Tupakoinnin ja tupakkariippuvuuden genetiikkaa
Lisätietoa aiheesta
Outi Salminen; alkuperäiset kirjoittajat Tellervo Korhonen ja Jaakko Kaprio
5.3.2024
Taustaa
- Tiedetään, että runsas tupakointi ja riippuvuus nikotiinista ja tupakasta esiintyy
perheittäin. Vanhempien tupakointi kaksinkertaistaa jälkeläisten päivittäisen tupakoinnin
todennäköisyyden. Tähän ilmiöön voivat vaikuttaa perintötekijät, perheympäristö ja
näiden monimutkaiset vuorovaikutukset. Kuhunkin nikotiiniriippuvuuden kehittymisen
vaiheeseen vaikuttavat sekä geneettiset että ympäristötekijät ja näiden yhdysvaikutukset.
Osa näistä tekijöistä vaikuttaa vain tiettyyn vaiheeseen ja osa on yhteisiä useammalle
vaiheelle. Tutkimuksissa on löytynyt useita tupakointiin ja tupakkariippuvuuteen liittyviä
geenejä, mutta näistä ei ole vielä hyötyä diagnostiikassa ja hoidossa «Kaprio J. Perimän merkitys tupakkariippuvuudessa. ...»1.
Kaksos- ja perhetutkimukset
- Tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden geneettistä epidemiologiaa ja rakennetta on tutkittu
1980-luvulta lähtien. Tulokset osoittivat, että tupakoinnin samankaltaisuus oli yleisempää
identtisillä kuin epäidenttisillä kaksosilla. Sittemmin kaksos-, perhe- ja adoptiotutkimuksissa
on saatu näyttöä perintötekijöiden vaikutuksista monessa tupakointikäyttäytymisen
ja nikotiiniriippuvuuden ilmiasussa. Kaksos- ja perhetutkimusten perusteella arvioidaan,
että erot perintötekijöissä selittävät vähintään puolet nikotiiniriippuvuuden yksilöiden
välisistä eroista «Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden geneti...»2.
- Suurimmassa osassa tupakointia koskevista kaksostutkimuksista on käsitelty tupakoinnin
aloittamista, tupakoinnin pysyvyyttä ja tupakointimäärää, mutta myös erilaisia nikotiiniriippuvuuden
mittareita on analysoitu. Keskimäärin tupakoinnin aloittamisen periytyvyys on pienempi
kuin tupakointimäärän tai nikotiiniriippuvuuden periytyvyys. Tämä on ymmärrettävää,
koska tupakoinnin aloittamiseen vaikuttavat ympäristötekijät – perheympäristö
ja ikätoverit – merkittävästi. Koska periytyvyysaste on tietylle väestölle
ja ajankohdalle ominainen, on vaihtelu estimaateissa suuri. Riippuen siitä, miten
tupakoinnin aloittaminen on määritelty, aloittamisen periytyvyys on miehillä 22–75
% ja naisilla 32–63 %. Arviot tupakointimäärän periytyvyysasteesta ovat vaihdelleet
40 ja 56 %:n välillä, mutta nikotiiniriippuvuudelle on raportoitu korkeampia periytyvyysasteita
(52–75 %) «Korhonen T, Loukola A, Saarikoski S. Päihderiippuv...»3.
- Suomalainen kaksostutkimus on tuottanut tietoa myös tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden
periytyvyydestä. Tupakoinnin aloittamisen periytyvyyttä on tutkittu sekä aikuisten
(23–88 vuotta) että nuorten (17–20 vuotta) kaksosten aineistoissa. Aikuisten
aineistossa periytyvyysaste oli sukupuolen mukaan 35–59 %, kun se oli nuorten
aineistossa 58 %. Tupakointimäärän periytyvyydeksi on arvioitu miehillä 54 % ja naisilla
61 %. Nikotiiniriippuvuuden periytyvyysestimaatit ovat suomalaisessa aineistossa matalammat
kansainvälisiin estimaatteihin verrattuna. Suomalaisilla aikuisilla kaksosilla saatiin
nikotiiniriippuvuuden periytyvyydeksi 40 %, kun mittarina käytettiin Fagerströmin
nikotiiniriippuvuustestiä ja 30 %, kun mittarina oli moniulotteinen Nicotine Dependence
Syndrome Scale «Kaprio J. Perimän merkitys tupakkariippuvuudessa. ...»1, «Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden geneti...»2, «Korhonen T, Loukola A, Saarikoski S. Päihderiippuv...»3.
