Näytönastekatsauksen tarkoituksena on selvittää ELF-testin erottelukyky maksakirroosin tai edenneen maksafibroosin toteamisessa.
Meta-analyysissa «Hinkson A, Lally H, Gibson H, ym. Meta-analysis: E...»1 selvitettiin ELF-testin diagnostista kykyä erottaa maksafibroosin astetta eri maksasairauksissa. Kirjallisuushaut tehtiin PubMed- ja EMBASE-tietokannoista. Referenssimenetelmänä oli biopsialla verifioitu maksafibroosin aste. Meta-analyysi sisälsi 63 tutkimusta ja 19 285 potilasta, muun muassa rasvamaksaa (NAFLD), alkoholimaksatautia ja C-hepatiittia sairastavia. ELF-testin AUC-arvo histologisen maksakirroosin (fibroosin aste 4) toteamiselle oli 0,81 (95 % luottamusväli 0,69–0,89). ELF-testin raja-arvolla 7,8 herkkyys oli 95 % ja tarkkuus 21 % ja raja-arvolla 11,8 vastaavasti 41 % ja 95 %. Alkoholimaksataudissa ELF:n AUC-arvo kirroosille oli 0,91 (95 % luottamusväli 0,77–0,97) ja C-hepatiitissa 0,86 (95 % luottamusväli 0,64–0,96). AUC-arvoja maksakirroosin toteamiselle NAFLD:ssä ei raportoitu (ELF:n AUC-arvo edenneelle fibroosille oli 0,80; 95 % luottamusväli 0,73–0,86).
Systemaattisessa katsauksessa «Sharma C, Cococcia S, Ellis N, ym. Systematic revi...»2 selvitettiin ELF-testin diagnostista kykyä erilaisia kroonisia maksatauteja sairastavien potilaiden maksafibroosin asteen määrittämiseen. Kirjallisuushaut tehtiin Medline- ja EMBASE-tietokannoista. Referenssimenetelmänä oli biopsialla verifioitu maksafibroosin aste (METAVIR). Tutkimus sisälsi 36 tutkimusta. ELF-testin AUC-arvot histologisen maksakirroosin (fibroosin aste 4) toteamiselle olivat eri tutkimuksissa 0,93–0,94 alkoholimaksataudissa, 0,85–0,92 NAFLD:ssä ja 0,63–0,99 C-hepatiitissa.
Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa «Vali Y, Lee J, Boursier J, ym. Enhanced liver fibr...»3 selvitettiin ELF-testin diagnostista kykyä NAFLD-potilaiden maksafibroosin asteen määrittämiseen. Kirjallisuushaut tehtiin MEDLINE-, Embase-, Web of Science- ja Cochrane-tietokannoista. Referenssimenetelmänä oli biopsialla verifioitu maksafibroosin aste. Meta-analyysi sisälsi 11 tutkimusta. ELF-testin AUC-arvo edenneen maksafibroosin (fibroosin aste 3–4) toteamiselle oli 0,83 (95 % luottamusväli 0,71–0,90). ELF-testin raja-arvolla 7,7 herkkyys edenneelle fibroosille oli 93 % ja tarkkuus 34 %, raja-arvolla 9,8 vastaavasti 65 % ja 86 %, raja-arvolla 10,51 51 % ja 93 % ja raja-arvolla 11,3 36 % ja 96 %.
