Takaisin Tulosta

Muistisairauksien ja dementian ehkäisyä koskevien tutkimusten ongelmia ja virhelähteitä

Lisätietoa aiheesta
Timo Strandberg
20.9.2016

Kuten kaikkien pitkäaikaissairauksien preventiotutkimuksiin, myös kognitiivisten häiriöiden ja muistisairauksien ehkäisyä koskevien epidemiologisten ja interventiotutkimusten tulkintaan liittyy monia ongelmia ja virhelähteitä. Ehkäisystrategiaa suunniteltaessa onkin katsottava tutkimusalueen kokonaisuutta, ei yksittäisten tutkimusten tuloksia. Osa toimenpiteistä voi olla hyödyllisiä, vaikkei niistä ole käytettävissä (eikä koskaan tule olemaankaan) satunnaistettua, kontrolloitua hoitotutkimusta. Tutkimusmetodien ja päätetapahtumien valintaa ja muita preventioon liittyviä kysymyksiä on käsitelty tuoreissa katsauksissa «Solomon A, Mangialasche F, Richard E ym. Advances ...»1, «Andrieu S, Coley N, Lovestone S ym. Prevention of ...»2.

Epidemiologiset seurantatutkimukset

Vaaratekijälle altistuminen voi olla epätarkkaa tai epätäydellistä tutkimusasetelmasta riippuen. Vaaratekijä usein seurannan aikana muuttuu (tupakointi lopetetaan, verenpainelääkitys aloitetaan jne.) ja näin alkuperäinen altistus ei kuvaa myöhempää todellisuutta, ja yhteys päätetapahtumaan laimenee. Hoitotoimenpiteen ajoitus voi olla tärkeää. Hyöty voi olla aivan erilainen, kun se aloitetaan nuoremmalla iällä tai keski-iässä kuin vasta vanhalla iällä, jolloin tautiprosessi on edennyt jo pitkälle. Jos tutkittu vaaratekijä lisää myös kuolemanvaaraa (kohonnut verenpaine tai kolesterolitaso, tupakointi), eivät kaikki välttämättä pääse siihen ikään, jossa muistisairaus ilmaantuisi. Vaaratekijän yhteys nimenomaan muistisairauteen laimenee, vaikka todellinen patofysiologinen yhteys olisikin olemassa. Näistä syistä vaaratekijän merkityksen arviointi vain vanhoissa ikäluokissa johtaa kokonaiskäsityksen helposti harhaan. Ei ole välttämättä tietoa elämänaikaisesta altistuksesta; selektion takia vain vaaratekijälle resistentit elävät vanhoiksi tai ennustetta huonontava, iän myötä yleistyvä tekijä muuntaa vaaratekijää (sydämen vajaatoiminta alentaa verenpainetta, maksan toiminnan hiipuminen tai piilevä syöpä alentaa kolesterolitasoa, kehittyvä Alzheimerin tauti voi jo varhain aiheuttaa laihtumista jne.).

Prospektiivisiinkin epidemiologisiin tutkimuksiin liittyy aina sekoittavien tekijöiden mahdollisuus. Tunnettu on ns. terveen käyttäjän harha (healthy user bias): esimerkiksi hormonikorvaushoitoa käyttävät naiset hoitavat itseään muutenkin paremmin, ja liikunnanharrastajat noudattavat muitakin terveellisiä elintapoja, joten todellisen yhteyden tunnistaminen voi olla vaikeaa. Usein näissä tapauksissa auttaa lumekontrolloitu koe, joka ei kuitenkaan ymmärrettävästi ole aina mahdollista järjestää. Dementiatutkimuksissa tärkeä sekoittava tekijä voi olla ApoE4-genotyyppi, jossa vaaratekijä voi vaikuttaa vain tämän geenimuunnoksen kantajiin.

Harhaa voi muistisairauksien seurantatutkimuksissa syntyä myös siitä, että tutkittava vaaratekijä (esim. sosiaalinen vetäytyminen) itse asiassa onkin hitaasti kehittyvän kognitiivisen häiriön seurausta, ei sen syytekijä. Tätä on pyritty hallitsemaan vakioimalla tuloksia myös lähtövaiheen kognitiivisen tason mukaan.

