Kanadalaisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa «Svoboda E, Benoit M, Almadin C, ym. CO(2) laser th...»1 (Svoboda 2025; imikimodi vs. laser) verrattiin yhdessä sairaalassa vuosina 2017–2021 ulkosynnytinten uni- tai multifokaalisen HSIL-muutoksen vuoksi ensimmäisen kerran hoidettuja potilaita. Hoitona oli käytetty joko imikimodia (5-prosenttinen valmiste 3 kertaa viikossa tai 3,75-prosenttinen valmiste kerran vuorokaudessa enintään 16 viikon ajan) tai laseria (leesio tuhottiin paikallispuudutuksessa kolposkooppisesti ohjattuna CO2-laserilla 2 mm syvyyteen asti 3–5 mm tervekudosmarginaalein). Hoidon valinnasta päätti hoitohenkilökunta yhdessä potilaan kanssa. Lopputulosmuuttujana pidettiin hoidon epäonnistumista, eli hoidon jälkeistä uutta histologista HSIL-löydöstä, joka vaati uuden hoidon. Raskaana olevat ja immunosuppressiiviset potilaat rajattiin tutkimusaineiston ulkopuolelle, kuten myös ne, joilla epäiltiin tai todettiin syöpä tai joilla oli jo aiemmin todettu ulkosynnytinten esiastemuutos.
Imikimodilla hoidetuista potilaista 16/31 (52 %) ja laserilla hoidetuista 9/16 (56 %) tarvitsi uuden hoidon keskimäärin 5,5 kuukautta (imikimodi) ja 4,1 kuukautta (laser) ensimmäisen hoidon jälkeen eli hoitojen välillä ei todettu eroa. Keskimääräinen seuranta-aika oli 7,4 kuukautta (kvartaaliväli 4,6–22,0 kuukautta). Yli 52 vuoden ikä assosioitui suurempaan taudin uusiutuman riskiin. Kummallakaan hoidolla ei todettu merkittäviä haittavaikutuksia (päivystyskäynti, sairaalahoitojakso, antibioottihoito, kipulääkemääräys).
Itävaltalaisessa satunnaistetussa yhdenvertaisuustutkimuksessa «Trutnovsky G, Reich O, Joura EA, ym. Topical imiqu...»2 (Trutnovsky 2022; imikimodi vs. ekskiisio ja/tai laser) (faasi 3) ulkosynnytinten uni- tai multifokaalisen HSIL-muutoksen imikimodihoitoa verrattiin kirurgiseen hoitoon (ekskiisio, laserablaatio tai molemmat). Tutkimukseen rekrytoitiin 110 iältään 18–90 vuotiasta naista.
Imikimodiryhmässä hoitoa käytettiin vähintään 16 viikon ajan pyrkien annosteluun 3 kertaa viikossa. Ne, joilla 16 viikon kohdalla ei todettu täyttä kliinistä vastetta, jatkoivat hoitoa enintään 6 kuukauteen saakka. Kirurgisen hoidon ryhmässä hoitomenetelmä valittiin kliinisin perustein hoitavan lääkärin toimesta. Ensisijaisena lopputulosmuuttujana pidettiin täyttä kliinistä vastetta (ei kliinisesti havaittavaa muutosta ja normaali histologia kontrollinäytteessä) 6 kuukauden kohdalla. Seurantaa jatkettiin yhteensä 12 kuukauden ajan ja seuranta-aikana todetut muutokset hoidettiin molemmissa ryhmissä; imikimodiryhmässä uudella imikimodihoitojaksolla tai kirurgialla, kirurgisen hoidon ryhmässä ekskiisiolla tai laserilla.. Molemmissa ryhmissä potilailla sai olla aikaisempia HSIL-hoitoja, kunhan viimeisimmästä hoitojaksosta oli yli 3 kuukautta aikaa. Syöpäepäily tai -historia, immunosuppressio, raskaus ja imetys olivat vasta-aiheita tutkimukseen osallistumiselle.
Protokollan mukaisessa analyysissa imikimodilla hoidetuista potilaista 37/46 (80 %) saavutti 6 kuukauden kohdalla täydellisen kliinisen vasteen ja kirurgisesti hoidetusta potilaista 41/52 (79 %), eli imikimodi oli yhtä hyvä hoito kuin kirurgia (p = 0,0056). Hoitovaste säilyi ryhmien välillä yhtäläisenä 12 kuukauteen saakka, jolloin ensilinjassa imikimodilla hoidetuista 37/46 (80 %) ja kirurgisesti hoidetuista 47/52 (90 %) todettiin täydellinen kliininen hoitovaste. Lähtöryhmien mukaisessa analyysissa (ITT) imikimodin yhdenvertaisuutta ei voitu tilastollisesti vahvistaa, vaikka tulos oli vahvasti samansuuntainen (täydellinen hoitovaste imikimodilla 72 % vs. kirurgialla 79 %, p = 0,065) kuin protokollan mukaisessa analyysissa. Kirurgisesti hoidettujen ryhmässä 4 potilaalla todettiin seuranta-aikana syöpä, kun taas imikimodilla hoidettujen ryhmässä ei kenelläkään. Kummassakin ryhmässä noin kolmannes potilaista (32 % vs. 33 %) oli positiivisia yhdelle tai useammalle onkogeeniselle HPV:lle 12 kuukauden kuluttua hoidosta. Tupakointi- tai menopaussistatus eivät vaikuttaneet hoidon onnistumiseen kummassakaan ryhmässä.
