Länsimaisten MS-rekistereiden havainnoivassa takautuvassa tutkimuksessa «He A, Merkel B, Brown JWL, ym. Timing of high-effi...»1 verrattiin saman lähtötason toimintakyvyn RRMS-potilaita, jotka joko olivat aloittaneet kahden vuoden sisällä diagnoosista korkeatehoisen lääkkeen (rituksimabi, okrelitsumabi, mitoksantroni, alemtutsumabi, natalitsumabi; 213 potilasta) tai päätyneet käyttämään sitä vasta 4–6 vuotta diagnoosin jälkeen (253 potilasta). Korkeatehoista lääkettä oli pitänyt käyttää vähintään 6 kuukauden ajan yhtäjaksoisesti kummassakin ryhmässä ja vähintään kaksi EDSS-arviota oli oltava käytettävissä 6 vuotta diagnoosista (ainakin toinen ilman ajankohtaista relapsia). Ryhmät tasapainotettiin altistusluvun (propensiteettiluku) perusteella huomioiden seurannan alkutilanteen EDSS ja demografiset tiedot. Kummassakin ryhmässä edeltävän vuoden aikana relapseja oli ollut keskimäärin 0,99, eikä merkitsevää eroa kahden diagnoosia seuranneen vuoden relapsien määrässä ollut (2,36 varhain vs 1,93 myöhemmin korkeatehoisen lääkkeen aloittaneilla; p = 0,26). Tarkasteltaessa näiden kahden ryhmän potilaiden toimintakykyä todettiin, että 6 vuotta diagnoosin jälkeen EDSS oli keskimäärin 2,2 (keskihajonta 1,6) korkean tehon lääkeaineen varhain aloittaneilla, kun taas myöhemmin aloittaneilla EDSS oli keskimäärin 2,9 (keskihajonta 1,8, p < 0,0001). Kymmenen vuoden kuluttua ero oli kasvanut niin, että keskimääräinen EDSS oli näissä ryhmissä 2,3 (keskihajonta 1,8) vs 3,5 (keskihajonta 2,1; p < 0,0001), vastaavasti.
Kommentti: Rekisteripohjainen havainnoiva tutkimus, joten ilman satunnaistamista on edelleen mahdollista, että jokin sekoittava tekijä on jäänyt tasapainottamatta. Potilaista yli 70 % käytti natalitsumabia kummassakin ryhmässä.
Kansallisia hoitorekistereitä hyödyntävässä havainnoivassa takautuvassa tutkimuksessa «Spelman T, Magyari M, Piehl F, ym. Treatment Escal...»2 verrattiin lievän–kohtalaisen tehon lääkitystä diagnoosivaiheessa suosivan Tanskan (tässä tutkimuksessa 1994 potilasta eli 92,3 % kaikista tutkituista tanskalaisista potilaista, potilaiden kokonaismäärä 2 161) ja korkean tehon lääkealoitusta suosivan Ruotsin (tässä tutkimuksessa 931 potilasta eli 34,5 % kaikista tutkituista ruotsalaisista potilaista, potilaiden kokonaismäärä 2 700) rekisteripohjaisia hoitotuloksia keskenään. Korkeatehoisina lääkkeinä pidettiin fingolimodia, natalitsumabia, rituksimabia, alemtutsumabia ja okrelitsumabia. Ensisijainen päätemuuttuja oli riskisuhde 24 viikon vahvistettuun toimintakyvyn heikkenemiseen, ja sekoittavia tekijöitä maiden välillä pyrittiin tasapainottamaan käyttämällä altistuslukulaskentaa (propensiteettiluku). Ruotsin rekisterissä relapseja oli ollut hieman enemmän ennen ensimmäistä lääkealoitusta, kuitenkin kummassakin maassa keskimäärin 0,5 edeltävän vuoden aikana ennen ensimmäisen lääkkeen aloitusta, ja vakioitu ero tässä oli alle 10 %. Ruotsin rekisterissä 30,8 % ja Tanskan rekisterissä 31,9 % potilaista oli miehiä. Riskisuhde 24 viikon vahvistettuun toimintakyvyn heikkenemiseen oli 0,71 Ruotsissa verrattuna Tanskaan (95 % luottamusväli 0,57–0,90; p = 0,004), ja riskisuhde koskaan saavuttaa EDSS 3 -taso oli 0,76 Ruotsissa verrattuna Tanskaan (95 % luottamusväli 0,60–0,97; p = 0,03).
Kommentti: Lievän–kohtalaisen tehokkuuden lääkevalinnoissa oli merkittäviä eroja maiden välillä: teriflunomidin aloitti Tanskassa 42 % potilaista, kun taas Ruotsissa vain 2,4 % potilaista, ja dimetyylifumaraatin aloitti Ruotsissa 22,8 % potilaista, kun taas Tanskassa vain 13,0 % potilaista. Tällä saattaa olla myös merkitystä tuloksiin.