Tilastollisen voiman puute on tavallinen ongelma pienissä tutkimuksissa. Tässä voi auttaa useiden tutkimusten samanaikainen arviointi ns. meta-analyysillä, mutta sekin on tietysti riippuvainen yksittäisten tutkimusten laadusta. Monesta huonosta ei yhteen niputettunakaan tule hyvää. Pelkkä tutkimusjoukon laajuus ei ole kuitenkaan ratkaiseva, vaan voima riippuu myös valitun päätapahtuman ilmaantumisnopeudesta ja suuressakaan – mutta lyhyessä – seurannassa ei välttämättä kerry paljon esim. kliinistä Alzheimerin tautia. Tätä ongelmaa on puolestaan pyritty auttamaan ns. "surrogaatti" päätapahtumien käytöllä (erilaiset biomarkkerit, kognitiiviset muutokset). Erilaisten päätetapahtumien käyttö taas vaikeuttaa eri tutkimusten tulosten vertailua.

Satunnaistetut hoitotutkimukset

Monia epidemiologisten tutkimusten ongelmia (esim. terveen käyttäjän vaikutus ja muut sekoittavat tekijät) voidaan hallita satunnaistetuissa hoitotutkimuksissa, etenkin jo ne vielä ovat lumekontrolloituja ja sokkoutettuja. Monia ongelmia kuitenkin säilyy myös hoitotutkimuksissa ja niiden tulkinnassa.

Tutkimusjoukon ja päätetapahtumien valinta voi vaikuttaa tuloksiin, ja hoitotutkimuksen odotettavissa oleva tulos riippuu tutkittavien laadusta. Naisten hormonikorvaushoidosta ei ole ollut hyötyä (tai siitä on ollut jopa haittaa) dementian kehittymisen kannalta, ainakin silloin, kun hoito on aloitettu vasta yli 65-vuotiailla. Tulos ei sulje pois mahdollisuutta, että hoidosta voi olla hyötyä, jos se aloitetaan nuorempana, ennen subkliinisten aivo- ja valtimomuutosten kehittymisessä. Jos tutkitaan puutostilasta kärsiviä, vaikutus on todennäköisesti parempi kuin terveillä ja hyvin hoidetuilla. Tutkimusjoukon laatu vaikuttaa tietysti myös tulosten yleistettävyyteen, joskaan kaikkia hoitoja ei koskaan voida tutkia kaikilla mahdollisilla alaryhmillä. Kokonaisuuden arviointi ja muiden todisteiden käyttö on välttämätöntä, ja jonkinasteisen epävarmuuden sietämistä tarvitaan.

Tutkimuksen keskeyttäminen voi vaikuttaa ratkaisevasti tuloksiin, jos tutkimuksen keskeyttäneet eroavat ratkaisevasti loppuun saakka hoitoa saaneista. Tulokset kun perinteisesti analysoidaan ns. intention to treat -periaatteella, ja hoitoa saaneeksi katsotaan kaikki hoitoryhmään satunnaistetut hoidon todellisesta kestosta riippumatta.

Tutkimuksen liian lyhyt kesto on kroonisten sairauksien ehkäisytutkimuksissa aina mahdollinen virhelähde. Voiko esimerkiksi 6 kuukautta kestävällä interventiolla edes odottaa olevan vaikutusta dementian ehkäisyssä? Usein kuitenkin riittävän pitkän ehkäisytutkimuksen tekeminen on logistisesti mahdotonta.

Satunnaistetuissa hoitotutkimuksissa on myös huomattava, että sekä kontrolli- ja hoitoryhmä saavat parasta mahdollista muuta hoitoa, tutkittavat ovat aina vapaaehtoisia ja helposti terveempiä kuin väestö yleensä, ja tutkimuksen kesto on yleensä korkeintaan muutamia vuosia. Kun huomioidaan vielä tutkimuksen keskeyttäminen, voi tutkittavan hoidon nettovaikutus näyttää vähäiseltä. Hoidon kokonaishyötyä ja -vaikuttavuutta (effectiveness) pitääkin aina pyrkiä arvioimaan myös muilla menetelmillä kuin pelkillä satunnaistetuilla lumekontrolloiduilla tutkimuksilla, vaikka viimeksi mainituista saadaankin objektiivisinta tietoa hoidon todellisesta biologisesta ja kliinisestä vaikutuksesta (efficacy).

Kirjallisuutta

  1. Solomon A, Mangialasche F, Richard E ym. Advances in the prevention of Alzheimer's disease and dementia. J Intern Med 2014;275(3):229-50. «PMID: 24605807»PubMed
  2. Andrieu S, Coley N, Lovestone S ym. Prevention of sporadic Alzheimer's disease: lessons learned from clinical trials and future directions. Lancet Neurol 2015;14(9):926-44. «PMID: 26213339»PubMed