Meta-analyysissa «Xie Q, Zhou X, Huang P, ym. The performance of enh...»4 selvitettiin ELF-testin diagnostista kykyä erilaisia maksatauteja sairastavien potilaiden maksafibroosin asteen määrittämiseen. Kirjallisuushaut tehtiin PubMed/Medline-, EMBASE-, Cochrane- ja Google Scholar -tietokannoista. Referenssimenetelmänä oli biopsialla verifioitu maksafibroosin aste. Meta-analyysi sisälsi 9 tutkimusta, joista histologista maksakirroosia pystyttiin arvioimaan 6 tutkimuksesta. ELF-testin AUC-arvo histologisen maksakirroosin (fibroosin aste 4) toteamiselle oli 0,88 ja edenneen fibroosin toteamiselle 0,87. ELF-testin poolattu herkkyysestimaatti kirroosille oli 80 % (95 % luottamusväli 75–85) ja poolattu tarkkuusestimaatti 71 % (95 % luottamusväli 68–74), kun ELF:n raja-arvo kirroosille oli eri tutkimuksissa 9,35–11,3.
Isossa amerikkalaisessa takautuvassa 829 NAFLD-potilasta käsittäneessä tutkimuksessa «Younossi ZM, Felix S, Jeffers T, ym. Performance o...»5 selvitettiin ELF-testin diagnostista kykyä maksafibroosin asteen määrittämiseen. Potilaat rekrytoitiin yhdestä sairaalasta ajanjaksolta 2001–2020. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 53 vuotta, 44 % oli miehiä, ja 36 % sairasti tyypin 2 diabetesta. ELF:ää verrattiin joko maksabiopsiaan (463 potilasta) tai transienttiin elastografiaan (462 potilaasta). ELF-testin AUC-arvo histologisesti todetun edenneen maksafibroosin (fibroosin aste 3–4) toteamiselle oli 0,81 (95 % luottamusväli 0,77–0,85) ja elastografialla todetun edenneen maksafibroosin (≥ 9,6 kPa) toteamiselle 0,79 (95 % luottamusväli 0,75–0,82). ELF:n erottelukyky oli vastaavanlainen ≥ 65-vuotiailla (AUC 0,74) sekä tyypin 2 diabetesta sairastavilla (AUC 0,78). ELF-testin raja-arvolla 9,8 herkkyys histologisesti todetulle edenneelle fibroosille oli 58 %, tarkkuus 89 %, positiivinen ennustearvo 63 % ja negatiivinen ennustearvo 87 %. ELF:n raja-arvolla 11,3 herkkyys oli vastaavasti 20 %, tarkkuus 99 %, positiivinen ennustearvo 88 % ja negatiivinen ennustearvo 79 %.
Havainnoivassa brittiläisten tertiäärikeskusten tutkimuksessa «Connoley D, Patel PJ, Hogan B, ym. The Enhanced Li...»6 verrattiin ELF-testin diagnostista kykyä alkoholimaksatautia sairastavilla (n = 81) ja muuta kroonista maksatautia sairastavilla (n = 705). Referenssimenetelmänä oli maksabiopsialla määritetty fibroosin aste. Alkoholimaksatauti- ja ei-alkoholimaksatautiryhmissä mediaani-iät olivat 50 ja 43 vuotta ja 68 % ja 65 % oli miehiä. ELF-testin AUC-arvo histologisen maksakirroosin (fibroosin aste 4) toteamiselle oli alkoholimaksatautiryhmässä 0,90 (95 % luottamusväli 0,82–0,97) ja ei-alkoholimaksatautiryhmässä 0,85 (95 % luottamusväli 0,81–0,89). Alkoholimaksatautiryhmässä ELF-testin raja-arvolla 9,8 herkkyys kirroosille oli 91 % ja raja-arvolla 10,1 tarkkuus oli 89 %. Ei-alkoholimaksatautiryhmässä vastaavat prosenttiosuudet olivat 60 % ja 94 %. Näiden kahden raja-arvon yhdistelmällä maksabiopsia olisi vältetty 87–89 %:n tarkkuudella (accuracy). ELF:n AUC-arvo kirroosille ei-alkoholimaksatautiryhmässä oli B-hepatiitissa 0,87, C-hepatiitissa 0,85, NAFLD:ssä 0,94, autoimmuunihepatiitissa 0,77, PBC:ssä 0,79 ja PSC:ssä 0,93.
