Takaisin Tulosta

Alzheimerin tautia sairastavien lääkehoito, ongelmalliset lääkevalmisteet

Lisätietoa aiheesta
Sirpa Hartikainen ja Pasi Lampela
20.9.2016

Alzheimerin tautia sairastaville lääkehaittoja aiheutuu lääkkeistä, jotka voivat heikentää keskushermoston toimintaa, aiheuttaa keskushermostohaittoja, kuten deliriumia tai lisätä muutoin merkittävien haittojen, kuten kaatumisen riskiä.

Yksi ongelmallinen lääkeryhmä on antikolinergiset lääkkeet, jotka salpaavat nikotiinireseptoreja tai kliinisesti merkittävämpiä muskariinireseptoreja keskushermostossa ja/tai perifeerisesti «Eglen RM. Muscarinic receptor subtypes in neuronal...»1. Puhtaita antikolinergejä ovat pakkoinkontinenssin ja keuhkoahtaumataudin lääkkeet sekä muutama Parkinsonin taudin lääke ja yksittäinen spasmolyytti.

Muskariinireseptoreja on viittä tyyppiä (M1–M5), joista osa sijaitsee pääosin keskushermostossa (M1, M2), vaikka kaikkia alatyyppejä löytyy aivoista «Eglen RM. Muscarinic receptor subtypes in neuronal...»1, «Kay GG, Abou-Donia MB, Messer WS Jr ym. Antimuscar...»2. Kognition, erityisesti muistifunktioiden heikentyminen liittyy reseptorien M1 ja jossain määrin M2 ja M4 antagonismiin keskushermostossa «Kay GG, Abou-Donia MB, Messer WS Jr ym. Antimuscar...»2. M3-reseptori vaikuttaa sileään lihakseen perifeerisesti, joka on oleellista mm. pakkoinkontinenssin hoidossa. Ihmisillä on tehty vain muutamia moniannoskokeita. Näistäkin vain puolessa oli 65 vuotta täyttäneitä henkilöitä, ja hekin olivat terveitä «Kay GG, Ebinger U. Preserving cognitive function f...»3. Tieto antikolinergisten lääkkeiden spesifisyydestä riippuu myös tutkimusmetodista, sillä in vitro ("koeputkessa") epäspesifi muskariinireseptorin salpaaja voi toimia M3-spesifisesti in vivo (elävässä elimistössä) «Hegde SS, Mammen M, Jasper JR. Antimuscarinics for...»4, «Andersson KE, Wein AJ. Pharmacology of the lower u...»5. Veriaivoeste estää osaa antikolinergisia lääkeaineita pääsemään keskushermostoon, mutta sen toiminta heikentyy sairauksien, korkean iän tai muiden antikolinergisten lääkkeiden vaikutuksesta «Kay GG, Abou-Donia MB, Messer WS Jr ym. Antimuscar...»2. Iäkkäillä, joilla M1-reseptorien määrä on vähentynyt merkittävästi, pienikin läpäisevyyden lisäys voi olla merkittävä.

Antikolinergeja ovat pakkoinkontinenssin hoitoon tarkoitetut valmisteet oksibutiniini, tolterodiini, darifenasiini, fesoterodiini, solifenasiini ja trospium. Näistä M3-spesifejä ovat darifenasiini, solfenasiini ja in vivo myös tolterodiini «Eglen RM. Muscarinic receptor subtypes in neuronal...»1, «Hegde SS, Mammen M, Jasper JR. Antimuscarinics for...»4, «Andersson KE, Wein AJ. Pharmacology of the lower u...»5. Harvoissa tehdyissä ihmiskokeissa oksibutiniinin on havaittu heikentävän kognitiota tutkittavien iästä riippumatta, kun taas darifenasiinilla ja tolterodiinilla kognition muutoksia ei havaittu.

Muita antikolinergejä ovat vanhat Parkinsonin taudin lääke biperidiini, spasmolyytti orfenadiini sekä keuhkosairauksienhoidossa käytettävät tiotropium, ipratropium, glykopyrroniumbromidi ja umeklidiniumbromidi.