Suomalaisessa havainnoivassa takautuvassa tutkimuksessa «Hänninen K, Viitala M, Atula S, ym. Initial treatm...»3 verrattiin ensimmäisenä lääkkeenä natalitsumabin, alemtutsumabin, okrelitsumabin tai rituksimabin aloittaneita potilaita (154 potilasta, joista poimittiin 66 potilasta analyysiin; korkeatehoiset lääkkeet) niihin, jotka olivat aloittaneet dimetyylifumaraatin, glatirameeriasetaatin, beetainterferonin tai teriflunomidin (1 771 potilasta, joista valikoitui 66 analyysiin; lievän–kohtalaisen tehon lääkkeet). Lääkitysaloituksen piti olla kolmen vuoden sisällä diagnoosista, ja seuranta-ajan piti olla vähintään 2,5 vuotta. Tasapainotetut alaryhmät valittiin altistusluvun (propensiteettiluku) perusteella huomioiden ikä, sukupuoli, seurannan alkutilanteen EDSS, vuosittaisten relapsien määrä vuosi ennen lääkealoitusta, sekä aika oireiden alusta. Ensisijainen päätemuuttuja oli 6 kuukauden varmistettu EDSS-eteneminen ja toissijainen päätemuuttuja aika ensimmäiseen relapsiin. 5 vuotta lääkealoituksesta todennäköisyys 6 kuukauden varmistettuun toimintakyvyn heikkenemiseen oli 28,4 % (95 % luottamusväli 15,7–39,3) korkeatehoisilla lääkkeillä aloittaneilla ja 47,0 % (95 % luottamusväli 33,1–58,1) lievän–kohtalaisen tehon lääkkeillä aloittaneilla (p = 0,013). Toissijaisen päätemuuttujan analyysissä käytettiin hieman isompia alaryhmiä (105 vs 105 potilasta), ja tässä relapsin todennäköisyys 5 vuoden päästä oli 34,6 % (95 % luottamusväli 24,1–43,6) korkeatehoisilla lääkkeillä aloittaneilla ja 47,2 % (95 % luottamusväli 36,6–56,1) lievän–kohtalaisen tehon lääkkeillä aloittaneilla (p = 0,019).
Kommentti: Otoskoko on melko pieni. Natalitsumabi oli käytössä 80,5 %:lla korkeatehoisia lääkkeitä käyttäneistä potilaista.
Isossa-Britanniassa tehdyssä havainnoivassa väestöpohjaisessa takautuvassa tutkimuksessa «Harding K, Williams O, Willis M, ym. Clinical Outc...»4 verrattiin alemtutsumabia tai natalitsumabia ensimmäisenä lääkkeenä saaneita potilaita (varhainen tehokas hoito, n = 104) niihin, jotka aloittivat beetainterferoneilla, glatirameeriasetaatilla, dimetyylifumaraatilla, fingolimodilla tai teriflunomidilla ja tarvittaessa vaihtoivat tehokkaampaan hoitoon (kohtalaisen tehon lääkkeet, n = 488). Varhaisen tehokkaan hoidon ryhmässä potilaat olivat nuorempia (keskimäärin 34,0 vuotta vs 38,5 vuotta, p < 0,001) ja heillä oli aktiivisempi tauti (vuosittainen relapsien määrä mediaani 1,7 vs 0,7, p < 0,001). Ensisijainen päätemuuttuja oli EDSS-muutos 5 vuoden seurannassa ja toissijainen päätemuuttuja aika varmennettuun toimintakyvyn heikkenemiseen. Varhaisen tehokkaan hoidon ryhmässä EDSS-muutos oli vähäisempi kuin vertailuryhmässä (0,3 (1,5) vs 1,2 (1,5); p = 0,002). Varmennettuun toimintakyvyn heikkenemiseen kuluneen ajan mediaani oli 6,0 (3,17–9,16) vuotta varhaisen tehokkaan hoidon ryhmässä ja 3,14 (2,77–4,00) vuotta vertailuryhmässä (p = 0,05). Niillä, jotka vaihtoivat kohtalaisen tehon lääkkeestä korkeatehoiseen lääkkeeseen myöhemmin, tämän ajan mediaani oli 3,3 vuotta.
Kommentti: Tulkintaa vaikeuttaa se, että varhaisen tehokkaan hoidon ryhmässä potilaat olivat nuorempia, mikä todennäköisesti parantaa ennustetta valittujen päätemuuttujien suhteen, mutta kuitenkin relapseja heillä oli ennen hoitoa enemmän, mikä heikentänee ennustetta. Alemtutsumabi ei ole laajassa käytössä Suomessa tällä hetkellä EMAn suositusten vuoksi.