Poikkileiketutkimuksessa «Day J, Patel P, Parkes J, ym. Derivation and Perfo...»7 selvitettiin ELF-testin diagnostista kykyä erilaisia kroonisia maksatauteja sairastavien potilaiden maksafibroosin asteen määrittämiseen. Aineisto koostui 921:stä maksatautia sairastavasta potilaasta, jotka European Liver Fibrosis Goup oli rekrytoinut EUROGOLF-tutkimukseen vuosina 1998–2000 seitsemästä keskuksesta Englannissa. Maksataudin tavallisimmat etiologiat olivat C-hepatiitti (43 %), NAFLD (10 %), alkoholimaksatauti (19 %), autoimmuunihepatiitti (6 %), B-hepatiitti (5 %), hemokromatoosi (3 %) ja PBC (4 %). Referenssimenetelmänä oli maksabiopsialla määritetty fibroosin aste. ELF-testin raja-arvolla 9,8 herkkyys kirroosille oli 76 % ja tarkkuus 87 %. ELF-testin raja-arvolla 11,3 herkkyys kirroosille oli 38 % ja tarkkuus 97 %.
Etenevään tanskalaiseen tutkimukseen «Thiele M, Madsen BS, Hansen JF, ym. Accuracy of th...»8 rekrytoitiin alkoholia haitallisesti käyttäviä (käyttö > 24 g etanolia/vrk naisilla ja > 36 g/vrk miehillä vähintään vuoden ajan) aikuisia (ikä 18–75 vuotta) kahdesta perusterveydenhuollon päihdeyksiköstä (128 potilasta) sekä kolmesta erikoissairaanhoidon maksatautipoliklinikasta (161 potilasta). Poissulkukriteerit olivat dekompensoitu maksakirroosi, tiedossa oleva muu maksatauti, vaikea alkoholihepatiitti, ennustettu elinaika alle vuosi, kolestaasi ja maksakongestio kaikukuvauksella arvioituna. Referenssimenetelmänä oli maksabiopsialla määritetty fibroosin aste. Kirroosin prevalenssi oli 4 % perusterveydenhuoltoaineistossa ja 27 % erikoissairaanhoitoaineistossa. ELF-testin AUC-arvo histologisen maksakirroosin toteamiselle oli 0,94 (95 % luottamusväli 0,91–0,97). Vastaava AUC-arvo, kun kirroosia ennustettiin transientilla elastografialla, oli 0,87 (95 % luottamusväli 0,79–0,95), 2D-SWE-elastografialla 0,93 (95 % luottamusväli 0,88–0,98) ja FIB-4-testillä 0,89 (95 % luottamusväli 0,84–0,93). ELF-testin raja-arvolla 9,8 herkkyys edenneelle maksafibroosille oli 89 % ja tarkkuus 78 %. ELF-testin raja-arvolla 10,5 herkkyys oli vastaavasti 79 % ja tarkkuus 91 %. Perusterveydenhuollon aineistossa vastaavat tulokset olivat ELF-testin raja-arvolla 9,8 herkkyys 75 % ja tarkkuus 89 % ja raja-arvolla 10,5 herkkyys 75 % ja tarkkuus 97 %. Perusterveydenhuoltoaineistossa ELF-testin negatiivinen ennustearvo kynnysarvolla 9,8 oli 98 % ja positiivinen ennustearvo kynnysarvolla 10,5 vastaavasti 60 %. ALAT-, ASAT- tai GT-arvot eivät vaikuttaneet ELF-tulokseen.
