnosis of MS. Neurology 1993;43:905-9 «PMID: 8274173»PubMed
Thorpe JW, Kidd D, Moseley IF ym. Spinal MRI in patients with suspected multiple sclerosis and negative brain MRI. Brain 1996;119 ( Pt 3):709-14 «PMID: 8673484»PubMed
Lycklama à Nijeholt GJ, Uitdehaag BM, Bergers E ym. Spinal cord magnetic resonance imaging in suspected multiple sclerosis. Eur Radiol 2000;10:368-76 «PMID: 10663771»PubMed
Ingle GT, Stevenson VL, Miller DH ym. Primary progressive multiple sclerosis: a 5-year clinical and MR study. Brain 2003;126:2528-36 «PMID: 12902314»PubMed
Montalban X. Primary progressive multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2005;18:261-6 «PMID: 15891409»PubMed
Bieniek M, Altmann DR, Davies GR ym. Cord atrophy separates early primary progressive and relapsing remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:1036-9 «PMID: 16793860»PubMed
Sastre-Garriga J, Ingle GT, Chard DT ym. Grey and white matter volume changes in early primary progressive multiple sclerosis: a longitudinal study. Brain 2005;128:1454-60 «PMID: 15817511»PubMed
Okuda DT, Siva A, Kantarci O ym. Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an initial clinical event. PLoS One 2014;9:e90509 «PMID: 24598783»PubMed
Bernitsas E, Khan O, Razmjou S ym. Cerebrospinal fluid humoral immunity in the differential diagnosis of multiple sclerosis. PLoS One 2017;12:e0181431 «PMID: 28727770»PubMed
Cole SR, Beck RW, Moke PS ym. The predictive value of CSF oligoclonal banding for MS 5 years after optic neuritis. Optic Neuritis Study Group. Neurology 1998;51:885-7 «PMID: 9748050»PubMed
McLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in the cerebrospinal fluid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric focusing and the Log IgG-Index. A comparison and diagnostic applications. Brain 1990;113 ( Pt 5):1269-89 «PMID: 2245296»PubMed
Link H, Kostulas V. Utility of isoelectric focusing of cerebrospinal fluid and serum on agarose evaluated for neurological patients. Clin Chem 1983;29:810-5 «PMID: 6839458»PubMed
Giles PD, Heath JP, Wroe SJ. Oligoclonal bands and the IgG index in multiple sclerosis: uses and limitations. Ann Clin Biochem 1989;26 ( Pt 4):1317-23 «PMID: 2764482»PubMed
Imrell K, Landtblom AM, Hillert J ym. Multiple sclerosis with and without CSF bands: clinically indistinguishable but immunogenetically distinct. Neurology 2006;67:1062-4 «PMID: 17000979»PubMed
Sola P, Mandrioli J, Simone AM ym. Primary progressive versus relapsing-onset multiple sclerosis: presence and prognostic value of cerebrospinal fluid oligoclonal IgM. Mult Scler 2011;17:303-11 «PMID: 21078694»PubMed
Koch MW, Greenfield J, Javizian O ym. The natural history of early versus late disability accumulation in primary progressive MS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:615-21 «PMID: 25091366»PubMed
Kingwell E, van der Kop M, Zhao Y ym. Relative mortality and survival in multiple sclerosis: findings from British Columbia, Canada. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:61-6 «PMID: 21865212»PubMed
Scott LJ, Figgitt DP. Mitoxantrone: a review of its use in multiple sclerosis. CNS Drugs 2004;18:379-96 «PMID: 15089110»PubMed
Ruutiainen J, Viita AM, Hahl J ym. Burden of illness in multiple sclerosis (DEFENSE) study: the costs and quality-of-life of Finnish patients with multiple sclerosis. J Med Econ 2016;19:21-33 «PMID: 26360615»PubMed
Landfeldt E, Castelo-Branco A, Svedbom A ym. Sick leave and disability pension before and after diagnosis of multiple sclerosis. Mult Scler 2016;22:1859-1866 «PMID: 27650517»PubMed
Wickström A, Fagerström M, Wickström L ym. The impact of adjusted work conditions and disease-modifying drugs on work ability in multiple sclerosis. Mult Scler 2017;23:1137-1147 «PMID: 27758955»PubMed
Ruutiainen J, Wikström J, Sivenius J. Etenevät neurologiset sairaudet. Kirjassa: Kuntoutus (Rissanen P, Kallanranta T, Suikkanen A) 2.p. Kustannus Oy Duodecim; Jyväskylä 2008;235-50
Pirttilä T, Hämäläinen P, Ruutiainen J. Uupumus neurologisissa sairauksissa. Kirjassa: Kliininen neuropsykiatria (Juva K, Hublin C, Kalska H, Korkeila J, Sainio M, Tani P, Vataja R, toim.) luvussa Neuropsykiatrian erikoiskysymyksiä. Kustannus Oy Duodecim; Keuruu (Suomi) 2011;261-2
Ruutiainen J, Hämäläinen P. MS-tauti. Kirjassa Muistisairaudet (Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H, toim.), luvussa Tiedonkäsittelyyn liittyvät oireet neurologisissa sairauksissa. Kustannus oy Duodecim; Helsinki 2015;290-293
Rosti-Otajärvi E, Hämäläinen P. Behavioural symptoms and impairments in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Mult Scler 2013;19:31-45 «PMID: 22383231»PubMed
Salminen A, Hämäläinen P, Karhula M ym. MS-kuntoutujien ryhmämuotoinen moniammatillinen avokuntoutus. Kuntoutusmallin kehittäminen ja arviointi. Sosiaali- ja terveysturvan tutkimuksia 2014;129
Coenen M, Cieza A, Freeman J ym. The development of ICF Core Sets for multiple sclerosis: results of the International Consensus Conference. J Neurol 2011;258:1477-88 «PMID: 21373900»PubMed
Messmer Uccelli M, Specchia C, Battaglia MA ym. Factors that influence the employment status of people with multiple sclerosis: a multi-national study. J Neurol 2009;256:1989-96 «PMID: 19582536»PubMed
Paltamaa J, Knuuttila P, Peurala S ym. Kelan kuntoutuksen piirissä olevien vaikeavammaisten kuntoutussuunnitelmissa on suuria puutteita. Suom Lääkäril 2009;64:3853-60