Havainnoiva takautuva tutkimus 21 maassa, joista valtaosa oli länsimaita, tutki ensimmäisen lääkkeen vaikutusta toissijaisesti etenevän MS-taudin kehittymisen riskiin «Brown JWL, Coles A, Horakova D, ym. Association of...»5. Ensimmäisenä lääkkeenä fingolimodin, alemtutsumabin tai natalitsumabin aloittaneiden ryhmää (korkeatehoiset lääkkeet, n = 235 potilasta) verrattiin ensimmäisenä lääkkeenä glatirameeriasetaatin tai beetainterferonin aloittaneiden ryhmään (n = 380 potilasta). Päätemuuttujana oli toissijaisesti etenevän MS-taudin kehittyminen, mikä määriteltiin seuraavasti: EDSS-pisteiden lisääntyminen 1 pisteellä, mikäli lähtö-EDSS oli korkeintaan 5,5, ja EDSS-pisteiden lisääntyminen 0,5 pisteellä, jos lähtö-EDSS oli tätä suurempi. EDSS-pisteiden lisääntymisen piti tapahtua ilman relapsia, olla neurologin toteama kolmen kuukauden sisällä raportoidusta muutoksesta, ja EDSS-pisteiden tuli olla vähintään 4. Seuranta-ajan mediaani oli 5,8 vuotta. Korkeatehoinen ensimmäinen lääke oli yhteydessä pienempään toissijaisesti etenevän MS-taudin kehittymisen riskiin: HR 0,66 (95 % luottamusväli 0,44–0,99; p = 0,046), 5 vuoden absoluuttinen riski 7 % vs 12 %.
Kommentti: Potilaita karsiutui merkittävästi pois lähtökohortista (44 217 potilasta), ja siten otoksen edustavuus keskimääräisen MS-potilaan osalta jää kyseenalaiseksi.
Tanskalaisen MS-rekisterin havainnoiva takautuva tutkimus «Buron MD, Chalmer TA, Sellebjerg F, ym. Initial hi...»6 vertasi korkeatehoisten lääkkeiden (natalitsumabi, fingolimodi, alemtutsumabi) ja kohtalaisen tehon lääkkeiden (beetainterferonit, glatirameeriasetaatti, teriflunomidi, dimetyylifumaraatti) käyttöä ensimmäisenä lääkkeenä ja tämän vaikutusta ennusteeseen. 194 potilasta valittiin kumpaankin ryhmään tasapainottaen sukupuolen, iän, sairauden keston, keskimääräisen EDSS-pistemäärän, kahden edeltävän vuoden relapsimäärän (keskimäärin 2,2 korkeatehoisia aloittaneilla vs 2,3 kohtalaisen tehon lääkkeitä aloittaneilla) suhteen. Ensisijainen päätemuuttuja oli aika 6 kuukauden varmistettuun toimintakyvyn heikkenemiseen. Toissijainen päätemuuttuja oli aika ensimmäiseen hoidon aikaiseen relapsiin. Neljä vuotta seurannan alusta todennäköisyys 6 kuukauden varmistettuun toimintakyvyn heikkenemiseen oli 16,7 % (95 % luottamusväli 10,4–23,0 %) korkeatehoisen lääkkeen aloittaneilla vs 30,1 % (95 % luottamusväli 23,1–37,1 %) kohtalaisen tehon lääkkeen aloittaneilla (HR 0,53; 95 % luottamusväli 0,33–0,83, p = 0,006). Ensimmäisen relapsin todennäköisyys oli pienempi korkeatehoisen lääkkeen aloittaneilla (HR 0,50; 95 % luottamusväli 0,37–0,67).
Kommentti: Potilasryhmät oli huolella tasapainotettu keskenään, mutta potilaiden määrä jää melko pieneksi.
Norjalainen havainnoiva väestöpohjainen takautuva tutkimus «Simonsen CS, Flemmen HØ, Broch L, ym. Early High E...»7 vertasi fingolimodin, natalitsumabin tai alemtutsumabin ensimmäisenä lääkkeenä aloittaneita (korkeatehoiset lääkkeet, 70 potilasta) niihin, jotka olivat aloittaneet kohtalaisen tehon lääkkeellä (beetainterferonit, glatirameeriasetaatti, teriflunomidi, dimetyylifumaraatti; 177 potilasta). Ensisijainen päätemuuttuja oli NEDAn (no evidence of disease activity) saavuttaminen. Yhden vuoden kohdalla NEDA toteutui 68,0 %:lla korkeatehoisilla lääkkeillä aloittaneista ja 36,0 %:lla kohtalaisen tehon lääkkeillä aloittaneista, OR 3,9 (95 % luottamusväli 2,4–6,1, p < 0,001). Samankaltaiset tulokset nähtiin 2 vuoden kohdalla lääkealoituksesta.
Kommentti: Otoskoko on pieni.