Grossberg ja työtoverit raportoivat julkaisussaan «Grossberg GT, Kohegyi E, Mergel V, ym. Efficacy an...»1 kahden brekspipratsolia ja lumetta vertailleen tutkimuksen tulokset. Molemmat tutkimukset olivat RCT-tutkimuksia, ja hoidon kohteena olivat Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden agitaatio-oireet. Varsinaista tutkimusvaihetta edelsi seulontavaihe, jonka aikana määriteltiin lääkehoidon tarve ja purettiin pois tutkimusjakson aikana kielletyt lääkitykset (psykoosilääkkeet, mielialan tasaajat ja epilepsialääkkeet). AKE-lääkkeitä ja memantiinia voitiin jatkaa, mikäli niiden annos oli ollut sama vähintään 90 vuorokautta ennen tutkimuksen alkua. Samoin bentsodiatsepiineja voitiin käyttää tutkimuksen 4 ensimmäisen viikon aikana enimmillään 2 mg:n loratsepaamiannoksella tai vastaavalla muulla bentsodiatsepiinilla. Kaksoissokkoutettu tutkimusvaihe kesti 12 viikkoa, minkä aikana potilaat saivat joko lumetta tai brekspipratsolia. Ensimmäisessä tutkimuksessa brekspipratsolin annos oli kiinteä (joko 1 tai 2 mg/vrk), toisessa tutkimuksessa brekspipratsolin annos voitiin säätää vasteen mukaan annosalueella 0,5–2 mg/vrk. Varsinaista tutkimusvaihetta seurasi 30 vuorokauden jälkiseuranta muun muassa lopetusoireiden toteamiseksi. Tutkimuksen ensisijainen tulosmuuttuja oli CMAI ja toissijainen tulosmuuttuja CGI-S. Potilaiden terveydentilaa seurattiin muun muassa laboratoriokokeiden, MMSE:n ja haittaoireasteikkojen (AIMS, BAS, Simpson–Angus) avulla.
Tutkimuksiin osallistuneet potilaat olivat 55–90-vuotiaita, ja heidän diagnoosinsa oli todennäköinen Alzheimerin tauti NINCDS-ADRDA-kriteerien mukaan määriteltynä. Tutkimuksen alussa potilaiden MMSE-pistemäärän tuli olla 5–22 pistettä. Muut dementiat suljettiin pois muun muassa pään MRI- tai CT-tutkimuksella ja Hachinskin iskemia-asteikolla, eikä potilailla saanut olla muuta DSM-IV:n mukaista muistisairausdiagnoosia. Potilaiden oireistoa arvioitin NPI:llä ja tutkimuksen alussa agitaatio-/aggressio-teemapistemäärän tuli olla vähintään 4.
Tutkimus 1 toteutettiin vuosina 2013–2017, ja siihen osallistui 433 potilasta 7 maasta. Potilaista 65 % oli hoivakotipotilaita. Potilaiden Alzheimerin taudin diagnoosista oli kulunut 32,3 kuukautta (SD 35,9 kuukautta) ja nykyisen agitaatioepisodin alusta 4,7 kuukautta (SD 6,35 kuukautta). Tutkimus 2 toteutettiin samoin vuosina 2013–2017, ja siihen osallistui yhteensä 270 potilasta, joista 54 % oli hoivakotipotilaita. Potilaiden Alzheimerin taudin diagnoosista oli kulunut 32,1 kuukautta (SD 28,2 kuukautta) ja nykyisen agitaatioepisodin alusta 4,5 kuukautta (SD 7,1 kuukautta). Tutkimuksessa 1 74,8 % (323/432) potilaista oli saanut muuta sallittua lääkehoitoa (memantiinia 45,1 %, donepetsiilia 27,8 % ja rivastigmiinia 11,8 %). Tutkimuksessa 2 memantiinia sai 51,7 % ja donepetsiilia 31,2 % potilaista.
