Vuonna 2020 julkaistu satunnaistettu vaste-adaptiivinen kaksoissokkotutkimus «Chamberlain JM, Kapur J, Shinnar S, ym. Efficacy o...»1 toteutettiin Yhdysvalloissa 58 sairaalan päivystyspoliklinikalla. Tutkimukseen otettiin mukaan vähintään 2-vuotiaita potilaita, joilla oli yli 5 minuuttia kestänyt pitkittynyt epileptinen kohtaus (tajuttomuus-kouristuskohtaus) ja joiden kohtaukset jatkuivat tai uusiutuivat päivystyksessä vähintään 5 minuutin ja enintään 30 minuutin kestoisina viimeisen bentsodiatsepiiniannoksen jälkeen.
Bentsodiatsepiinien minimiannokset aikuisille ja yli 32 kg painaville lapsille olivat seuraavat: diatsepaami 10 mg laskimonsisäisesti, loratsepaami 4 mg laskimonsisäisesti tai midatsolaami 10 mg laskimonsisäisesti tai lihakseen annosteltuna. Alle 32 kg painaville lapsille annostelu oli seuraava: diatsepaami 0,3 mg/kg laskimonsisäisesti, loratsepaami 0,1 mg/kg laskimonsisäisesti, midatsolaami 0,2 mg/kg laskimonsisäisesti ja 0,3 mg/kg lihakseen annosteltuna.
Potilaat satunnaistettiin vaste-adaptiivisesti (Bayesin menetelmillä) ikäryhmittäin (alle 18 vuotta, 18–65 vuotta, yli 65 vuotta) laskimonsisäisesti annosteltavaan levetirasetaami-, fosfenytoiini- tai valproaattilääkehoitoon. Kaikki potilaat, tutkijat, tutkimushenkilökunta ja farmaseutit olivat sokkoutettuja hoidon suhteen. Ensisijainen hoitovasteen mittari oli kliinisesti havaittavien kohtausten loppuminen, tajunnantason paraneminen ja lisäkohtauslääkkeiden tarpeettomuus yhden tunnin kuluessa infuusion aloituksesta. Tutkimuslääkeampullit sisälsivät joko levetirasetaamia 50 mg/ml, fosfenytoiinia 16,66 mg fenytoiini-ekvivalenttia (PE) per ml tai valproaattia 33,33 mg/ml. Painoon perustuva infuusionopeus antoi seuraavat hoitoannokset: levetirasetaami 60 mg/kg (enintään 4 500 mg), fosfenytoiini 20 mg FE/kg (enintään 1 500 mg PE) ja valproaatti 40 mg/kg (enintään 3 000 mg) infusoituna 10 minuutin aikana. Ensisijainen turvallisuuspäätetapahtuma oli henkeä uhkaava hypotensio tai sydämen rytmihäiriö.
Tutkimukseen rekrytoitiin 3.11.2015–29.12.2018 yhteensä 478 potilasta, joista 462 potilasta sisällytettiin analyysiin: 225 lasta (alle 18 vuotta), 186 aikuista (18–65 vuotta) ja 51 iäkästä (yli 65 vuotta). Levetirasetaamia sai 175 (38 %) potilasta, fosfenytoiinia 142 potilasta (31 %) ja valproaattia 145 potilasta (31 %). Ensisijaisen hoitovasteen saavutti levetirasetaamiryhmässä 52 % (95 % luottamusväli 41–62) lapsista, 44 % (95 % luottamusväli 33–55) aikuisista ja 37 % (95 % luottamusväli 19–59) iäkkäistä. Fosfenytoiiniryhmässä vastaavat luvut olivat 49 % (95 % luottamusväli 38–61), 46 % (95 % luottamusväli 34–59) ja 35 % (95 % luottamusväli 17–59) ja valproaattiryhmässä 52 % (95 % luottamusväli 41–63), 46 % (95 % luottamusväli 34–58) ja 47 % (95 % luottamusväli 25–70). Lääkkeiden välillä ei havaittu eroja teho- tai ensisijaisissa turvallisuustuloksissa ikäryhmissä. Lukuun ottamatta lasten intubaatiotarpeen eroja, toissijaisissa turvallisuustuloksissa ei havaittu merkittäviä eroja lääkkeiden välillä.