Paltamaa J, Karhula M, Suomela-Markkanen T ym. Hyvän kuntoutuskäytännön perusta. Käytännön ja tutkimustiedon analyysistä suosituksiin vaikeavammaisten kuntoutuksen kehittämishankkeessa. Helsinki: Kela, 2011;ISBN 978-951-669-849-9 (nid.), 978-951-669-850-5 (pdf):https://helda.helsinki.fi/bitstream/handle/10138/24581/Hyvan;jsessionid «https://helda.helsinki.fi/bitstream/handle/10138/24581/Hyvan;jsessionid»7
Khan F, Amatya B. Rehabilitation in Multiple Sclerosis: A Systematic Review of Systematic Reviews. Arch Phys Med Rehabil 2017;98:353-367 «PMID: 27216225»PubMed
Pilutti LA, Platta ME, Motl RW ym. The safety of exercise training in multiple sclerosis: a systematic review. J Neurol Sci 2014;343:3-7 «PMID: 24880538»PubMed
Kalron A, Rosenblum U, Frid L ym. Pilates exercise training vs. physical therapy for improving walking and balance in people with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Clin Rehabil 2017;31:319-328 «PMID: 26951348»PubMed
Rosti-Otajärvi E, Hämäläinen P. Neuropsykologisen kuntoutuksen mahdollisuudet MS-taudissa. Duodecim 2010;126:2845-52 «http://www.duodecimlehti.fi/web/guest/etusivu/artikkeli?tunnus=duo99244»8
van den Akker LE, Beckerman H, Collette EH ym. Effectiveness of cognitive behavioral therapy for the treatment of fatigue in patients with multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. J Psychosom Res 2016;90:33-42 «PMID: 27772557»PubMed
Sangelaji B, Smith CM, Paul L ym. The effectiveness of behaviour change interventions to increase physical activity participation in people with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Clin Rehabil 2016;30:559-76 «PMID: 26198892»PubMed
Wendebourg MJ, Heesen C, Finlayson M ym. Patient education for people with multiple sclerosis-associated fatigue: A systematic review. PLoS One 2017;12:e0173025 «PMID: 28267811»PubMed
Vermöhlen V, Schiller P, Schickendantz S ym. Hippotherapy for patients with multiple sclerosis: A multicenter randomized controlled trial (MS-HIPPO). Mult Scler 2018;24:1375-1382 «PMID: 28770664»PubMed
Le Page E, Veillard D, Laplaud DA ym. Oral versus intravenous high-dose methylprednisolone for treatment of relapses in patients with multiple sclerosis (COPOUSEP): a randomised, controlled, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2015;386:974-81 «PMID: 26135706»PubMed
Scalfari A, Neuhaus A, Daumer M ym. Early relapses, onset of progression, and late outcome in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2013;70:214-22 «PMID: 23407713»PubMed
Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Disease modifying therapies for relapsing multiple sclerosis. BMJ 2016;354:i3518 «PMID: 27549763»PubMed
Chalmer TA, Baggesen LM, Nørgaard M ym. Early versus later treatment start in multiple sclerosis: a register-based cohort study. Eur J Neurol 2018;25:1262-e110 «PMID: 29847005»PubMed
Uitdehaag B, Constantinescu C, Cornelisse P ym. Impact of exposure to interferon beta-1a on outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: exploratory analyses from the PRISMS long-term follow-up study. Ther Adv Neurol Disord 2011;4:3-14 «PMID: 21339904»PubMed
Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL ym. Pegylated interferon ß-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol 2014;13:657-65 «PMID: 24794721»PubMed
Sørensen PS, Deisenhammer F, Duda P ym. Guidelines on use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005;12:817-27 «PMID: 16241970»PubMed
Elovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M ym. Immunologinen lääkehoito MS-taudin eri vaiheissa. Duodecim 2008;124:1615-22 «http://www.duodecimlehti.fi/web/guest/etusivu/artikkeli?tunnus=duo97383»9
Fox RJ, Miller DH, Phillips JT ym. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367:1087-97 «PMID: 22992072»PubMed
Kappos L, Gold R, Miller DH ym. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet 2008;372:1463-72 «PMID: 18970976»PubMed
Gold R, Kappos L, Arnold DL ym. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367:1098-107 «PMID: 22992073»PubMed
Gold R, Arnold DL, Bar-Or A ym. Long-term effects of delayed-release dimethyl fumarate in multiple sclerosis: Interim analysis of ENDORSE, a randomized extension study. Mult Scler 2017;23:253-265 «PMID: 27207449»PubMed
Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K ym. Drug-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2018:1352458518786075 «PMID: 29985084»PubMed
Drago F, Brusati C, Mancardi G ym. Localized lipoatrophy after glatiramer acetate injection in patients with remitting-relapsing multiple sclerosis. Arch Dermatol 1999;135:1277-8 «PMID: 10522686»PubMed
O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C ym. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365:1293-303 «PMID: 21991951»PubMed
Confavreux C, O'Connor P, Comi G ym. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014;13:247-56 «PMID: 24461574»PubMed
Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM ym. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler 2014;20:705-16 «PMID: 24126064»PubMed
Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B ym. Teriflunomide added to interferon-ß in relapsing multiple sclerosis: a randomized phase II trial. Neurology 2012;78:1877-85 «PMID: 22622860»PubMed
NCT01252355. Efficacy and Safety of Teriflunomide in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis and Treated with Interferon-beta (TERACLES). www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01252355 (assessed 12 January 2016) «http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01252355»10