Ensimmäisessä tutkimuksessa 2 mg:n annos lievitti merkitsevästi potilaiden oireistoa CMAI-asteikolla: CMAI-pisteet tutkimuksen alussa olivat 71, lopussa 49,4, pistevähenemän ero lumeryhmään -3,77 pistettä (95 % luottamusväli -7,38 – -0,17; Cohenin d pistevähenemälle -0,25). Ensimmäisessä tutkimuksessa 1 mg:n annos ei eronnut lumeesta. Toisessa tutkimuksessa 0,5–2 mg:n brekspipratsoliannosta saaneiden oirelievittymä ei poikennut lumeesta, kuitenkin post hoc -analyysissä 2 mg:n annosta saaneiden oirelievittymä oli tilastollisesti merkitsevästi lumetta parempi: alkupisteet 69, vähenemä 17,8 pistettä, vähenemän ero lumeeseen -5,06 (95 % luottamusväli -8,99 – -1,13; Cohenin d vähenemälle -0,41).
Edellä mainituissa tutkimuksissa haittaoireita oli 65 %:lla 2 mg brekspipratsolia saaneiden ryhmässä, 49 %:lla 0,5–1 mg saaneiden ryhmässä ja 45 %:lla lumeryhmässä. Tavallisimmat haittaoireet ensimmäisessä tutkimuksessa olivat päänsärky, huimaus, unettomuus ja virtsatieinfektio. Lääkehoitoon liittynyt haittaoire (TEAE) raportoitiin yhdellä potilaalla (agitaation paheneminen; 0,5 mg brekspipratsolia), ja haittaoireiden vuoksi lääkitys lopetettiin 4,4 %:lla 2 mg brekspipratsolia saaneiden ryhmässä, 8,9 %:lla 0,5–1 mg brekspipratsolia saaneiden ryhmässä ja 5,2 prosentilla lumeryhmässä. Toisessa tutkimuksessa brekspipratsolia tai lumetta saaneiden välillä ei ollut eroja haittaoireiden määrässä (56 % vs. 58 %). Kolmella potilaalla raportoitiin vakava haittatapahtuma (epileptinen kohtaus). Ensimmäisen tutkimuksen aikana viisi potilasta kuoli (kuolinsyyt aspiraatiopneumonia, aivoverenvuoto, meningiitti), toisen tutkimuksen aikana yksi potilas kuoli keuhkokuumeeseen ja yksi tutkimuksen jälkeisen seurantajakson aikana spontaanin subduraalihematooman komplikaatioihin.
Tutkijoiden mukaan 2 mg:n brekspipratsoliannos oli tehokas ja siedetty AD-potilaiden agitaatio-oireiden hoito.
Sama työryhmä julkaisi kolmannen erillisen 12 viikon kestoisen 123 eurooppalaisessa ja yhdysvaltalaisessa keskuksessa toteutetun RCT-tutkimuksen «Lee D, Slomkowski M, Hefting N, ym. Brexpiprazole ...»2 tulokset Alzheimerin tautiin liittyvien kiihtyneisyysoireiden (agitaatio) hoidossa. Sisäänottokriteerit olivat samat kuin aikaisemmin julkaistuissa yllä kuvatuissa tutkimuksissa (ikä 55–90 vuotta; diagnoosi todennäköinen Alzheimerin tauti NINCDS-ADRDA-kriteerien mukaan määriteltynä; MMSE-pistemäärä tutkimuksen alussa 5–22 pistettä; pään MRI- tai CT-tutkimuksen ja Hachinskin iskemia-asteikon perusteella ei muuta muistisairautta; tutkimuksen alussa agitaatio-/aggressio-teemapistemäärä NPI-asteikolla vähintään 4).
Muistisairauslääkkeiden käyttö tasaisella annoksella oli sallittua, sen sijaan psykoosilääkkeiden tai stabilaattorien käyttö ei. Bentsodiatsepiinien rajoitettu käyttö oli luvallista 4 ensimmäisen tutkimusviikon ajan, mutta ei sen jälkeen.
Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 brekspipratsoli- tai lumeryhmiin ja aktiivilääkeryhmä edelleen suhteessa 1:2 brekspipratsolia 2 mg tai 3 mg vuorokaudessa saaneiden ryhmiin. Ensisijainen tulosmuuttuja olivat Cohen–Mansfield-agitaatioasteikon (CMAI) pisteet ja toissijaisia tulosmuuttujia tehon suhteen pisteet NPI-NH-asteikolla sekä CGI-s- ja CGI-I-asteikoilla (kliininen vaikutelma oireiston vaikeudesta ja sen kohenemisesta).
