Lääkkeettömällä remissiolla tarkoitetaan tilannetta, jossa nivelreumadiagnoosin saanut potilas saadaan aktiivisella reumalääkityksellä vakaaseen remissioon (määritelmänä DAS28 < 2,6 ja aiemmin myös DAS > 1,6), joka jatkuu pitkäkestoisesti reumalääkityksen tauotuksen jälkeen.
Nivelreuman diagnostiikka on tarkentunut ACR/EULAR 2010-kriteerien ja sitrulliinipeptidivasta-aineiden (CCPAb) kliinisen käytön myötä. Tämä vaikuttaa siihen, millä potilasryhmillä lääkkeetön remissio on todennäköinen.
Hollannissa tutkittiin kahdessa tuoreessa reuma-aineistossa jatkuvaan lääkkeettömään remissioon pääsemistä, joka määriteltiin siten, että potilaalla ei ollut todettavissa kliinistä niveltulehdusta vuoden aikana reumalääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen «Heutz JW, de Jong PHP, Verstappen M, ym. Sustained...»1.
Leiden Early Arthritis Clinic (EAC) on prospektiivinen havainnoiva tuorereumakohortti, jossa potilaita hoidetaan rutiinikäytäntöjen mukaan. Lääkitys alkoi yleensä MTX:lla; kahden perinteisen reumalääkkeen jälkeen aloitettiin tarvittaessa biologinen lääke. Lääkkeiden lopetus perustui kliiniseen päätöksentekoon. Tähän analyysiin otettiin potilastiedot 5.2011 alkaen. Seuranta-aika oli 5 vuotta.
Rotterdam Early Arthritis Cohort (tREACH) oli tutkijalähtöinen monikeskustutkimus, johon kerättiin potilaat ajanjaksolla 7.2007–6.2013 ja satunnaistettiin heidät saamaan REKO-yhdistelmää, metotreksaattia, glukokortikoideja tai tulehduskipulääkkeitä. Tavoite oli matala sairauden aktiivisuus DAS < 2,4 ja ellei sitä saavutettu, lääkitystä lisättiin protokollan mukaan. Jos potilas oli remissiossa (DAS < 1,6) kahdella perättäisellä tutkimuskäynnillä, lääkitystä vähennettiin ja se lopetettiin. Potilaat, jotka saivat vain tulehduskipulääkkeitä, suljettiin pois näistä analyyseistä. Seuranta-aika oli 3 vuotta.
Kaikki potilaat täyttivät joko nivelreuman ACR 1987- tai ACR/EULAR 2010-luokittelukriteerit tai molemmat. Vain noin puolet potilaista oli CCPAb-positiivisia (taulukko «Potilaiden tietoja alkutilanteesta ja seurannasta....»1).
| EAC | tREACH | |
|---|---|---|
| Potilaita | 627 | 425 |
| Ikä, vuosia, keskiarvo (sd) | 60 (14) | 54 (14) |
| Naisia, % | 62 | 67 |
| CCPAb+, % | 48 | 52 |
| Turvonneita niveliä/ SJC44, mediaani | 5–6 | 7–8 |
| CRP, mediaani | 10–11 | 7–9 |
| Lasko, mediaani | 28–33 | 19–24 |
| bDMARD ollut käytössä seurannan aikana, n (%) | 89 (14 %) | 154 (36 %) |
Todettiin, että CCPAb-negatiivisilla potilailla, jotka eivät olleet tarvinneet biologista reumalääkettä, oli suurin todennäköisyys päästä lääkkeettömään remissioon. Yksikään niistä, joilla biologinen reumalääke oli ollut käytössä, ei päässyt jatkuvaan lääkkeettömään remissioon seuranta-aikana, joka oli EAC-kohortissa 5 vuotta ja tREACH-tutkimuksessa 3 vuotta (taulukko «Lääkkeetön jatkuva (= yhden vuoden ajan) remissio EAC-kohortissa 5 vuoden aikana ja tREACH-tutkimuksessa 3 vuoden aikana biologisen lääkkeen (bDMARD) käytön ja sitrulliinipeptidi (CCPAb) -statuksen mukaan, % potilaista....»2).
Vuoden jatkuvan remission jälkeen EAC-kohortin remissioon päässeistä 9 % aktivoitui uudelleen ja tREACH-tutkimuksen potilaista 14 %.
| bDMARD ei koskaan | bDMARD ollut/oli käytössä | ||
|---|---|---|---|
| EAC | CCPAb - | 56 % | 0 % |
| CCPAb + | 14 % | 0 % | |
| tREACH | CCPAb - | 20 % | 0 % |
| CCPAb + | 11 % | 0 % |
Italian Pavian tuorereumakohortissa «Manzo A, Bozzalla Cassione E, Montecucco C, ym. Pr...»2 selvitettiin MTX:lla hoidettujen, remissiossa olevien potilaiden lääkkeettömän remission pysyvyyttä 5 vuoteen asti. Aloituslääkkeenä oli ollut MTX glukokortikoidin kanssa.
Potilaat rekrytoitiin joulukuusta 2011 joulukuuhun 2023.
Sisäänottokriteerit olivat seuraavat: a) potilas oli täyttänyt ACR/EULAR 2010 -luokittelukriteerit 12 kuukauden sisällä tuorereumaseurannan alkamisesta, b) MTX oli aloitettu 12 kuukauden sisällä oireiden alusta, c) potilas oli käyttänyt MTX:a vähintään 24 kuukauden ajan, d) DAS28 < 2,6 vähintään 6 kuukauden ajan ja vähintään kahdella peräkkäisellä käynnillä, ilman glukokortikoidihoitoa, e) MTX-annos oli korkeintaan 10 mg/viikko.