Freedman MS, Wolinsky JS, Truffinet P ym. A randomized trial of teriflunomide added to glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler J Exp Transl Clin 2015;1:2055217315618687 «PMID: 28607708»PubMed
O'Connor P, Comi G, Freedman MS ym. Long-term safety and efficacy of teriflunomide: Nine-year follow-up of the randomized TEMSO study. Neurology 2016;86:920-30 «PMID: 26865517»PubMed
CAMMS223 Trial Investigators., Coles AJ, Compston DA ym. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2008;359:1786-801 «PMID: 18946064»PubMed
Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL ym. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;380:1819-28 «PMID: 23122652»PubMed
Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL ym. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;380:1829-39 «PMID: 23122650»PubMed
Tuohy O, Costelloe L, Hill-Cawthorne G ym. Alemtuzumab treatment of multiple sclerosis: long-term safety and efficacy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:208-15 «PMID: 24849515»PubMed
Holmøy T, von der Lippe H, Leegaard TM. Listeria monocytogenes infection associated with alemtuzumab - - a case for better preventive strategies. BMC Neurol 2017;17:65 «PMID: 28376817»PubMed
Pariani N, Willis M, Muller I ym. Alemtuzumab-Induced Thyroid Dysfunction Exhibits Distinctive Clinical and Immunological Features. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:3010-3018 «PMID: 29878256»PubMed
Croteau D, Flowers C, Kulick CG ym. Acute acalculous cholecystitis: A new safety risk for patients with MS treated with alemtuzumab. Neurology 2018;90:e1548-e1552 «PMID: 29602912»PubMed
Saarela M, Senthil K, Jones J ym. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in 2 patients with multiple sclerosis treated with alemtuzumab. Neurology 2018;90:849-851 «PMID: 29602914»PubMed
Cohen JA, Barkhof F, Comi G ym. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15 «PMID: 20089954»PubMed
Kappos L, O'Connor P, Radue EW ym. Long-term effects of fingolimod in multiple sclerosis: the randomized FREEDOMS extension trial. Neurology 2015;84:1582-91 «PMID: 25795646»PubMed
Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S ym. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Mult Scler 2018;24:1594-1604 «PMID: 28870107»PubMed
Giovannoni G, Comi G, Cook S ym. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:416-26 «PMID: 20089960»PubMed
O'Connor P, Goodman A, Kappos L ym. Long-term safety and effectiveness of natalizumab redosing and treatment in the STRATA MS Study. Neurology 2014;83:78-86 «PMID: 24898925»PubMed
Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E ym. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910 «PMID: 16510744»PubMed
Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C ym. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies: results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology 2007;69:1391-403 «PMID: 17761550»PubMed
Ho PR, Koendgen H, Campbell N ym. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a retrospective analysis of data from four clinical studies. Lancet Neurol 2017;16:925-933 «PMID: 28969984»PubMed
Maas RP, Muller-Hansma AH, Esselink RA ym. Drug-associated progressive multifocal leukoencephalopathy: a clinical, radiological, and cerebrospinal fluid analysis of 326 cases. J Neurol 2016;263:2004-21 «PMID: 27401179»PubMed
Ryerson LZ, Foley J, Chang I ym. Risk of natalizumab-associated PML in patients with MS is reduced with extended interval dosing. Neurology 2019;93:e1452-e1462 «PMID: 31515290»PubMed
Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G ym. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol 2014;76:802-12 «PMID: 25273271»PubMed
Rigau V, Mania A, Béfort P ym. Lethal multiple sclerosis relapse after natalizumab withdrawal. Neurology 2012;79:2214-6 «PMID: 23100404»PubMed
Clerico M, Artusi CA, Liberto AD ym. Natalizumab in Multiple Sclerosis: Long-Term Management. Int J Mol Sci 2017;18: «PMID: 28468254»PubMed
Antoniol C, Jilek S, Schluep M ym. Impairment of JCV-specific T-cell response by corticotherapy: effect on PML-IRIS management? Neurology 2012;79:2258-64 «PMID: 23175722»PubMed
Alping P, Frisell T, Novakova L ym. Rituximab versus fingolimod after natalizumab in multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2016;79:950-8 «PMID: 27038238»PubMed
Salzer J, Svenningsson R, Alping P ym. Rituximab in multiple sclerosis: A retrospective observational study on safety and efficacy. Neurology 2016;87:2074-2081 «PMID: 27760868»PubMed
Scotti B, Disanto G, Sacco R ym. Effectiveness and safety of Rituximab in multiple sclerosis: an observational study from Southern Switzerland. PLoS One 2018;13:e0197415 «PMID: 29758075»PubMed
Hartung HP, Gonsette R, König N ym. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018-25 «PMID: 12504397»PubMed
Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C ym. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol 1997;244:153-9 «PMID: 9050955»PubMed
van de Wyngaert FA, Beguin C, D'Hooghe MB ym. A double-blind clinical trial of mitoxantrone versus methylprednisolone in relapsing, secondary progressive multiple sclerosis. Acta Neurol Belg 2001;101:210-6 «PMID: 11851027»PubMed
Bastianello S, Pozzilli C, D'Andrea F ym. A controlled trial of mitoxantrone in multiple sclerosis: serial MRI evaluation at one year. Can J Neurol Sci 1994;21:266-70 «PMID: 8000984»PubMed
