Tupakka- ja nikotiiniriippuvuuden neurobiologiaa
Lisätietoa aiheesta
Klas Winell
19.6.2018
- Nikotiini on pääasiallinen syy tupakkariippuvuuden syntyyn
- Tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden kehittymisen kannalta keskeisiä mekanismeja ovat
- neurobiologiset mekanismit eli keskushermoston reaktiot ja herkkyys nikotiinille
- biologiset mekanismit eli nikotiinin metabolia maksassa
- molempia mekanismeja osittain säätelevät geneettiset tekijät
- Savuketta poltettaessa nikotiini imeytyy keuhkoista verenkiertoon tehokkaasti
- 7–8 sekunnissa se ylittää veriaivoesteen ja saavuttaa aivot.
- Muiden tupakkatuotteiden (nuuska, piippu, sikari) nikotiini imeytyy suun ja nenän
limakalvoilta hitaammin «Mustonen T, Tupakkariippuvuuden neurobiologinen ta...»11.
- Nikotiinin puoliintumisaika on noin 2 tuntia «Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Metabolism a...»12.
- Nikotiiniriippuvuus on yleensä suurempi niillä henkilöillä, jotka polttavat itse käärittyjä
savukkeita kuin niillä, jotka polttavat tehdasvalmisteita, koska osa nikotiinista
imeytyy tehdasvalmisteisten savukkeiden filtteriin «Kraft P, Svendsen T, Hauknes A. Intention to stop ...»2.
- Yksilöiden välillä on geneettisiä eroja, jotka vaikuttavat nikotiinitoleranssin kehittymiseen
(nopeus ja voimakkuus) ja nikotiinin kinetiikkaan aivoissa ja aineenvaihduntaan maksassa
«Batra V, Patkar AA, Berrettini WH ym. The genetic ...»3.
- Keskeisiä tekijöitä nikotiiniriippuvuuden synnyssä ovat
- hermoston alueella nikotiinireseptoreiden lukumäärä ja jakautuminen «Munafò M, Johnstone E, Murphy M ym. New directions...»4, «McKinney EF, Walton RT, Yudkin P ym. Association b...»5 sekä peritty reseptorityyppi «Britton J, Bates C, Channer KM ym (toim). Nicotine...»6.
- maksassa nikotiinia metaboloivien entsyymien rakenteeseen vaikuttavat geenit «McKinney EF, Walton RT, Yudkin P ym. Association b...»5, «Walton R, Johnstone E, Munafò M ym. Genetic clues ...»7.
- Riippuvuus syntyy kohtuullisen nopeasti «Benowitz NL (toim). Nicotine safety and toxicity. ...»1, ja esimerkiksi tupakoivien äitien sikiöiden aivoissa voidaan havaita samoja muutoksia
kuin tupakoivilla «Hellström-Lindahl E, Seiger A, Kjaeldgaard A ym. N...»8.
Nikotiinin hajoaminen
- Nikotiini hajoaminen kotiiniiniksi tapahtuu maksassa.
- Hajoamista katalysoivatpääasiassa CYP2A6- ja vähemmässä määrin CYP2B6- ja CYP2E1-entsyymit
«Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Metabolism a...»12
- Näiden entsyymien aktiivisuudessa on havaittu yksilöllisiä eroja «Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus»1.
- Henkilöt, joilla on hitaaseen CYP2A6-metaboliaan johtava genotyyppi, eivät tupakoi
yhtä usein kuin henkilöt, joilla nikotiini hajoaa elimistössä nopeammin.
- Hitaampi aineenvaihdunta johtaa suurempiin pitoisuuksiin ja siten nikotiinin akuutit
vaikutukset ovat vähemmän miellyttäviä.
Neuromodulaatio
- Nikotiini sitoutuu kolinergisiin nikotiinireseptoreihin eli ionikanaviin, jotka normaalisti
sitovat asetyylikoliinia «Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010...»10.
- Nikotiinireseptoreita on eri elimissä, mutta erityisesti keskushermostossa.
- Imeväisen aivoissa ekspressoituu yhdeksän α-alatyyppiä ja kolme β-alatyyppiä,
joista α4 β2 -reseptori on pääasiallinen välittäjä nikotiiniriippuvuuden
neurobiologiassa «Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010...»10.