Hoitojen välillä todettiin eroja haittavaikutuksissa: kirurgisen hoidon ryhmässä paikallinen kipu toimenpiteen jälkeen oli voimakkaampaa ja kipulääkkeiden tarve suurempaa. Sen sijaan paikalliset ärsytysoireet ja yleisoireet olivat tavallisempia imikimodilla hoidetuilla. Tyytyväisyydessä valittuun hoitoon ei kuitenkaan ollut eroa ryhmien välillä.
Satunnaistetun asetelman ansiosta harhan riski tutkimustuloksissa on verraten pieni. Tutkimusryhmät olivat keskenään muuten taustatekijöiden suhteen varsin samankaltaiset, mutta postmenopausaalisten naisten osuus imikimodiryhmässä oli suurempi kuin kirurgisen hoidon ryhmässä (61 % vs. 43 %).
Englannissa ja Walesissa toteutetussa monikeskus-RCT:ssa «Tristram A, Hurt CN, Madden T, ym. Activity, safet...»3 (Tristram 2014; imikimodi vs. sidofoviiri) (faasi 2) verrattiin histologisen VIN3-muutoksen imikimodihoitoa sidofoviirihoitoon. Tutkimukseen rekrytoitiin 180 yli 16-vuotiasta potilasta. Sidofoviiriryhmässä käytettiin 1-prosenttista geeliä ja imikimodiryhmässä 5-prosenttista voidetta (pussillinen kerrallaan), joka levitettiin hoidettavalle alueelle 3 kertaa viikossa maksimissaan 24 viikon ajan. Lopputulosmuuttujana käytettiin histologisesti todettua täydellistä kliinistä vastetta 6 viikkoa hoidon loppumisen jälkeen (korkeintaan 30 kuukautta hoidon alusta). Immunosuppressio tai aiempi anogenitaalialueen esiastemuutos ei ollut este osallistumiselle, ellei taustalla ollut VIN-hoitoa viimeisen 4 viikon sisällä tai epäonnistunutta täyttä hoitojaksoa jommalla kummalla tutkittavallla lääkeaineella. Syöpäpotilaita, raskaana olevia tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavia ei otettu mukaan tutkimukseen.
Lähtöryhmien mukaisessa analyysissa imikimodilla hoidetuista potilaista 41/89 (46 %) saavutti täydellisen histologisen vasteen ja sidofoviirilla hoidetuista potilasta 42/91 (46 %). Protokollan mukaisessa analyysissa täydellisen hoitovasteen prosenttiosuudet olivat hieman suuremmat (61 % vs. 57 % vastaavasti). Protokollan mukaisessa analyysissa persistoiva VIN3-muutos todettiin imikimodiryhmässä 22/69 (32 %) ja sidofoviiriryhmässä 25/72 (35 %) potilaalla. Yhtään syöpätapausta ei raportoitu seurannan aikana.
Vähintään kohtalaisesti haittaavia oireita raportoi merkittävä osa kummankin hoitoryhmän potilaista: 73/84 (87 %) imikimodilla ja 61/84 (73 %) sidofoviirilla hoidetuista. Ero ryhmien välillä oli merkitsevä (p = 0,021). Etenkin uupumusta, kutinaa ja päänsärkyä imikimodiryhmässä raportoitiin sidofoviiriryhmää useammin.
Tutkimus «Hurt CN, Jones S, Madden TA, ym. Recurrence of vul...»4 (Hurt 2018; imikimodi vs. sidofoviiri) on jatkoa Tristram ym. 2014 tutkimukselle. Histologisesti täydellisen hoitovasteen saavuttaneita potilaita jatkoseurattiin yhteensä 2 vuoden ajan hoidon päättymisestä. Seurannassa oli 42 potilasta imikimodiryhmässä ja 41 sidofoviiriryhmässä. Lopputulosmuuttujana oli VIN-muutoksen uusiutuma.