Tutkimuksen yhteenveto oli, että levetriasetaami, fosfenytoiini ja valproaatti ovat yhtä tehokkaita ja turvallisia status epilepticuksen hoidossa kaikissa ikäryhmissä. Mitä tahansa näistä kolmesta lääkkeestä voidaan pitää varteenotettavana vaihtoehtona bentsodiatsepiinihoidolle vastaamattoman status epilepticuksen 2. vaiheen lääkehoidossa. Ekvivalenttiannokset ovat seuraavat: levetirasetaami 60 mg/ml (maksimi 4 500 mg), fosfenytoiini 20 mg/FE/kg ja valproaatti 40 mg/kg.
Vuonna 2019 julkaistu lapsia koskeva avoin (open label) satunnaistettu kliininen tutkimus «Lyttle MD, Rainford NEA, Gamble C, ym. Levetiracet...»2 toteutettiin 30 päivystyspoliklinikalla Isossa-Britanniassa. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, joilla oli tajuttomuuskouristuskohtauksina ilmenevä status epilepticus ja jotka tarvitsivat laskimonsisäistä 2. vaiheen lääkehoitoa. Potilaiden ikäjakauma vaihteli 6 kuukaudesta 18 vuoteen. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko levetirasetaamia (40 mg/kg 5 minuutin aikana) tai fenytoiinia (20 mg/kg vähintään 20 minuutin aikana). Ensisijainen päätetapahtuma oli aika satunnaistamisesta kohtauksen päättymiseen.
Yhteensä 1 432 potilasta arvioitiin 17.7.2015–7.4.2018. Kelpoisuusehdot täyttämättömien pois sulkemisen jälkeen 404 potilasta satunnaistettiin ja lopulliseen analyysiin otettiin 286 suostumuksensa antanutta potilasta: 152 sai levetirasetaamia ja 134 fenytoiinia. Kohtausoireet päättyivät 106 lapsella (70 %) levetirasetaamiryhmässä ja 86 lapsella (64 %) fenytoiiniryhmässä. Mediaaniaika satunnaistuksesta kohtauksen päättymiseen oli levetirasetaamiryhmässä 35 minuuttia (kvartiiliväli 20 – ei arvioitavissa) ja fenytoiiniryhmässä 45 minuuttia (kvartiiliväli 24 – ei arvioitavissa) (hazard ratio 1,20; 95 % luottamusväli 0,91–1,60; p = 0,20).
Yksi potilas, joka sai levetirasetaamia ja sen jälkeen fenytoiinia, kuoli aivoedeemaan, jonka ei katsottu liittyvän hoitoon. Yhdellä fenytoiinia saaneella potilaalla ilmeni vakavia hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (hengenvaarallinen hypotensio ja lisääntyneet paikallisalkuiset kohtaukset sekä tajunnantason lasku, jotka luokiteltiin odottamattomiksi vakaviksi haittavaikutuksiksi).
Levetirasetaamin käyttö lasten tajuttomuuskouristuskohtauksina ilmenevän status epilepticuksen hoidossa 2. vaiheen lääkkeenä on perusteltua vaihtoehtona fenytoiinille.
Australiassa ja Uudessa-Seelannissa toteutetussa satunnaistetussa kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Dalziel SR, Borland ML, Furyk J, ym. Levetiracetam...»3 tutkittiin 3 kuukauden – 16 vuoden ikäisiä lapsia, joita hoidettiin bentsodiatsepiineille reagoimattoman tajuttomuuskouristuskohtauksina ilmenevän status epilepticuksen vuoksi päivystyspoliklinikoilla 13:ssa eri sairaalassa. Potilaat saivat joko fenytoiinia 20 mg/kg (laskimoon tai intraosseaalisesti, infuusio 20 minuutissa) tai levetirasetaamia 40 mg/kg (laskimoon tai intraosseaalisesti, infuusio 5 minuutissa). Ensisijainen päätetapahtuma oli kliininen kohtausaktiivisuuden loppuminen 5 minuutin kuluessa lääkeinfuusion päättymisestä.