Ellis R, Brown S, Boggild M. Therapy-related acute leukaemia with mitoxantrone: four years on, what is the risk and can it be limited? Mult Scler 2015;21:642-5 «PMID: 25013152»PubMed
Scolding NJ, Pasquini M, Reingold SC ym. Cell-based therapeutic strategies for multiple sclerosis. Brain 2017;140:2776-2796 «PMID: 29053779»PubMed
Muraro PA, Pasquini M, Atkins HL ym. Long-term Outcomes After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis. JAMA Neurol 2017;74:459-469 «PMID: 28241268»PubMed
Pakpoor J, Disanto G, Lacey MV ym. Breastfeeding and multiple sclerosis relapses: a meta-analysis. J Neurol 2012;259:2246-8 «PMID: 22619059»PubMed
Airas L, Jalkanen A, Alanen A ym. Breast-feeding, postpartum and prepregnancy disease activity in multiple sclerosis. Neurology 2010;75:474-6 «PMID: 20679640»PubMed
Pastò L, Portaccio E, Ghezzi A ym. Epidural analgesia and cesarean delivery in multiple sclerosis post-partum relapses: the Italian cohort study. BMC Neurol 2012;12:165 «PMID: 23276328»PubMed
Hongell K, Silva DG, Ritter S ym. Efficacy and safety outcomes in vitamin D supplement users in the fingolimod phase 3 trials. J Neurol 2018;265:348-355 «PMID: 29243005»PubMed
Atkins HL, Bowman M, Allan D ym. Immunoablation and autologous haemopoietic stem-cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: a multicentre single-group phase 2 trial. Lancet 2016;388:576-85 «PMID: 27291994»PubMed
Beer S, Aschbacher B, Manoglou D ym. Robot-assisted gait training in multiple sclerosis: a pilot randomized trial. Mult Scler 2008;14:231-6 «PMID: 17942510»PubMed
Brichetto G, Spallarossa P, de Carvalho ML ym. The effect of Nintendo® Wii® on balance in people with multiple sclerosis: a pilot randomized control study. Mult Scler 2013;19:1219-21 «PMID: 23322502»PubMed
Briken S, Gold SM, Patra S ym. Effects of exercise on fitness and cognition in progressive MS: a randomized, controlled pilot trial. Mult Scler 2014;20:382-90 «PMID: 24158978»PubMed
Broekmans T, Roelants M, Feys P ym. Effects of long-term resistance training and simultaneous electro-stimulation on muscle strength and functional mobility in multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:468-77 «PMID: 21148266»PubMed
Burton JM, O'Connor PW, Hohol M ym. Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD006921 «PMID: 23235634»PubMed
Buttmann M, Seuffert L, Mäder U ym. Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis: A retrospective cohort study. Neurology 2016;86:2203-7 «PMID: 27170571»PubMed
Cakt BD, Nacir B, Genç H ym. Cycling progressive resistance training for people with multiple sclerosis: a randomized controlled study. Am J Phys Med Rehabil 2010;89:446-57 «PMID: 20216060»PubMed
Calabrò RS, Russo M, Naro A ym. Robotic gait training in multiple sclerosis rehabilitation: Can virtual reality make the difference? Findings from a randomized controlled trial. J Neurol Sci 2017;377:25-30 «PMID: 28477702»PubMed
Camu W. Cholecalciferol supplementation in relapsing multiple sclerosis patients treated with subcutaneous interferon beta-1a: A randomized controlled trial. Neurology 2017;88(Suppl. 16):S44.004
Cattaneo D, Jonsdottir J, Zocchi M ym. Effects of balance exercises on people with multiple sclerosis: a pilot study. Clin Rehabil 2007;21:771-81 «PMID: 17875557»PubMed
Claerbout M, Gebara B, Ilsbroukx S ym. Effects of 3 weeks' whole body vibration training on muscle strength and functional mobility in hospitalized persons with multiple sclerosis. Mult Scler 2012;18:498-505 «PMID: 22084490»PubMed
Cohen JA, Imrey PB, Planchon SM ym. Pilot trial of intravenous autologous culture-expanded mesenchymal stem cell transplantation in multiple sclerosis. Mult Scler 2018;24:501-511 «PMID: 28381130»PubMed
Collett J, Dawes H, Meaney A ym. Exercise for multiple sclerosis: a single-blind randomized trial comparing three exercise intensities. Mult Scler 2011;17:594-603 «PMID: 21247971»PubMed
Comi G, De Stefano N, Freedman MS ym. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012;11:33-41 «PMID: 22146409»PubMed
Comi G, Filippi M, Barkhof F ym. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001;357:1576-82 «PMID: 11377645»PubMed
Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging--measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol 2001;49:290-7 «PMID: 11261502»PubMed
Comi G, Martinelli V, Rodegher M ym. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:1503-11 «PMID: 19815268»PubMed
Correia I, Ribeiro JJ, Isidoro L ym. Plasma exchange in severe acute relapses of multiple sclerosis - Results from a Portuguese cohort. Mult Scler Relat Disord 2018;19:148-152 «PMID: 29241141»PubMed
Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J ym. Fatigue, mood and quality of life improve in MS patients after progressive resistance training. Mult Scler 2010;16:480-90 «PMID: 20194584»PubMed
Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J ym. Muscle fiber size increases following resistance training in multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16:1367-76 «PMID: 20685760»PubMed
Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J ym. Resistance training improves muscle strength and functional capacity in multiple sclerosis. Neurology 2009;73:1478-84 «PMID: 19884575»PubMed
Dalgas U, Stenager E, Sloth M ym. The effect of exercise on depressive symptoms in multiple sclerosis based on a meta-analysis and critical review of the literature. Eur J Neurol 2015;22:443-e34 «PMID: 25327395»PubMed