Muita muskariinireseptoreihin vaikuttavia lääkkeitä ovat trisykliset masennuslääkkeet amitriptyliini, nortriptyliini ja klomipramiini sekä doksepiini. Samoin perinteisistä antipsykooteista fentiatsiinijohdoksilla (levomepromatsiini, proklooriperatsiini, flufenatsiini, perfenatsiinija perisiatsiini) ja tioksatiineilla (tsuklopentiksoli, klooriprotikseeni ja flupentiksoli) on salpaavaa vaikutusta muskariinireseptoreihin.

Edellä mainittujen lisäksi on tehty erilaisia listoja antikolinergisistä lääkkeistä. Kirjallisuudesta löytyy ainakin 17 listaa, jotka perustuvat asiantuntijoiden näkemyksiin ja/tai in vitro -kokeisiin «Kumpula EK. Anticholinergic medicine burden and ol...»6. Nämä listat ovat hyvin heterogeenisiä, ja eri listat voivatkin antaa erilaisia tuloksia «Mangoni AA, van Munster BC, Woodman RJ ym. Measure...»7, «Narayan SW, Hilmer SN, Horsburgh S ym. Anticholine...»8, «Pont LG, Nielen JT, McLachlan AJ ym. Measuring ant...»9. In vitro -kokein on määritelty lääkkeiden kanta-aineen (parent compound) antikolinergisyyttä seerumissa (seerumin antikolinergisen aktiivisuuden (SAA) mittaus) «Tune L, Carr S, Hoag E ym. Anticholinergic effects...»10, «Chew ML, Mulsant BH, Pollock BG ym. Anticholinergi...»11. SAA-menetelmään liittyy monia ongelmia, sillä se esimerkiksi ei erottele reseptorityyppejä eikä reseptorin antagonismia agonismista. Sillä ei voi myöskään tutkia lääkkeiden aktiivisia metaboliitteja tai veriaivoesteen läpäisevyyttä «Chew ML, Mulsant BH, Pollock BG ym. Anticholinergi...»11. Tutkimusten, joissa SAA-mittausten tuloksia on verrattu käytössä olleeseen (antikolinergiseen) lääkitykseen tai kliinisiin vaikutuksiin, tulokset ovat ristiriitaisia «Lampela P, Paajanen T, Hartikainen S ym. Central A...»12.

Kognitiivisista ongelmista kärsivillä iäkkäillä kaatumisen ilmaantuvuus on kaksinkertainen kognitiivisesti terveisiin verrattuna «Tinetti ME, Speechley M, Ginter SF. Risk factors f...»13, «van Dijk PT, Meulenberg OG, van de Sande HJ ym. Fa...»14, «Tolppanen AM, Lavikainen P, Soininen H ym. Inciden...»15. Kaatumisen tai vammaan johtaneen kaatumisen riskiä moninkertaistavat unilääkkeet ja rauhoittavat, masennuslääkkeet ja antipsykootit «Hartikainen S, Lönnroos E, Louhivuori K. Medicatio...»16. Masennuslääkkeissä SSRI-lääkkeet eivät olleet trisyklisiä valmisteita turvallisempia. Bentsodiatsepiinien ja masennuslääkkeiden käyttäjillä lonkkamurtumat olivat lähes kaksi kertaa yleisempiä kuin näitä lääkkeitä käyttämättömillä «Lönnroos E. Hip fractures and medication-related f...»17.

Alzheimerin tautia sairastavien lääkehoidon toteutus on haastavaa. Lääkeannostelussa voi tapahtua virheitä, ja vasteen arviointi voi olla vaikeaa. Jokaisen lääkkeen aloitus on tehtävä hitaasti annosta nostaen ja samalla vastetta arvioiden. Samoin jo käytössä olevien lääkkeiden tarve ja annoksen asianmukaisuus olisi arvioitava puolen vuoden välein.

Ks. myös viite «Leinonen E, Alanen HM. Antikolinergiset lääkehaita...»18.