18 kuukauden kohdalla 94 % sidofoviirilla ja 71,6 % imikimodilla hoidetuista potilaista oli edelleen vapaita taudista; uusi VIN-muutos todettiin siis vastaavasti 6 % ja 28,4 % potilaista. Yhtään syöpää ei löytynyt seuranta-aikana. Tulosten perusteella kirjoittajat pitivät mahdollisena, että sidofoviirin hoitovaste voisi kestää imikimodin hoitovastetta pitempään, koska yksi- ja monimuuttuja-analyyseissa imikimodi vaikutti yhdistyvän nopeampaan uusiutuman ilmaantumiseen.
Tanskalaisessa prospektiivisessa satunnaistetussa (2:1) lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Mathiesen O, Buus SK, Cramers M. Topical imiquimod...»5 (Mathiesen 2007; imikimodi vs. lume) selvitettiin imikimodin tehoa histologisesti varmistettujen, silmälle havaittavien VIN2- ja VIN3-muutosten hoidossa. Tutkimuksessa seurattiin 31 potilasta yhteensä 16 viikon hoito- ja 2 kuukauden seurantajakson ajan. Potilaista 21 (67 %) sai imikimodia (5-prosenttinen valmiste, tavoitteena 3 hoitokertaa viikossa) ja 10 lumetta (vastaava hoito-ohje). Lopputulosmuuttujana oli kliininen ja histologinen hoitovaste 2 kuukauden seurantajakson jälkeen. Tutkimuksesta suljettiin pois immunosupprimoidut, raskaana olevat ja raskauden ehkäisystä kieltäytyvät sekä ne, joilla todettiin invasiivinen syöpä.
Imikimodiryhmässä 17/21 (81 %) sai täydellisen hoitovasteen ja 2/21 (10 %) osittaisen hoitovasteen (VIN3 lieveni VIN1-muutokseksi). Lumeryhmässä muutokset pysyivät ennallaan (p < 0,001), kuten myös kahdella imikimodia saaneella potilaalla. Muutosten progressiota ei havaittu.
Satunnaistetun ja kaksoissokkoutetun tutkimusasetelman ansiosta harhan riski tutkimustuloksissa on pieni. Tutkimusryhmät olivat keskeisten taustatekijöiden suhteen riittävän samankaltaiset, ja tulokset raportoitiin lähtöryhmien mukaan analysoituina.
Hollantilaisessa satunnaistetussa prospektiivisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa «van Seters M, van Beurden M, ten Kate FJ, ym. Trea...»6 (Van Seters 2008; imikimodi vs. lume) oli mukana 52 täysi-ikäistä potilasta, jolla oli histologisesti vahvistettu multifokaalinen VIN2 tai VIN3. Potilaat käyttivät 16 viikon ajan kahdesti viikossa joko imikimodi- (N = 26) tai lumevoidetta (N = 26). Ensisijaisena päätemuuttujana oli kliininen vaste, jota arvioitiin muutoksen silmämääräisenä pienenemisenä (vähintään 25 %) 20 viikon kuluttua hoidon alusta. Muutoksen arvioijat olivat sokkoutettuja potilaiden hoidon suhteen. Muun muassa histologisen muutoksen lievittyminen ja kliinisen hoitovasteen pysyvyys 12 kuukauden seurannassa olivat sekundaarisia päätemuuttujia.
Syöpähistoria, immunosuppressio, raskaus ja ulkosynnytinten dermatoosi olivat vasta-aiheena osallistumiselle, kuten myös ulkosynnytinten esiastemuutoksen tai kondyloomien hoito edeltävän kuukauden aikana. Sinällään aiempi kohdunkaulan tai ulkosynnytinten esiastemuutos ei estänyt osallistumista.
Protokollan mukaisessa analyysissa 21/26 (81 %) imikimodilla hoidetuista potilaista saavutti kliinisen hoitovasteen, lumeryhmässä ei yksikään (0/26, p < 0,001). 35 %:lla hoitovaste imikimodille oli täydellinen. Histologisesti varmennetuista VIN2- ja VIN3-muutoksista 18/26 (69 %) lievittyi imikimodihoidolla, kun lumeryhmässä spontaania regressoitumista todettiin yhdellä potilaalla (4 %). Histologinen regressio assosioitui voimakkaasti HPV-tartunnan häviämiseen (p = 0,001). Yhdellä imikimodia saaneella potilaalla VIN2-muutos progredioi hoidon aikana VIN3-muutokseksi.
Imikimodihoito aiheutti selvästi lumetta enemmän haittavaikutuksia, erityisestiulkosynnytinten kipua ja kutinaa sekä hoidetaun alueen punoitusta, turvotusta ja haavautumista.12 kuukauden seurannassa primaaristi imikimodilla täydellisen hoitovasteen saavuttaneilla ei todettu taudin uusiutumia. Kaikista tutkimukseen osallistuneista potilaista invasiivinen muutos todettiin kuitenkin 2:lla potilaalla lumeryhmässä ja 1:llä potilaalla imikimodiryhmässä.