das Nair R, Martin KJ, Lincoln NB. Memory rehabilitation for people with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2016;3:CD008754 «PMID: 27004596»PubMed
DeBolt LS, McCubbin JA. The effects of home-based resistance exercise on balance, power, and mobility in adults with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2004;85:290-7 «PMID: 14966716»PubMed
Derakhshandi H, Etemadifar M, Feizi A ym. Preventive effect of vitamin D3 supplementation on conversion of optic neuritis to clinically definite multiple sclerosis: a double blind, randomized, placebo-controlled pilot clinical trial. Acta Neurol Belg 2013;113:257-63 «PMID: 23250818»PubMed
Dettmers C, Sulzmann M, Ruchay-Plössl A ym. Endurance exercise improves walking distance in MS patients with fatigue. Acta Neurol Scand 2009;120:251-7 «PMID: 19178385»PubMed
Dodd KJ, Taylor NF, Shields N ym. Progressive resistance training did not improve walking but can improve muscle performance, quality of life and fatigue in adults with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Mult Scler 2011;17:1362-74 «PMID: 21677021»PubMed
Ebers GC, Traboulsee A, Li D ym. Analysis of clinical outcomes according to original treatment groups 16 years after the pivotal IFNB-1b trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:907-12 «PMID: 20562430»PubMed
Edan G, Kappos L, Montalbán X ym. Long-term impact of interferon beta-1b in patients with CIS: 8-year follow-up of BENEFIT. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85:1183-9 «PMID: 24218527»PubMed
Edan G, Miller D, Clanet M ym. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:112-8 «PMID: 9048709»PubMed
Ehler J, Koball S, Sauer M ym. Response to Therapeutic Plasma Exchange as a Rescue Treatment in Clinically Isolated Syndromes and Acute Worsening of Multiple Sclerosis: A Retrospective Analysis of 90 Patients. PLoS One 2015;10:e0134583 «PMID: 26244762»PubMed
Eyssen IC, Steultjens MP, de Groot V ym. A cluster randomised controlled trial on the efficacy of client-centred occupational therapy in multiple sclerosis: good process, poor outcome. Disabil Rehabil 2013;35:1636-46 «PMID: 23343363»PubMed
Fimland MS, Helgerud J, Gruber M ym. Enhanced neural drive after maximal strength training in multiple sclerosis patients. Eur J Appl Physiol 2010;110:435-43 «PMID: 20512584»PubMed
Finlayson M, Preissner K, Cho C ym. Randomized trial of a teleconference-delivered fatigue management program for people with multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:1130-40 «PMID: 21561960»PubMed
Ford C, Goodman AD, Johnson K ym. Continuous long-term immunomodulatory therapy in relapsing multiple sclerosis: results from the 15-year analysis of the US prospective open-label study of glatiramer acetate. Mult Scler 2010;16:342-50 «PMID: 20106943»PubMed
Freedman MS and PRISMS Study Group. PRISMS 4-year results: Evidence of clinical dose effect of interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2000;54:2350
Fuller KJ, Dawson K, Wiles CM. Physiotherapy in chronic multiple sclerosis: a controlled trial. Clin Rehabil 1996;10:195-205
Gal RL, Vedula SS, Beck R. Corticosteroids for treating optic neuritis. Cochrane Database Syst Rev 2015;8:CD001430 «PMID: 26273799»PubMed
Garrett M, Hogan N, Larkin A ym. Exercise in the community for people with minimal gait impairment due to MS: an assessor-blind randomized controlled trial. Mult Scler 2013;19:782-9 «PMID: 23128667»PubMed
Geddes EL, Costello E, Raivel K ym. The effects of a twelve-week home walking program on cardiovascular parameters and fatigue perception of individuals with multiple sclerosis: a pilot study. Cardiopulm Phys Ther J 2009;20:5-12 «PMID: 20467528»PubMed
Ghalie RG, Edan G, Laurent M ym. Cardiac adverse effects associated with mitoxantrone (Novantrone) therapy in patients with MS. Neurology 2002;59:909-13 «PMID: 12297576»PubMed
Ghalie RG, Mauch E, Edan G ym. A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:441-5 «PMID: 12356214»PubMed
Giovannelli M, Borriello G, Castri P ym. Early physiotherapy after injection of botulinum toxin increases the beneficial effects on spasticity in patients with multiple sclerosis. Clin Rehabil 2007;21:331-7 «PMID: 17613573»PubMed
Goodin DS, Ebers GC, Cutter G ym. Cause of death in MS: long-term follow-up of a randomised cohort, 21 years after the start of the pivotal IFNß-1b study. BMJ Open 2012;2: «PMID: 23204140»PubMed
Goodin DS, Reder AT, Ebers GC ym. Survival in MS: a randomized cohort study 21 years after the start of the pivotal IFNß-1b trial. Neurology 2012;78:1315-22 «PMID: 22496198»PubMed
Goodman AD, Rossman H, Bar-Or A ym. GLANCE: results of a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2009;72:806-12 «PMID: 19255407»PubMed
Granqvist M, Boremalm M, Poorghobad A ym. Comparative Effectiveness of Rituximab and Other Initial Treatment Choices for Multiple Sclerosis. JAMA Neurol 2018;75:320-327 «PMID: 29309484»PubMed
Gunn H, Markevics S, Haas B ym. Systematic Review: The Effectiveness of Interventions to Reduce Falls and Improve Balance in Adults With Multiple Sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2015;96:1898-912 «PMID: 26070975»PubMed
Hauser SL, Bar-Or A, Comi G ym. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017;376:221-234 «PMID: 28002679»PubMed
Hauser SL, Waubant E, Arnold DL ym. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 2008;358:676-88 «PMID: 18272891»PubMed