Molekyyligeneettiset tutkimukset
- Molekyyligeneettiset tutkimukset ovat paljastaneet nikotiiniriippuvuutta aiheuttavia
geenejä. Ne voidaan jakaa 2 pääryhmään: 1) nikotiinireseptorigeenit ja 2) nikotiinin
aineenvaihduntageenit.
- 2000-luvulla ovat koko perimän laajuiset assosiaatiotutkimukset selvittäneet geenivarianttien
yhteyttä tupakoinnin eri vaiheisiin (esim. aloittaminen, lopettaminen), tupakointikäyttäytymiseen
(esim. tupakointimäärä), nikotiiniriippuvuuteen ja nikotiinivieroitusoireisiin «Loukola A, Hällfors J, Korhonen T ym. Genetics and...»4.
- Kromosomissa 15 sijaitsevien nikotiinireseptorigeenien (CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4) muodot
liittyvät tupakointimäärään ja useampaan nikotiiniriippuvuuden ilmiasuun «Loukola A, Hällfors J, Korhonen T ym. Genetics and...»4, «Broms U, Wedenoja J, Largeau MR ym. Analysis of de...»5, «Hancock DB, Guo Y, Reginsson GW ym. Genome-wide as...»6.
- Laajan kansainvälisen meta-analyysin mukaan CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4-kompleksin assosiaatiosignaalit,
jotka liittyvät säännöllisen tupakoinnin aloittamiseen, ovat erilaisia kuin ne signaalit,
jotka liittyvät nikotiiniriippuvuuden ilmiasuihin «Stephens SH, Hartz SM, Hoft NR ym. Distinct loci i...»7.
- D398N-aminohappomuutos CHRNA5-valkuaisessa johtaa eräiden nikotiinireseptoreiden toiminnan
muuttumiseen ja sitä kautta suurempaan tupakointimäärään niin ihmisillä kuin hiirillä
«Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden geneti...»2, «Loukola A, Hällfors J, Korhonen T ym. Genetics and...»4.
- Suomalaisissa FINRISKI- ja Terveys 2000 -aineistoissa on vahvistettu nämä aikaisemmat
havainnot koskien tupakointimäärää, jonka vaihtelusta kyseisen geeniryhmän vahvin
locus 1 selitti noin 1 %:n. Huomattavaa on, että sama locus oli yhteydessä myös alkoholin
käyttöön «Hällfors J. Nicotine Dependence – Identifyi...»8, «Hällfors J, Loukola A, Pitkäniemi J ym. Scrutiny o...»9.
- Siirtymistä vaiheesta toiseen tupakoinnin aloittamisesta lähtien on tutkittu myös
suomalaisessa kaksosperheaineistossa. Tulosten perusteella geenit vaikuttavat eri
tavoin tupakoinnin eri vaiheisiin siirtymiseen, kuten aloittaminen, toleranssi ja
lopettaminen. Erityisesti tupakoinnin aloittamisessa ovat monimutkaiset hermovälittäjäaineisiin
(dopamiini, glutamaatti) vaikuttavat geenit tärkeä tutkimuksen kohde jatkossa «He L, Pitkäniemi J, Heikkilä K ym. Genome-wide tim...»10.
- Toinen geeniryhmä liittyy nikotiinin aineenvaihduntaan. Tunnetuimpia ovat sytokromi
P 450-2A6- ja -2B6-geenit (CYP2A6 ja CYP2B6). Nämä CYP-geenit koodaavat nikotiinin
ja sen aineenvaihduntatuotteiden hajoamisentsyymien toimintaa. Tiedetään, että nikotiinia
hitaasti hajottavat (noin 9 % suomalaisista) tupakoivat vähemmän ja pystyvät lopettamaan
tupakoinnin helpommin «Kaprio J. Perimän merkitys tupakkariippuvuudessa. ...»1, «Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden geneti...»2, «Korhonen T, Loukola A, Saarikoski S. Päihderiippuv...»3. Yksi nikotiinin metabolianopeutta ilmentävä biomarkkeri on NMR (nicotine metabolite
ratio). Sen periytyvyys suomalaisessa kaksosaineistossa on korkea (60–80 %).
