Vuonna 2012 julkaistussa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa yhdenveroisuustutkimuksessa (non-inferioriteettitutkimuksessa) verrattiin lihakseen annetun midatsolaamin ja laskimoon annetun loratsepaamin tehoa lasten ja aikuisten status epilepticuksen hoidossa sairaalan ulkopuolella «Silbergleit R, Durkalski V, Lowenstein D, ym. Intr...»1. Tutkimuslääkitys annettiin niille potilaille, joiden kouristukset olivat kestäneet yli viisi minuuttia ja jatkuivat edelleen ensihoitajien saapuessa. Kaikki aikuiset ja ne lapset, joiden arvioitu paino oli yli 40 kg, saivat joko 10 mg lihakseen annettua midatsolaamia, jota seurasi laskimonsisäinen lumelääke, tai lihakseen annettua lumelääkettä, jota seurasi 4 mg laskimonsisäistä loratsepaamia. Lasten, joiden arvioitu paino oli 13–40 kg, aktiivinen hoito oli 5 mg lihakseen annettua midatsolaamia tai 2 mg laskimonsisäistä loratsepaamia.
Ensisijainen päätetapahtuma oli kohtausten puuttuminen päivystykseen saavuttaessa ilman lisähoidon tarvetta. Toissijaisia päätetapahtumia olivat intubaation tarve, kohtauksen uusiutuminen ja hoidon ajoitus suhteessa kouristusten loppumiseen. Tutkimuksessa testattiin hypoteesia, että lihakseen annettu midatsolaami ei ole huonompi kuin laskimoon annettu loratsepaami 10 prosenttiyksikön marginaalilla.
Kesäkuun 2009 ja tammikuun 2011 välillä tutkimukseen otettiin 893 henkilöä. 20-vuotiaita tai nuorempia oli 145, loput 748 potilasta olivat yli 20-vuotiiata, Päivystykseen saavuttaessa kohtaukset olivat loppuneet ilman lisähoidon tarvetta 329 potilaalla 448:sta (73,4 %) lihakseen midatsolaamia saaneiden ryhmässä ja 282 potilaalla 445:stä (63,4 %) laskimoon loratsepaamia saaneiden ryhmässä (absoluuttinen ero 10 prosenttiyksikköä; 95 % luottamusväli 4,0–16,1; p < 0,001 sekä non-inferiorisuuden että superiorisuuden osalta). Kaksi hoitoryhmää olivat samankaltaisia endotrakeaalisen intubaation tarpeen (14,1 % lihakseen midatsolaamia saaneista ja 14,4 % laskimoon loratsepaamia saaneista) ja kohtausten uusiutumisen (11,4 % ja 10,6 % vastaavasti) suhteen. Niiden potilaiden, joiden kohtaukset loppuivat ennen päivystykseen saapumista, mediaaniajat aktiiviseen hoitoon olivat 1,2 minuuttia lihakseen midatsolaamia saaneiden ryhmässä ja 4,8 minuuttia laskimoon loratsepaamia saaneiden ryhmässä. Vastaavat mediaaniajat aktiivisesta hoidosta kouristusten loppumiseen olivat 3,3 minuuttia ja 1,6 minuuttia. Haittavaikutusten määrä oli samankaltainen molemmissa ryhmissä.
Lihakseen annettu midatsolaami on ainakin yhtä turvallinen ja tehokas kuin laskimoon annettu loratsepaami kohtauksen lopettamisessa ennen sairaalaan tuloa.
Vuonna 2015 julkaistussa 19 satunnaistetun tutkimuksen meta-analyysissa «Brigo F, Nardone R, Tezzon F, ym. Nonintravenous m...»2 vertailtiin ensihoidossa käytetyn lihaksensisäisesti, bukkaalisesti tai nasaalisesti annostellun midatsolaamin ja suonensisäisesti tai rektaalisesti annostellun diatsepaamin tehoa yli 5 minuuttia kestäneisiin tai hoitoon tullessa meneillä oleviin kohtauksiin. Kaikkiaan potilaita oli 1 602, joista alle 16-vuotiaita oli 1 573. Kaikkiaan kohtauksia oli 1 933. Bukkaalista annostelua käytettiin 7 tutkimuksessa yhteensä 478 kohtaukseen. Lopputulosmuuttujana oli kliinisten kohtausoireiden loppuminen 15 minuutin kuluessa lääkkeen annosta. Lisäksi vertailtiin haittavaikutuksia.