Hawker K, O'Connor P, Freedman MS ym. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol 2009;66:460-71 «PMID: 19847908»PubMed
Hayes HA, Gappmaier E, LaStayo PC. Effects of high-intensity resistance training on strength, mobility, balance, and fatigue in individuals with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. J Neurol Phys Ther 2011;35:2-10 «PMID: 21475078»PubMed
He D, Zhang C, Zhao X ym. Teriflunomide for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2016;3:CD009882 «PMID: 27003123»PubMed
Hebert JR, Corboy JR, Manago MM ym. Effects of vestibular rehabilitation on multiple sclerosis-related fatigue and upright postural control: a randomized controlled trial. Phys Ther 2011;91:1166-83 «PMID: 21680771»PubMed
Herring MP, Fleming KM, Hayes SP ym. Moderators of Exercise Effects on Depressive Symptoms in Multiple Sclerosis: A Meta-regression. Am J Prev Med 2017;53:508-518 «PMID: 28602542»PubMed
Hugos CL, Copperman LF, Fuller BE ym. Clinical trial of a formal group fatigue program in multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16:724-32 «PMID: 20375125»PubMed
Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1995;45:1277-85
Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993;43:655-61
Jacobs LD, Beck RW, Simon JH ym. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000;343:898-904 «PMID: 11006365»PubMed
Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA ym. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) Ann Neurol 1996;39:285-94 «PMID: 8602746»PubMed
Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA ym. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) Ann Neurol 1996;39:285-94 «PMID: 8602746»PubMed
Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995;45:1268-76 «PMID: 7617181»PubMed
Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1998;50:701-8 «PMID: 9521260»PubMed
Johnson KP, Brooks BR, Ford CC ym. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Mult Scler 2000;6:255-66 «PMID: 10962546»PubMed
Kang H, Lu J, Xu G. The effects of whole body vibration on muscle strength and functional mobility in persons with multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Mult Scler Relat Disord 2016;7:1-7 «PMID: 27237747»PubMed
Kantele S, Karinkanta S, Sievänen H. Effects of long-term whole-body vibration training on mobility in patients with multiple sclerosis: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Neurol Sci 2015;358:31-7 «PMID: 26421830»PubMed
Kappos L, Antel J, Comi G ym. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;355:1124-40 «PMID: 16971719»PubMed
Kappos L, Freedman MS, Polman CH ym. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370:389-97 «PMID: 17679016»PubMed
Kappos L, Freedman MS, Polman CH ym. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009;8:987-97 «PMID: 19748319»PubMed
Kappos L, Polman CH, Freedman MS ym. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:1242-9 «PMID: 16914693»PubMed
Kappos L, Radue EW, O'Connor P ym. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401 «PMID: 20089952»PubMed
Khan F, Ng L, Turner-Stokes L. Effectiveness of vocational rehabilitation intervention on the return to work and employment of persons with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD007256 «PMID: 19160331»PubMed
Khan F, Turner-Stokes L, Ng L ym. Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD006036 «PMID: 17443610»PubMed
Kinkel RP, Dontchev M, Kollman C ym. Association between immediate initiation of intramuscular interferon beta-1a at the time of a clinically isolated syndrome and long-term outcomes: a 10-year follow-up of the Controlled High-Risk Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study in Ongoing Neurological Surveillance. Arch Neurol 2012;69:183-90 «PMID: 21987393»PubMed
La Mantia L, Di Pietrantonj C, Rovaris M ym. Interferons-beta versus glatiramer acetate for relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2016;11:CD009333 «PMID: 27880972»PubMed
La Mantia L, Vacchi L, Di Pietrantonj C ym. Interferon beta for secondary progressive multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;1:CD005181 «PMID: 22258960»PubMed
Le Page E, Leray E, Edan G ym. Long-term safety profile of mitoxantrone in a French cohort of 802 multiple sclerosis patients: a 5-year prospective study. Mult Scler 2011;17:867-75 «PMID: 21325016»PubMed
Lebrun C, Debouverie M, Vermersch P ym. Cancer risk and impact of disease-modifying treatments in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14:399-405 «PMID: 18420778»PubMed
Leist TP, Comi G, Cree BA ym. Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet Neurol 2014;13:257-67 «PMID: 24502830»PubMed
Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention of Relapses and Disability by Interferon-beta1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis. Ann Neurol 1999;46:197-206 «PMID: 10443885»PubMed
Llufriu S, Castillo J, Blanco Y ym. Plasma exchange for acute attacks of CNS demyelination: Predictors of improvement at 6 months. Neurology 2009;73:949-53 «PMID: 19770470»PubMed
Llufriu S, Sepúlveda M, Blanco Y ym. Randomized placebo-controlled phase II trial of autologous mesenchymal stem cells in multiple sclerosis. PLoS One 2014;9:e113936 «PMID: 25436769»PubMed
Lo AC, Triche EW. Improving gait in multiple sclerosis using robot-assisted, body weight supported treadmill training. Neurorehabil Neural Repair 2008;22:661-71 «PMID: 18971381»PubMed
