Tutkijaryhmä Yhdistyneestä kuningaskunnasta ja Italiasta julkaisi vuonna 2014 Cochrane-katsauksen «Evans JR, Michelessi M, Virgili G. Laser photocoag...»1 laserfotokoagulaatiosta proliferatiivisen diabeettisen retinopatian hoidossa. Katsaukseen sisällytettiin laatukriteerit täyttävät satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT:t), joissa laserhoitoa verrattiin hoitamatta jättämiseen tai hoidon viivästämiseen. Pois suljettiin tutkimukset, joissa käytettiin laserlaitetta, joka ei enää ole rutiininomaisessa käytössä.
Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden osuus, joiden paras korjattu näöntarkkuus heikkeni vähintään 15 kirjainta tutkittuna logMAR-näkötaululla 12 kuukauden kuluttua hoidosta. Osuus arvioitiin myös 2 ja 5 vuoden kuluttua. Toissijaisia päätetapahtumia olivat keskimääräinen korjattu kauko- ja lähinäöntarkkuus, vaikea näönmenetys, diabeettisen retinopatian eteneminen, elämänlaatu, silmäkipu, ajokortin menetys, lasiaisverenvuoto ja verkkokalvon irtauma.
Katsaukseen tehdyt haut päättyvät 3.6.2014. Kaikkiaan löydettiin 83 tutkimusta, joista vain 5 täytti meta-analyysiin kriteerit. 3 tutkimusta oli tehty Yhdysvalloissa, 1 Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja 1 Japanissa. Kaikkiaan näissä tutkimuksissa oli 4 786 potilasta (9 503 silmää), eli pienimmässä tutkimuksessa oli 45 ja suurimmassa tutkimuksessa 3 711 potilasta. Osanottajien keskimääräinen ikä oli 41–60 vuotta. Naisten osuus vaihteli 25 %:sta 48 %:iin ja oli keskimäärin 40–45 %. 2 tutkimukseen osallistuneilla oli kaikilla proliferatiivinen retinopatia, 2 tutkimuksessa osalla (20 %:lla ja 80 %:lla) oli kohtalainen tai vaikea ei-proliferatiivinen retinopatia, ja 1 tutkimuksessa osallistujilla oli enimmäkseen ei-proliferatiivinen retinopatia. 4 tutkimuksessa arvioitiin argon-laserilla tehtyä panretinaalista hoitoa ja 1:ssä suonitukosalueiden hoitoa. 3 tutkimusta vertasi laserhoitoa hoitamatta jättämiseen ja 2 myöhemmin annettuun laserhoitoon. Kaikkiin tutkimuksiin liittyi toteutusharha (performance bias), koska hoito ja seuranta ovat erilaisia eikä yhdessäkään tutkimuksessa annettu lumehoitoa. 3:a tutkimusta pidettiin myös alttiina katoon liittyvälle harhalle (attrition bias).
12 kuukauden kuluttua hoidettujen ja hoitamattomien (tai myöhemmin hoidettujen) silmien välillä ei ollut eroa ≥ 15 kirjaimen menetyksessä (RR 0,99; 95 % luottamusväli 0,89–1,11; 8 926 silmää; 2 tutkimusta, heikko näyttö). Pitempiaikaisen seurannan jälkeen tulokset eivät olleet yhteneviä, mutta 1 tutkimus osoitti 20 %:n suuruista vähenemistä ≥ 15 kirjaimen menetyksessä 5 vuoden kuluttua. Laserhoito vähensi vaikean näönmenetyksen (paras korjattu näöntarkkuus < 0,1) vaaraa 12 kuukauden kuluttua yli 50 % (RR 0,46; 95 % luottamusväli 0,24–0,86; 9 276 silmää; 4 tutkimusta, kohtalainen näyttö). DRS-tutkimuksessa vaikean näönmenetyksen (näöntarkkuus < 0,025, joka vastaa sormenlukua 1,5 metristä) 50 %:n vähenemä oli todettavissa myös 3 vuoden seurannassa (kirjoittajan lisäys).
Laserhoidolla oli myönteinen vaikutus diabeettisen retinopatian etenemiseen. Hoidetuissa silmissä retinopatian etenemisen suhteellinen riski pieneni yli 50 % (RR 0,49; 95 % luottamusväli 0,37–0,64; 8 331 silmää; 4 tutkimusta) ja vastaava vähenemä todettiin lasiaisverenvuodoissa (RR 0,56; 95 % luottamusväli 0,37–0,85; 224 silmää; 2 tutkimusta). Retinopatian etenemisen määritelmä vaihteli ja oli: 1) korkean eli suuren riskin proliferatiivisen retinopatian kehittyminen (uudissuonia papillissa tai papillimitan säteellä siitä ja uudissuonien koko vähintään mallikuva 10A tai mallikuvaa pienemmät papillin uudissuonet tai verkkokalvolla puolen papillin pinta-alan suuruisia uudissuonia ja näiden lisäksi verenvuotoa lasiaiseen tai verkkokalvon pinnalle), 2) proliferatiivisen retinopatian kehittyminen (uudissuonia todettu joko oftalmoskopoiden tai fluoreseiiniangiografialla) tai verenvuotoa preretinaalisesti tai lasiaistilaan ja 3) uudissuonten kehittyminen papilliin tai sen läheisyyteen luokiteltuna uudissuonen koon mukaan 5 luokkaan, jolloin eteneminen oli vähintään 1 luokan suuruinen vaikeusasteen paheneminen.