Tuorereumaseurannan 761 potilaasta 132 täytti kriteerit ja oli valmis lopettamaan MTX:n. (taulukko 3). CCPAb-positiivisia oli vain kolmannes.
| Baseline visit | MTX:n lopetuskäynti | |
|---|---|---|
| Ikä vuosina, mediaani | 64 | |
| Naisia, % | 67 | |
| CCPAb, % | 37 | 32 |
| Turvonneet nivelet/SJC44, mediaani | 6 | 0 |
| Arat nivelet/TJC28, mediaani | 2 | 0 |
| Lasko | 19 | 9 |
| DAS28, keskiarvo | 4,15 | 1,8 |
| MTX-lääkityksen kesto, kk, mediaani | 43 |
Potilailta lopetettiin MTX-lääkitys ja heitä seurattiin 3 kuukauden välein 5 vuoteen saakka. Seurantaan kuului kliinisten mittareiden lisäksi sorminivelten ultraäänitutkimus.
Tulos: Potilaista 47 % (62/132) sai taudin aktivaation reumalääketauon aikana; mediaaniaika aktivaatioon oli 9 kuukautta, vaihteluväli 3–60 kuukautta.
CCPAb-positiivisilla 34 potilaalla, joilla oli SDAI-remissio (SDAI ≤ 3,3) seurannan alkaessa, lääkkeetön pysyvä remissio oli harvinainen: lääkkeettömän remission estimaatti 5 vuoden kohdalla oli 6,4 % (95 % luottamusväli 1,2–35,7). Nivelreuma aktivoitui varhain: 21/34 potilaalla 12 kuukaudessa ja 7 potilaalla 60 kuukauteen mennessä. Lääkkeettömässä remissiossa säilyi vain kaksi potilasta 60 kuukautta (tai lähelle sitä); kaksi katosi seurannasta ja kahdella seuranta-aika oli 11 kuukautta tai vähemmän.
Suurin todennäköisyys (80 %) lääkkeettömän remission jatkumiseen 5 vuoden kohdalla oli potilailla, jotka olivat SDAI-remissiossa seurannan alussa, olivat CCPAb -negatiivisia eikä seurannan alussa käsien nivelistä löytynyt mitään aktiivisuutta ultraäänitutkimuksessa.
Norjalaisessa ARCTIC REWIND -tutkimuksessa «Kjørholt KE, Sundlisæter NP, Aga AB, ym. Effects o...»3 perinteisiä reumalääkkeitä saaneet vähintään vuoden ajan remissiossa olleet nivelreumapotilaat satunnaistettiin (2:1:1) jatkamaan reumalääkeitä a) normaalilla annoksella, b) puolikkaalla annoksella ja c) puolikkaalla annoksella vuoden ajan, jonka jälkeen reumalääkkeet lopetettiin. Kolmen vuoden seurannassa tutkittiin remission pysyvyyttä.
Potilaat rekrytoitiin kesäkuusta 2013 kesäkuuhun 2018.
Yhteensä 155 potilasta osallistui tutkimukseen (taulukko «ARCTIC REWIND -tutkimuksen potilaat ja remission pysyvyys 3 vuoden aikana....»4).
| a. Normaali annos | b. Puolikas annos | c. Puolikas annos, lopetus | |
|---|---|---|---|
| *sairauden kesto laskettiin alkavan ensimmäisen turvonneen nivelen havaitsemisesta | |||
| Potilaita, n | 78 | 41 | 37 |
| Ikä vuosina, keskiarvo | 55 | 57 | 54 |
| Naisia, % | 64 % | 73 % | 65 % |
| Sairauden kesto* vuosina, mediaani (kvartaalit) | 3,4 (2,6, 4,4) | 3,1 (2,3, 4,5) | 3,2 (2,4, 4,0) |
| CCPAb, % | 73 % | 78 % | 84 % |
| MTX monoterapia, % | 75 % | 85 % | 84 % |
| Prednisoloni, n (%) | 0 % | 2 (5 %) | 2 (5 %) |
| Remission pysyvyys 3 vuoden aikana, % potilaista | 80 % | 57 % | 38 % |
Remissiossa säilyivät parhaiten ne potilaat, jotka jatkoivat reumalääkkeitään normaalilla annoksella (taulukko «ARCTIC REWIND -tutkimuksen potilaat ja remission pysyvyys 3 vuoden aikana....»4).
37 potilaasta 31 ryhmässä C oli pysynyt remissiossa puolikkaalla reumalääkeannoksella vuoden ajan. Nämä potilaat lopettivat reumalääkkeiden käytön 12 kuukauden kohdalla eli heillä päästiin tutkimaan lääkkeettömän remission pysyvyyttä. Kahden vuoden lääkkeettömän remission saavutti 13 potilasta.
Kommentit:
Osalla nivelreumapotilaista voidaan saavuttaa lääkkeetön remissio vähintään muutaman vuoden ajaksi.
CCPAb-negatiivisessa taudissa (nykyisin: luokittelematon niveltulehdus) remission saavuttaneiden perinteisten reumalääkkeiden lopetusta kannattaa harkita jo ensimmäisten vuosien aikana. Tätä ehdotettiin myös suomalaisessa tutkimuksessa «Paalanen K, Rannio K, Rannio T, ym. Does early ser...»4.
Ensimmäisten 3–5 vuoden aikana CCPAb-positiivisilla reumalääkkeen käyttöä ei kannata lopettaa.
Jos potilas haluaa tauottaa reumalääkkeensä, potilasohjauksella on varmistettava, että hän osaa aloittaa lääkkeen käyttönsä uudelleen samalla annoksella kuin millä hän oli remissiossa. Hoitopolun mukaisilla seurantakäynneillä nivelreuman aktivaatio todetaan, ellei potilas itse sitä huomaa (tai kieltää sen).