- Kun nikotiini aktivoi näitä reseptoreita, aivoissa vapautuu erilaisia välittäjäaineita
(adrenaliini, dopamiini, endorfiini, glutamaatti ja kortisolit). Esimerkiksi sydämen
sykkeeseen vaikuttaa juuri adrenaliinin eritys «Benowitz NL (toim). Nicotine safety and toxicity. ...»1.
- Dopamiinia vapautuu nucleus accumbens -alueella ja se välittää mielihyvän tuntemuksen
ollen kriittinen nikotiinin palkitsevien vaikutusten suhteen.
- Pitempiaikaisessa nikotiinialtistuksessa osassa kolinergisistä nikotiinireseptoreista
herkkyys nikotiinille vähenee, mutta ei kaikissa.
Toleranssi
- Toistuvan nikotiinille altistumisen seurauksena kehittyy joillekin sen vaikutuksille
toleranssi eli neuroadaptaatio «Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010...»10.
- Akuutti toleranssi eräille nikotiinin vaikutuksille syntyy eläinkokeiden mukaan muutamassa
minuutissa ja kestää muutamia tunteja.
- Ihmiskokeissa nikotiini-injektion vaikutus häviää muutamassa tunnissa, mutta vaikutus
aivojen perusaktiivisuuteen säilyy päiviä.
- Pitkäaikainen toleranssi syntyy hitaammin, mutta ihmisillä sitä ei ole tutkittu.
- Eläinkokeiden perusteella voidaan sanoa, että osittainen krooninen toleranssi syntyy,
mikä selittää tupakoijan annoksen lisääntymisen tupakoinnin jatkuessa.
- Toleranssin kehittyessä aivojen nikotiini-kolinergisissä reseptoreissa tapahtuu sekä
laadullisia että määrällisiä muutoksia «Benwell ME, Balfour DJ, Anderson JM. Evidence that...»9.
- Tyypillisen päivittäistupakoijan savukemäärät pitävät yllä lähes täydellistä saturaatiota
(vähentynyttä herkkyyttä nikotiinille) α4 β2 -reseptoreissa, Näin tupakoija
pyrkii välttämään vieroitusoireita «Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010...»10.
Kirjallisuutta
- Benowitz NL (toim). Nicotine safety and toxicity. Oxford University Press, New York
1998
- Kraft P, Svendsen T, Hauknes A. Intention to stop smoking among Norwegian smokers:
the role of nicotine dependence, type of cigarettes, and age at onset of daily smoking.
Addict Behav 1998;23:133-7 «PMID: 9468753»PubMed
- Batra V, Patkar AA, Berrettini WH ym. The genetic determinants of smoking. Chest 2003;123:1730-9
«PMID: 12740294»PubMed
- Munafò M, Johnstone E, Murphy M ym. New directions in the genetic mechanisms underlying
nicotine addiction. Addict Biol 2001;6:109-117 «PMID: 11341850»PubMed
- McKinney EF, Walton RT, Yudkin P ym. Association between polymorphisms in dopamine
metabolic enzymes and tobacco consumption in smokers. Pharmacogenetics 2000;10:483-91
«PMID: 10975602»PubMed
- Britton J, Bates C, Channer KM ym (toim). Nicotine addiction in Britain, a report
of the Tobacco Advisory Group of the Royal College of Phycicians. The Royal College
of Phycicians. London, UK 2001
- Walton R, Johnstone E, Munafò M ym. Genetic clues to the molecular basis of tobacco
addiction and progress towards personalized therapy. Trends Mol Med 2001;7:70-6 «PMID: 11286758»PubMed
- Hellström-Lindahl E, Seiger A, Kjaeldgaard A ym. Nicotine-induced alterations in the
expression of nicotinic receptors in primary cultures from human prenatal brain. Neuroscience
2001;105:527-34 «PMID: 11516820»PubMed
- Benwell ME, Balfour DJ, Anderson JM. Evidence that tobacco smoking increases the density
of (-)-[3H]nicotine binding sites in human brain. J Neurochem 1988;50:1243-7 «PMID: 3346676»PubMed
- Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295-303 «PMID: 20554984»PubMed
- Mustonen T, Tupakkariippuvuuden neurobiologinen tausta Duodecim 2004;120(2):145-52
- Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Metabolism and disposition kinetics of nicotine.
Pharmacol Rev 2005;57:79-115 «PMID: 15734728»PubMed
Artikkelin tunnus: nix00255
© 2019 Suomalainen Lääkäriseura Duodecim