Lord SE, Wade DT, Halligan PW. A comparison of two physiotherapy treatment approaches to improve walking in multiple sclerosis: a pilot randomized controlled study. Clin Rehabil 1998;12:477-86 «PMID: 9869251»PubMed
Lúcio AC, Campos RM, Perissinotto MC ym. Pelvic floor muscle training in the treatment of lower urinary tract dysfunction in women with multiple sclerosis. Neurourol Urodyn 2010;29:1410-3 «PMID: 20976816»PubMed
Manca A, Cabboi MP, Dragone D ym. Resistance Training for Muscle Weakness in Multiple Sclerosis: Direct Versus Contralateral Approach in Individuals With Ankle Dorsiflexors' Disparity in Strength. Arch Phys Med Rehabil 2017;98:1348-1356.e1 «PMID: 28342828»PubMed
Mancardi GL, Sormani MP, Gualandi F ym. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: a phase II trial. Neurology 2015;84:981-8 «PMID: 25672923»PubMed
Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G ym. Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010;74:1463-70 «PMID: 20439849»PubMed
Martinelli Boneschi F, Vacchi L, Rovaris M ym. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD002127 «PMID: 23728638»PubMed
Martinelli V, Cocco E, Capra R ym. Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 2011;77:1887-95 «PMID: 22076543»PubMed
Mathiowetz VG, Finlayson ML, Matuska KM ym. Randomized controlled trial of an energy conservation course for persons with multiple sclerosis. Mult Scler 2005;11:592-601 «PMID: 16193899»PubMed
Mathiowetz VG, Matuska KM, Finlayson ML ym. One-year follow-up to a randomized controlled trial of an energy conservation course for persons with multiple sclerosis. Int J Rehabil Res 2007;30:305-13 «PMID: 17975450»PubMed
McClurg D, Ashe RG, Lowe-Strong AS. Neuromuscular electrical stimulation and the treatment of lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis--a double blind, placebo controlled, randomised clinical trial. Neurourol Urodyn 2008;27:231-7 «PMID: 17705160»PubMed
McClurg D, Ashe RG, Marshall K ym. Comparison of pelvic floor muscle training, electromyography biofeedback, and neuromuscular electrical stimulation for bladder dysfunction in people with multiple sclerosis: a randomized pilot study. Neurourol Urodyn 2006;25:337-48 «PMID: 16637070»PubMed
Miller DH, Khan OA, Sheremata WA ym. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003;348:15-23 «PMID: 12510038»PubMed
Miller L, Paul L, Mattison P ym. Evaluation of a home-based physiotherapy programme for those with moderate to severe multiple sclerosis: a randomized controlled pilot study. Clin Rehabil 2011;25:720-30 «PMID: 21504954»PubMed
Montalban X, Hauser SL, Kappos L ym. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017;376:209-220 «PMID: 28002688»PubMed
Mostert S, Kesselring J. Effects of a short-term exercise training program on aerobic fitness, fatigue, health perception and activity level of subjects with multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:161-8 «PMID: 11990874»PubMed
Nash RA, Hutton GJ, Racke MK ym. High-dose immunosuppressive therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for relapsing-remitting multiple sclerosis (HALT-MS): a 3-year interim report. JAMA Neurol 2015;72:159-69 «PMID: 25546364»PubMed
Nilsagård Y, Denison E, Gunnarsson LG. Evaluation of a single session with cooling garment for persons with multiple sclerosis--a randomized trial. Disabil Rehabil Assist Technol 2006;1:225-33 «PMID: 19260170»PubMed
Nilsagård YE, Forsberg AS, von Koch L. Balance exercise for persons with multiple sclerosis using Wii games: a randomised, controlled multi-centre study. Mult Scler 2013;19:209-16 «PMID: 22674972»PubMed
Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993;43:662-7 «PMID: 8469319»PubMed
Platta ME, Ensari I, Motl RW ym. Effect of Exercise Training on Fitness in Multiple Sclerosis: A Meta-Analysis. Arch Phys Med Rehabil 2016;97:1564-1572 «PMID: 26896750»PubMed
Pompa A, Morone G, Iosa M ym. Does robot-assisted gait training improve ambulation in highly disabled multiple sclerosis people? A pilot randomized control trial. Mult Scler 2017;23:696-703 «PMID: 27486219»PubMed
Prosperini L, Fortuna D, Giannì C ym. Home-based balance training using the Wii balance board: a randomized, crossover pilot study in multiple sclerosis. Neurorehabil Neural Repair 2013;27:516-25 «PMID: 23478168»PubMed
Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998;352:1498-504 «PMID: 9820297»PubMed
Riera R, Porfírio GJ, Torloni MR. Alemtuzumab for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2016;4:CD011203 «PMID: 27082500»PubMed
Rietberg MB, Veerbeek JM, Gosselink R ym. Respiratory muscle training for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2017;12:CD009424 «PMID: 29267988»PubMed
Rintala A, Hakala S, Paltamaa J ym. Effectiveness of technology-based distance physical rehabilitation interventions on physical activity and walking in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Disabil Rehabil 2018;40:373-387 «PMID: 27973919»PubMed
Romberg A, Virtanen A, Ruutiainen J ym. Effects of a 6-month exercise program on patients with multiple sclerosis: a randomized study. Neurology 2004;63:2034-8 «PMID: 15596746»PubMed
Romberg A, Virtanen A, Ruutiainen J. Long-term exercise improves functional impairment but not quality of life in multiple sclerosis. J Neurol 2005;252:839-45 «PMID: 15765197»PubMed
Rosti-Otajärvi EM, Hämäläinen PI. Neuropsychological rehabilitation for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;2:CD009131 «PMID: 24515630»PubMed
Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA ym. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911-23 «PMID: 16510745»PubMed
Sabapathy NM, Minahan CL, Turner GT ym. Comparing endurance- and resistance-exercise training in people with multiple sclerosis: a randomized pilot study. Clin Rehabil 2011;25:14-24 «PMID: 20713434»PubMed
Sawant A, Dadurka K, Overend T ym. Systematic review of efficacy of TENS for management of central pain in people with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2015;4:219-27 «PMID: 26008938»PubMed
Schuhfried O, Mittermaier C, Jovanovic T ym. Effects of whole-body vibration in patients with multiple sclerosis: a pilot study. Clin Rehabil 2005;19:834-42 «PMID: 16323382»PubMed
Schwartz I, Sajin A, Moreh E ym. Robot-assisted gait training in multiple sclerosis patients: a randomized trial. Mult Scler 2012;18:881-90 «PMID: 22146609»PubMed
Schwid SR, Petrie MD, Murray R ym. A randomized controlled study of the acute and chronic effects of cooling therapy for MS. Neurology 2003;60:1955-60 «PMID: 12821739»PubMed
Simon JH, Jacobs LD, Campion M ym. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann Neurol 1998;43:79-87 «PMID: 9450771»PubMed
Skjerbæk AG, Næsby M, Lützen K ym. Endurance training is feasible in severely disabled patients with progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2014;20:627-30 «PMID: 24057428»PubMed
Smolders J, Hupperts RM, Vieth R. High dose cholecalciferol (vitamin D3) oil as add-on therapy in subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) receiving subcutaneous interferon β-1a (scIFNβ-1a). ECTRIMS Online Library 2016, 147013
Soilu-Hänninen M, Aivo J, Lindström BM ym. A randomised, double blind, placebo controlled trial with vitamin D3 as an add on treatment to interferon ß-1b in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:565-71 «PMID: 22362918»PubMed
Solari A, Filippini G, Gasco P ym. Physical rehabilitation has a positive effect on disability in multiple sclerosis patients. Neurology 1999;52:57-62 «PMID: 9921849»PubMed
Sosnoff J, Motl RW, Snook EM ym. Effect of a 4-week period of unloaded leg cycling exercise on spasticity in multiple sclerosis. NeuroRehabilitation 2009;24:327-31 «PMID: 19597270»PubMed
Sosnoff JJ, Finlayson M, McAuley E ym. Home-based exercise program and fall-risk reduction in older adults with multiple sclerosis: phase 1 randomized controlled trial. Clin Rehabil 2014;28:254-63 «PMID: 23983091»PubMed
Spelman T, Frisell T, Piehl F ym. Comparative effectiveness of rituximab relative to IFN-ß or glatiramer acetate in relapsing-remitting MS from the Swedish MS registry. Mult Scler 2018;24:1087-1095 «PMID: 28649912»PubMed
Straudi S, Fanciullacci C, Martinuzzi C ym. The effects of robot-assisted gait training in progressive multiple sclerosis: A randomized controlled trial. Mult Scler 2016;22:373-84 «PMID: 26658817»PubMed
Tarakci E, Yeldan I, Huseyinsinoglu BE ym. Group exercise training for balance, functional status, spasticity, fatigue and quality of life in multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Clin Rehabil 2013;27:813-22 «PMID: 23543341»PubMed
Thomas S, Thomas PW, Kersten P ym. A pragmatic parallel arm multi-centre randomised controlled trial to assess the effectiveness and cost-effectiveness of a group-based fatigue management programme (FACETS) for people with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:1092-9 «PMID: 23695501»PubMed
Tourbah A, Lebrun-Frenay C, Edan G ym. MD1003 (high-dose biotin) for the treatment of progressive multiple sclerosis: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Mult Scler 2016;22:1719-1731 «PMID: 27589059»PubMed
van den Berg M, Dawes H, Wade DT ym. Treadmill training for individuals with multiple sclerosis: a pilot randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:531-3 «PMID: 16543538»PubMed
Vaney C, Gattlen B, Lugon-Moulin V ym. Robotic-assisted step training (lokomat) not superior to equal intensity of over-ground rehabilitation in patients with multiple sclerosis. Neurorehabil Neural Repair 2012;26:212-21 «PMID: 22140197»PubMed
Weiner HL, Dau PC, Khatri BO ym. Double-blind study of true vs. sham plasma exchange in patients treated with immunosuppression for acute attacks of multiple sclerosis. Neurology 1989;39:1143-9 «PMID: 2549450»PubMed
Widener GL, Allen DD, Gibson-Horn C. Randomized clinical trial of balance-based torso weighting for improving upright mobility in people with multiple sclerosis. Neurorehabil Neural Repair 2009;23:784-91 «PMID: 19470807»PubMed
Wiles CM, Newcombe RG, Fuller KJ ym. Controlled randomised crossover trial of the effects of physiotherapy on mobility in chronic multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:174-9 «PMID: 11160464»PubMed
Voltz R, Starck M, Zingler V ym. Mitoxantrone therapy in multiple sclerosis and acute leukaemia: a case report out of 644 treated patients. Mult Scler 2004;10:472-4 «PMID: 15327049»PubMed
Xie X, Sun H, Zeng Q ym. Do Patients with Multiple Sclerosis Derive More Benefit from Robot-Assisted Gait Training Compared with Conventional Walking Therapy on Motor Function? A Meta-analysis. Front Neurol 2017;8:260 «PMID: 28659856»PubMed
Xu Z, Zhang F, Sun F ym. Dimethyl fumarate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2015;4:CD011076 «PMID: 25900414»PubMed

Artikkelin tunnus: hoi36070 (036.070)