Yhteensä 639 lasta hoidettiin 19.3.2015–29.11.2017 tutkimukseen osallistuneissa yksiköissä status epilepticuksen vuoksi ja heistä 233 otettiin mukaan tutkimukseen: 114 satunnaistettiin fenytoiini- ja 119 levetirasetaamiryhmään. Levetirasetaami-infuusio kesti 5 minuuttia ja fenytoiini-infuusio 20 minuuttia. Ensimäinen arvio levetirasetaamin tehosta arvioitiin 10 minuutin kohdalla ja fenytoiinin 25 minuutin kohdalla. Kliininen kohtausaktiivisuuden lakkaaminen 5 minuutin kuluessa lääkeinfuusion päättymisestä havaittiin 68 potilaalla (60 %) fenytoiiniryhmässä ja 60 potilaalla (50 %) levetirasetaamiryhmässä (riskiero -9,2 %; 95 % luottamusväli -21,9–3,5; p = 0,16). Mikäli potilaan kohtausoire jatkui, potilas hoidettiin vastaavasti toisella lääkkeellä: fenynoiinin jälkeen levetirasetaamilla tai levetirasetaamin jälkeen fenytoiinilla. Yli 70 % potilaista saavutti kohtauksettomuuden joko yhdellä lääkkeellä tai kahden lääkkeen nopealla yhdistelyllä kahdessa tunnissa. Tutkimuksessa ei havaittu eroja hoitoryhmien välillä intubaation tarpeessa, tehohoitoon joutumisen määrässä tai kestossa, sairaalahoidon kestossa tai turvallisuuteen liittyvissä tuloksissa.
Levetirasetaami ja fenytoiini ovat sekä tehokkaita että turvallisia 2. vaiheen lääkkeenä status epilepticuksen hoidossa.
Vuonna 2020 Abdelgadirin ym. julkaisemassa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa «Abdelgadir I, Hamud A, Kadri A, ym. Levetiracetam ...»4 arvioitiin levetirasetaamin tehoa ja turvallisuutta lasten tajuttomuuskouristuskohtauksina ilmenevän status epilepticuksen hoidossa. Analyysiin otettiin mukaan PubMed-, Embase-, Cochrane Central Register of Controlled Trials- ja CINAHL(Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature) -tietokannoissa olevat julkaisut huhtikuuhun 2020 saakka. Varsinaiseen katsaukseen ja meta-analyysiin otettiin mukaan vain satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT), joihin oli rekrytoitu 1 kuukauden – 18 vuoden ikäisiä lapsipotilaita. Arvioidut päätetapahtumat olivat: kohtaustoiminnan päättyminen, kohtausten päättymiseen kulunut aika, nopean intubaation (RSI) tarve, tehohoitoon joutuminen, kohtausten uusiutuminen 24 tunnin kuluessa, haittatapahtumat ja kuolleisuus kaikista syistä. Katsaukseen otettiin 10 RCT-tutkimusta (n = 1 907). Levetirasetaamin ja fenytoiinin välillä ei havaittu tutkimuksissa merkittävää eroa kohtaustoiminnan päättymisessä (riskisuhde, RR = 1,03; 95 % luottamusväli 0,98–1,09) eikä myöskään levetirasetaamin ja fosfenytoiinin (RR = 1,16; 95 % luottamusväli 1,00–1,35) tai levetirasetaamin ja valproaatin (RR = 1,10; 95 % luottamusväli 0,94–1,27) välillä. Kohtausten päättymisen ajoituksessa ei havaittu merkittäviä eroja levetirasetaamin ja fenytoiinin välillä (keskiarvoero, MD = -0,45 minuuttia; 95 % luottamusväli -1,83–0,93) eikä levetirasetaamin ja fosfenytoiinin välillä (MD = -0,70; 95 % luottamusväli -4,26–2,86). Tehohoitoon joutumisessa, haittatapahtumissa, kohtausten uusiutumisessa 24 tunnin sisällä, RSI-tarpeessa tai kokonaiskuolleisuudessa ei havaittu merkittäviä eroja ryhmien välillä.
Kaikissa tutkimuksissa käytetty suonensisäisen levetirasetaamin annos vaihteli välillä 20–60 mg/kg. Kuudessa tutkimuksesta kymmenestä käytettiin annosta 40 mg/kg. Alaryhmäanalyysissä ei havaittu eroa kohtausoireiden päättymisessä levetirasetaamiannoksen ≥ 40 mg/kg ja fenytoiiniannostelun välillä (neljä tutkimusta, n = 1 223; riskisuhde, RR = 1,03; 95% luottamusväli 0,94–1,13; I² = 79%) tai verrattuna fosfenytoiiniin (kaksi tutkimusta, n = 217; RR = 1,21; 95% luottamusväli 0,92–1,59; I² = 45%).
Levetirasetaami on verrattavissa fenytoiiniin, fosfenytoiiniin ja valproaattiin lasten tajuttomuuskouristuskohtauksina ilmenevän status epilepticuksen 2. vaiheen hoitona annostelulla 40–60 mg/kg.