Satunnaistetun ja kaksoissokkoutetun tutkimusasetelman ansiosta harhan riski tutkimustuloksissa on pieni. Tutkimusryhmät olivat keskeisten taustatekijöiden suhteen riittävän samankaltaiset, ja tulokset raportoitiin lähtöryhmien mukaan analysoituina.
Hollantilaisessa tutkimuksessa «Terlou A, van Seters M, Ewing PC, ym. Treatment of...»7 (Terlou 2011; imikimodi vs. lume), joka on jatkoa van Seters ym. 2008 tutkimukselle, seurattiin primaaristi imikimodilla hoidettuja potilaita (N = 26). Tutkimusta varten potilaat kutsuttiin erilliselle seurantakäynnille, jolle 24/26 potilasta osallistui. Keskimääräinen kokonaisseuranta-aika potilaille oli 7,2 vuotta (vaihteluväli 5,6–8,3). Päätemuuttujana tutkimuksessa oli kliinisen hoitovasteen pysyvyys. Histologinen varmistusnäyte otettiin seurantakäynnillä vain tarvittaessa.
Primaaristi imikimodilla täydellisen kliinisen hoitovasteen saaneista potilaista 8/9 (89 %) oli seurannassa edelleen tautivapaita keskimäärin 7,3 vuoden seurannassa, 1 oli hoidettu kertaalleen laserilla. Primaaristi osittaisen hoitovasteen saaneista 2/10 tuli seurannassa tautivapaaksi toistuvalla imikimodihoidolla. Muilla osittaisen hoitovasteen saaneilla VIN-muutos uusi seurannassa ainakin kerran. Kaikilla kolmella potilaalla, joilla jo primaaritutkimuksen aikana todettiin invasiivinen syöpä, seurannassa todettiin useita VIN-muutoksen uusiutumisia.
Tutkimuksessa seurattiin aiempaan satunnaistettuun tutkimukseen rekrytoituja potilaita riittävästi luotettavaan pitkäaikaisseurantatiedon saavuttamiseksi. Seurannassa huomioitiin kaikki imikimodihoitoa saaneet potilaat alkuperäisestä hoitovasteesta riippumatta, mutta ei lumehoidettuja potilaita.
Hollantilaisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa «van Esch EM, Dam MC, Osse ME, ym. Clinical charact...»8 (Van Esch 2013; kirurgia vs. laser) tarkasteltiin yhdessä sairaalassa vuosivälillä 1990–2012 uVIN-muutoksen (usual VIN, HPV-taustainen VIN) vuoksi hoidettuja potilaita. Sairauskertomusmerkinnöistä tarkasteltiin erityisesti taudin rekurrenssia eli uuden uVIN-muutoksen kehittymistä onnistuneen hoidon jälkeen eli silloin, kun heti hoidon jälkeen ei havaittu residuaali- eli jäännöstautia. Lisäksi tarkasteltiin muutoksen progressiota syöväksi.
Potilaita oli yhteensä 73 ja seuranta-ajan mediaani oli 49 kuukautta. Ekskiisiolla hoidettiin ensilinjassa 33 potilasta (45,2 %), laserablaatiolla 25 (34,2 %), ekskiision ja laserin yhdistelmällä 9 (12,3 %) ja imikimodilla 6 (8,2 %). Ekskiisiolla hoidetut olivat useammin unifokaalisia siinä missä imikimodi- ja yhdistelmähoidetut multifokaalisia.
Residuaalileesio todettiin yhteensä 34 potilaalla eli 46,6 %:lla kaikista hoidetuista; ekskiision jälkeen jäännösmuutos löytyi 15,7 %:lla, laserin jälkeen 22,9 %:lla, yhdistelmähoidon jälkeen 30,8 %:lla ja imikimodin jälkeen 57,1 %:lla. Näistä potilaista 30 sai uuden hoidon residuaalimuutokseen. Vähintään yksi rekurrenssi todettiin kaikkiaan 37 potilaalla (50,7 %) ensimmäisen hoidon jälkeen; mediaaniaika uusiutuman toteamiseen oli 14 kuukautta. Multifokaalisuus oli ainoa prognostinen tekijä, joka korreloi uusimiseen (p = 0,008). Ekskiision jälkeen uusiutuma kuitenkin todettiin selvästi myöhemmin (mediaani 41,5 kk) kuin muilla hoidoilla (vs. laser 7,5 kk, imikimodi 13 kk, laser ja ekskiisio 6 kk; p = 0,032). Koko aineistossa 11 potilaalla (15,1 %) todettiin myöhemmin invasiivinen syöpä. Eri hoitomuotojen välillä ei havaittu eroja syövän toteamisen suhteen.