Yhdessäkään tutkimuksessa ei raportoitu lähinäköä eikä potilaskohtaisia tuloksia, kuten elämänlaatu, silmäkipu, ajokortin menetys, eikä sivuvaikutuksia, kuten verkkokalvon irtaumista.
Alaryhmäanalyysejä ei tehty, mutta lähtötilanteen riskitekijöissä oli eroja niiden osanottajien välillä, joilla oli ei-proliferatiivinen retinopatia, verrattuna osanottajiin, joilla oli proliferatiivinen retinopatia.
Kirjoittajat arvioivat laserfotokoagulaatiosta olevan etua hoidettaessa proliferatiivista retinopatiaa. Näyttöä he pitävät kohtalaisena tai heikkona riippuen päätetapahtumasta. Tämä johtui osittain siitä, että nämä tutkimukset on tehty vuosia tai vuosikymmeniä sitten. Sittemmin panretinaalisesta hoidosta on tullut proliferatiivisen retinopatian hoidon valtavirtaa.
Jatkotutkimuksiksi suositeltiin laserhoidon yhdistämistä anti-VEGF-hoitoon tai vertaamista siihen.
Silmänpohjan pigmentaation määrän vuoksi potilaan etnisellä taustalla voi olla vaikutusta laserhoidon toteutukseen, mutta ei lopputulokseen.
Kommentti:
Laserhoidon tehoa proliferatiivisen diabeettisen retinopatian hoidossa on tutkittu aikanaan paljon, mutta kun hoidosta tulee hyväksytty hoitomuoto, ei uusia tutkimuksia tehdä. Aikana ennen lasiaisverkkokalvokirurgiaa laserhoito oli ratkaiseva palautumattoman näönmenetyksen estämisessä. Ensimmäinen suuri amerikkalainen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus aiheesta eli DRS-tutkimus ja toinen ETDRS-tutkimus ovat tässä Cochrane-katsauksessa mukana. Ensin mainitusta siihen ei jostain syystä ole otettu mukaan vuoden 1981 julkaisua «Photocoagulation treatment of proliferative diabet...»2, jossa vaikean näönmenetyksen vaaran 50 %:n vähenemä on edelleen todettavissa 5 vuoden seurannassa.
Tutkimuksen johtopäätösten voimaa heikentää se, että osalla mukaan otetuista oli ei-proliferatiivinen retinopatia. Toisaalta tämä voi vastata kliinistä tilannetta, jossa vain fluoreseiiniangiografian tekemällä voisi varmistua pienimmistä uudissuonista, joskin lähtökohtana oli proliferatiivinen retinopatia. Nyt diagnoosi tehtiin silmänpohjakuvista, joissa oli vähintään kohtalainen tai vaikea taustaretinopatia eli preproliferatiivinen retinopatia. Lumeinterventio ei tässä yhteydessä ole mahdollinen, joten sen puute ei heikennä tutkimusten vahvuutta.
Ensisijaiseksi päätetapahtumaksi valittu näöntarkkuuden heikkeneminen ≥ 15 logMAR-kirjainta 12 kuukauden kuluttua on tässä yhteydessä periaatteessa erilainen kuin makulaturvotustutkimuksissa: proliferatiivinen diabeettinen retinopatia sinänsä ei yleensä vaikuta näköön, jos silmässä ei ole makulaturvotusta tai uudissuonten aiheuttamaa verenvuotoa lasiaistilaan tai preretinaalisesti eikä arpikalvojen aiheuttamaa vetoa makulaan tai verkkokalvon irtaumaa. Näin ollen se, ettei tässä ensisijaisessa päätetapahtumassa ollut eroa hoidettujen ja ei-hoidettujen välillä, ei ole yllättävä. Arvioitavana on hoito, jonka tavoitteena on estää vaikea-asteinen näön heikkeneminen, ja siinä tavoite saavutettiin, ja – kuten kirjoittajat toteavat – siitä on tullut proliferatiivisen retinopatian hoidon valtavirtaa. Laserhoidon myönteisen vaikutuksen on kliinisessä työssä todettu kestävän vuosikymmeniä. Koska proliferativiinen retinopatia on useammin tyypin 1 kuin tyypin 2 diabeteksen näköä uhkaava retinopatiamuoto ja Suomessa on maailman suurin lasten ja nuorten sairastuvuus tyypin 1 diabetekseen, hoidettavia potilaita on maassamme väkilukuun suhteutettuna enemmän kuin esimerkiksi Keski-Euroopassa. Proliferatiivisen retinopatian tehokkaan hoidon järjestäminen on haaste terveydenhuollolle. Vaikuttava hoito, jonka teho voi kestää eliniän, on mahdollista.
Laserhoidon tyyppi vaihtelee sekä käytetyn laitteen, aallonpituuden ja polttojen koon, etäisyyden, määrän ja sijainnin ja hoitokertojen mukaan, mikä tässäkin huomioidaan toteutusharhan aiheuttajaksi (aiheesta erillinen Cochrane-katsaus). Viime kädessä laserhoito on aina yksilöllinen ja riippuu sekä potilaasta että hoidon antavasta lääkäristä.
Tutkimukset, joissa laserhoitoa verrataan lääkehoitoon (lasiaiseen ruiskutettava anti-VEGF), ovat olleet vielä pieniä, ja seuranta-aika on ollut pisimmillään muutamia vuosia, eikä niiden perusteella voida vielä luotettavasti arvioida anti-VEGF-hoidon mahdollista pitkäaikaista tehoa verrattuna laserhoitoon.