Kirjallisuutta

  1. Eglen RM. Muscarinic receptor subtypes in neuronal and non-neuronal cholinergic function. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26(3):219-33. «PMID: 16879488»PubMed
  2. Kay GG, Abou-Donia MB, Messer WS Jr ym. Antimuscarinic drugs for overactive bladder and their potential effects on cognitive function in older patients. J Am Geriatr Soc 2005;53(12):2195-201. «PMID: 16398909»PubMed
  3. Kay GG, Ebinger U. Preserving cognitive function for patients with overactive bladder: evidence for a differential effect with darifenacin. Int J Clin Pract 2008;62(11):1792-800. «PMID: 18699842»PubMed
  4. Hegde SS, Mammen M, Jasper JR. Antimuscarinics for the treatment of overactive bladder: current options and emerging therapies. Curr Opin Investig Drugs 2004;5(1):40-9. «PMID: 14983972»PubMed
  5. Andersson KE, Wein AJ. Pharmacology of the lower urinary tract: basis for current and future treatments of urinary incontinence. Pharmacol Rev 2004;56(4):581-631. «PMID: 15602011»PubMed
  6. Kumpula EK. Anticholinergic medicine burden and older patients. Pro gradu -tutkielma, Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta, sosiaalifarmasian laitos, 2009
  7. Mangoni AA, van Munster BC, Woodman RJ ym. Measures of anticholinergic drug exposure, serum anticholinergic activity, and all-cause postdischarge mortality in older hospitalized patients with hip fractures. Am J Geriatr Psychiatry 2013;21(8):785-93. «PMID: 23567395»PubMed
  8. Narayan SW, Hilmer SN, Horsburgh S ym. Anticholinergic component of the Drug Burden Index and the Anticholinergic Drug Scale as measures of anticholinergic exposure in older people in New Zealand: a population-level study. Drugs Aging 2013;30(11):927-34. «PMID: 23975730»PubMed
  9. Pont LG, Nielen JT, McLachlan AJ ym. Measuring anticholinergic drug exposure in older community-dwelling Australian men: a comparison of four different measures. Br J Clin Pharmacol 2015;80(5):1169-75. «PMID: 25923961»PubMed
  10. Tune L, Carr S, Hoag E ym. Anticholinergic effects of drugs commonly prescribed for the elderly: potential means for assessing risk of delirium. Am J Psychiatry 1992;149(10):1393-4. «PMID: 1530077»PubMed
  11. Chew ML, Mulsant BH, Pollock BG ym. Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults. J Am Geriatr Soc 2008;56(7):1333-41. «PMID: 18510583»PubMed
  12. Lampela P, Paajanen T, Hartikainen S ym. Central Anticholinergic Adverse Effects and Their Measurement. Drugs Aging 2015;32(12):963-74. «PMID: 26518014»PubMed
  13. Tinetti ME, Speechley M, Ginter SF. Risk factors for falls among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1988;319(26):1701-7. «PMID: 3205267»PubMed
  14. van Dijk PT, Meulenberg OG, van de Sande HJ ym. Falls in dementia patients. Gerontologist 1993;33(2):200-4. «PMID: 8468012»PubMed
  15. Tolppanen AM, Lavikainen P, Soininen H ym. Incident hip fractures among community dwelling persons with Alzheimer's disease in a Finnish nationwide register-based cohort. PLoS One 2013;8(3):e59124. «PMID: 23527106»PubMed
  16. Hartikainen S, Lönnroos E, Louhivuori K. Medication as a risk factor for falls: critical systematic review. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62(10):1172-81. «PMID: 17921433»PubMed
  17. Lönnroos E. Hip fractures and medication-related falls in older people. Väitöskirja, Kuopion yliopiston julkaisuja D. 2009; Lääketiede 467:125
  18. Leinonen E, Alanen HM. Antikolinergiset lääkehaitat ovat varsin tavallisia vanhuksilla. Suom Lääkäril 2009;48:4164-6