Vertailussa todettiin, että muutoin kuin suonensisäisesti annosteltuna (eri antoreitit) midatsolaami oli yhtä tehokas lopettamaan kohtaukset kuin suonensisäinen tai rektaalinen diatsepaami (RR 1,03; 95 % luottamusväli 0,98–1,08). Haittavaikutuksissa ei ollut eroa midatsolaamin ja diatsepaamin välillä (RR 0,87; 95 % luottamusväli 0,50–1,50). Alaryhmäanalyysi antoi viitettä, että bukkaalinen midatsolaami oli tehokkaampi kuin rektaalinen diatsepaami. Tehoero tuli esille vain, jos tulokset ilmaistiin kerroinsuhteena (odds ratio, OR) eikä riskisuhteena (769 kohtausta; OR 1,78; 95 % luottamusväli 1,11–2,85; RR 1,15; 95 % luottamusväli 0,85–1,54).
Vuonna 2016 julkaistussa verkostometa-analyysissa «Zhao ZY, Wang HY, Wen B, ym. A Comparison of Midaz...»3 verrattiin midatsolaamin, loratsepaamin ja diatsepaamin tehoa lasten status epilepticuksen hoidossa. Analyysiin sisällytettiin yhteensä 16 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa oli 1 821 potilasta.
Laskimonsisäisesti annettava midatsolaami, laskimonsisäinen loratsepaami ja laskimonsisäinen diatsepaami olivat menestyksekkäämpiä kohtausten lopettamisessa verrattuna ei-laskimonsisäiseen diatsepaamiin (OR = 2,23; 95 % luottamusväli 1,62–3,10; OR = 2,71; 95 % luottamusväli 1,25–5,89; OR = 2,65; 95 % luottamusväli 1,12–6,29; vastaavasti). Loratsepaamista, midatsolaamista ja diatsepaamista midatsolaamilla oli suurin todennäköisyys (SUCRA = 0,792) saada kohtaus loppumaan ja loratsepaamilla oli suurin todennäköisyys (SUCRA = 0,4346) olla aiheuttamatta hengityslamaa.
Yhteenvetona voidaan todeta, että ei-laskimonsisäinen midatsolaami ja laskimonsisäinen loratsepaami olivat tehokkaampia kuin laskimonsisäinen tai ei-laskimonsisäinen diatsepaami ja laskimonsisäinen loratsepaami oli vähintään yhtä tehokas kuin ei-laskimonsisäinen midatsolaami lasten status epilepticuksen hoidossa.
Vuonna 2021 julkaistussa meta-analyysissa «Chhabra R, Gupta R, Gupta LK. Intranasal midazolam...»4 arvioitiin intranasaalisesti annosteltavan midatsolaamin tehoa ja turvallisuutta verrattuna suonensisäisesti ja peräsuoleen annosteltaviin bentsodiatsepiineihin lasten akuuttien epilepsiakohtausten hoidossa. Meta-analyysiin sisällytettiin 10 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta.
Intranasaalisesti annosteltava midatsolaami (n = 169) verrattuna laskimonsisäisiin tai peräsuoleen annosteltaviin bentsodiatsepiineihin (n = 161) lyhensi aikaa sairaalaan saapumisen ja kohtauksen loppumisen välillä (keskimääräinen ero = -3,51 min; 95 % luottamusväli -6,84 – -0,18, p = 0,04). Kohtauksen loppumiseen kuluneessa ajassa midatsolaamin (n = 326) tai bentsodiatsepiinin (n = 322) annostelun jälkeen ei ollut merkittävää eroa ryhmien välillä (keskimääräinen ero = -0,03; 95 % luottamusväli -1,30–1,25, p = 0,97), ja molemmat olivat yhtä tehokkaita akuuttien kohtausten hallinnassa (OR = 1,06; 95 % luottamusväli 0,43, 2,63; n = 737).
Yhteenvetona todetaan, että lasten akuuteissa kohtauksissa nenään annosteltava midatsolaami on yhtä tehokas kohtauksen pysäyttämisessä, lyhentää kokonaisaikaa sairaalaan saapumisesta kohtauksen loppumiseen ja johtaa lopulta nopeampaan kohtauksen päättymiseen verrattuna laskimonsisäisiin tai peräsuoleen annosteltaviin bentsodiatsepiineihin.
Yleinen kommentti:
Meta-analyysien «Brigo F, Nardone R, Tezzon F, ym. Nonintravenous m...»2, «Zhao ZY, Wang HY, Wen B, ym. A Comparison of Midaz...»3, «Chhabra R, Gupta R, Gupta LK. Intranasal midazolam...»4 tutkimuksissa oli mukana valtaosin lapsipotilaita, joten näitä tuloksia ei voida suoraan yleistää aikuisiin. Hoidon tehon määritelmä samoin kuin käytetyt tilastolliset arviointitavat eroavat meta-analyysien välillä, mikä voi selittää eroja lopputuloksissa.