Turvallisuutta seurattiin usealla ekstrapyramidaalioireita mittaavalla asteikolla. Lisäksi seurattiin kognition muutosta ja kardiovaskulaarisia haittoja kuvaavia mittareita.
Tutkimus toteutettiin edellisten tutkimusten jälkeen vuosina 2018–2022. 68 keskusta alun perin mukaan ilmoittautuneesta 123 keskuksesta onnistui rekrytoimaan potilaita.
Tutkimus poikkesi kahdesta edeltävästä saman ryhmän tutkimuksesta siten, että sisäänottokriteereissä edellytettiin potilaiden täyttävän Kansainvälisen psykogeriatrialiiton (International Psychogeriatric Association) uudet agitaatiokriteerit, joita ei vielä edellisten tutkimusten aikana ollut käytössä. Tämä muutos sisäänottokriteereissä valikoi mukaan edeltäviä tutkimuksia vaikeampioireisia potilaita.
Potilaita rekrytoitiin 345, joista brekspipratsolia (2 tai 3 mg) sai 228 ja lumelääkettä 117 potilasta. Potilaiden keski-ikä oli 74,5 vuotta aktiivilääkeryhmässä ja 73 vuotta lumeryhmässä. Naisia oli vastaavasti 59,2 % ja 53 % potilaista. Alzheimer-diagnoosin asettamisesta oli kulunut 36,7 vuotta (brekspipratsoliryhmä) ja 34,1 vuotta (lumeryhmä).
Brekspipratsoli oli lumetta tehokkaampi sekä 2 mg:n että 3 mg:n annoksella. Teho ei poikennut näiden kahden annoksen välillä, eikä tutkimuksen perusteella voitu suositella, kumpaa annosta tulisi tehokkuuden näkökulmasta käyttää.
CMAI-asteikolla 12 viikon kohdalla pisteiden ero oli -5,32 (95 % luottamusväli -8,77 – -1,87; p = 0,003); Cohenin vastekoko 0,35. Kummallakin annoksella pisteiden väheneminen oli lumeryhmän tasolla 6 viikon ajan, ja sen jälkeen 8, 10 ja 12 viikon kohdalla ero lumeeseen lisääntyi ja oli tilastollisesti merkitsevä.
Toissijaisista muuttujista NPI-NH-pisteet vähenivät lumeeseen verrattuna -4,60 (95 % luottamusväli -7,33 – -1,88; p = 0,001); Cohenin vastekoko 0,39. CGI-mittareilla arvioituna brekspipratsolihoitoa saava potilas oli noin puolitoista kertaa useammin joko merkittävästi tai erittäin merkittävästi parempivointinen kuin lumehoitopotilas, ja ero oli tilastollisesti merkitsevä.
Brekspipratsoliryhmä ei poikennut haittavaikutusten osalta lumeryhmästä. Keskeyttäneiden osuus oli 5,3 % brekspipratsoli- ja 4,3 % lumeryhmässä.
Kommentti:
Brekspipratsoli on uusi skitsofrenian hoitoon kehitetty niin sanottu toisen polven psykoosilääke. Se on 5-HT1A-reseptorin ja dopamiini-2-reseptorin osittainen agonisti ja serotoniinireseptoreiden 2A, 2C ja 7 antagonisti. Se muistuttaa reseptorivaikutusprofiililtaan aripipratsolia. Brekspipratsoli metaboloituu CYP2D6:n ja CYP3A4:n välityksellä, ja hitailla CYP2D6-metaboloijilla ja voimakkaita edellä mainittujen entsyymien inhibiittoreita käyttävillä potilailla brekspipratsoliannosta tulisi pienentää puoleen. Brekspipratsolin puoliintumisaika on 91 tuntia, ja vakiopitoisuus (steady state) saavutetaan 10–19 vuorokaudessa.
USA:n lääkeviranomainen (FDA) myönsi lääkkeelle julkaisussa [R1] kuvattujen tutkimustulosten jälkeen käyttöaiheen Alzheimerin tautiin liittyvän kiihtyneisyyden (agitaatio) hoidossa. Uusin, saman työryhmän julkaisema tutkimus vahvistaa entisestään näkemystä lääkkeen käyttökelpoisuudesta ja kliinisesti merkittävästä tehosta kiihtyneisyyden hoidossa. Tutkimustulosten yleistettävyys muihin muistisairauksiin liittyvän agitaation hoitoon on epäselvä.