Etenevässä tanskalaisessa tutkimuksessa «Kjaergaard M, Lindvig KP, Thorhauge KH, ym. Using ...»9 selvitettiin ELF-, FIB-4- ja elastografiatestien yhteiskäyttöä väestötason maksafibroosin arvioinnissa. Tutkimukseen rekrytoitiin 1 973 tervettä aikuista (ikä 40–75 vuotta) satunnaisotoksena yleisväestöstä sekä 953 alkoholin riskikäyttäjää (käyttö > 24 g etanolia/vrk naisilla ja > 36 g/vrk miehillä vähintään 5 vuoden ajan) ja 452 henkilöä, joilla oli NAFLD:n riski (tyypin 2 diabetes, BMI > 30 kg/m2 ja/tai metabolinen oireyhtymä), eli yhteensä 3 378 tutkittavaa. Kaikille tehtiin FIB-4, ELF ja elastografia. Referenssimenetelmänä oli maksabiopsia, jota tarjottiin kaikille tutkittaville, jos heidän elastografiatuloksensa oli toistetusti ≥ 8 kPa. Maksabiopsia tehtiin 155 tutkittavalle. Kirroosin esiintyvyys yleisväestössä oli 1 % ja riskiryhmissä 5–7 %. ELF-testin AUC-arvo histologisesti todetulle edenneelle maksafibroosille (fibroosin aste 3–4) oli 0,85 (95 % luottamusväli 0,79–0,92), lukuja kirroosille ei raportoitu. Vastaava AUC-arvo, kun edennyttä fibroosia ennustettiin transientilla elastografialla, oli 0,92 (95 % luottamusväli 0,88–0,97) ja FIB-4:llä 0,73 (95 % luottamusväli 0,64–0,81). ELF-testin herkkyys raja-arvolla 9,8 biopsialla varmistetulle edenneelle fibroosille oli 70 %, tarkkuus 64 % ja negatiivinen ennustearvo 56 %. ELF:n raja-arvolla 10,5 herkkyys oli 67 %, tarkkuus 78 % ja positiivinen ennustearvo 58 %. Käytettäessä elastografiatulosta ≥ 12 kPa referenssinä (= viite kirroosista), ELF-testin raja-arvolla 9,8 väärien negatiivisten osuus oli ainoastaan 1 % ja väärien positiivisten osuus 12 %.
Yleiskommentti: ELF-testin hyvä tai erinomainen erottelukyky maksakirroosin havaitsemisessa on validoitu laajasti ja osoitettu useassa meta-analyysissa, systemaattisessa katsauksessa sekä isoissa poikkileiketutkimuksissa erityyppisissä maksataudeissa, etenkin NAFLD:ssä ja alkoholimaksataudissa. Virushepatiiteissa ELF-testin erottelukyvyssä esiintyy enemmän tutkimusten välistä vaihtelua. ELF-testin on myös todettu assosioituvan portahypertensioon «Simbrunner B, Marculescu R, Scheiner B, ym. Non-in...»10 ja ennustavan maksataudin kliinisiä päätetapahtumia lukuisissa tutkimuksissa sekä potilasaineistoissa että suomalaisessa yleisväestöaineistossa «Connoley D, Patel PJ, Hogan B, ym. The Enhanced Li...»6, «Day J, Patel P, Parkes J, ym. Derivation and Perfo...»7, «Sanyal AJ, Harrison SA, Ratziu V, ym. The Natural ...»11, «Are VS, Vuppalanchi R, Vilar-Gomez E, ym. Enhanced...»12, «Rasmussen DN, Thiele M, Johansen S, ym. Prognostic...»13, «Combes B, Emerson SS, Flye NL, ym. Methotrexate (M...»14, «Kim BK, Kim HS, Yoo EJ, ym. Risk assessment of cli...»15, «Parkes J, Roderick P, Harris S, ym. Enhanced liver...»16, «de Vries EMG, Färkkilä M, Milkiewicz P, ym. Enhanc...»17, «Liang LY, Wong VW, Tse YK, ym. Improvement in enha...»18, «Saarinen K, Färkkilä M, Jula A, ym. Enhanced liver...»19. Lisää tutkimusnäyttöä tarvittaisiin vielä ELF:n toimivuudesta perusterveydenhuollon potilasaineistoissa.