Suomalaisiin aineistoihin perustuvassa koko perimänlaajuisessa assosiaatiotutkimuksessa
havaittiin, että CYP2A6-geenin variantit selittävät poikkeuksellisen paljon (40 %)
metabolianopeuden (NMR) vaihtelusta «Loukola A, Buchwald J, Gupta R ym. A Genome-Wide A...»11. Tämä havainto on vahvistettu muissa tutkimuksissa.
- Toistaiseksi tunnetut geenit selittävät yhteensä vain pientä osaa tupakoinnin, riippuvuuden
ja nikotiiniaineenvaihdunnan eroista eri yksilöiden välillä.
Tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden fenotyyppien määrittely geneettistä tutkimusta
varten
- Tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden geneettisessä tutkimuksessa on tärkeää, että
fenotyyppi eli ilmiasu voidaan määritellä mahdollisimman tarkasti. Fenotyyppinä voidaan
käyttää esimerkiksi kyselyissä itseraportoitua päivittäistä savukemäärää, mutta se
ei ole välttämättä kovin tarkka ilmiasu. Tätä tarkempi nikotiiniriippuvuuden fenotyyppi
voi perustua esimerkiksi verinäytteestä mitattavaan seerumin kotiniiniin, joka on
vakiintunut nikotiinin saantia kuvaava biomarkkeri. Sen avulla voidaan määrittää yksilön
tupakoinnin tila (tupakoija, tupakoimaton) ja tuottaa arvio tupakointimäärästä (mikäli
nikotiinikorvaushoidon käyttöä kontrolloidaan). Kotiniini on siis tarkempi mittari
kuin itseraportoitu poltettujen savukkeiden määrä. Näyttää siltä, että tarkemmalla
fenotyypillä saadaan assosiaatiotutkimuksissa geenille suurempi selitysaste. Niinpä
aiemmin mainittu CHRNA5-CHRNA3-CHRB4-geenikompleksi selitti vain 1 % yksilöiden välisestä
vaihtelusta, kun nikotiiniriippuvuuden ilmiasuna oli päivittäin poltettujen savukkeiden
määrä. Sen sijaan, suomalaisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin kotiniinia fenotyyppinä,
vaihtelu tässä geeniryppäässä selitti jopa 5-kertaisen määrän yksilöiden välisistä
eroista «Kaprio J. Perimän merkitys tupakkariippuvuudessa. ...»1, «Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden geneti...»2, «Korhonen T, Loukola A, Saarikoski S. Päihderiippuv...»3, «Loukola A, Hällfors J, Korhonen T ym. Genetics and...»4.
Muokkaako ympäristö perintötekijöiden vaikutusta tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden
kehittymisessä?
- Nikotiiniriippuvuudelle altistavat geenit eivät yksin määrää sitä, tuleeko tupakoinnin
aloittavasta henkilöstä nikotiinista riippuvainen vai ei.
- Ympäristötekijöillä on tärkeä rooli siinä, kuinka voimakkaasti henkilöllä mahdollisesti
esiintyvät nikotiiniriippuvuudelle altistavat geenit pääsevät lopulta vaikuttamaan
ilmiasuun «Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden geneti...»2.
Geeni-ympäristöinteraktiot
- Ympäristötekijät saattavat lopulta ratkaista, missä määrin tietyt alttiutta lisäävät
geenit pääsevät vaikuttamaan ilmiasuun. Geeni-ympäristöinteraktiot vaikuttavat erityisesti
nuorison tupakointiin esimerkiksi siten, että vanhempien ja ikätovereiden käyttäytyminen
muokkaa nuoren geneettistä alttiutta tupakoinnin aloittamiseen. Suomessa toteutettu
kaksostutkimus osoitti, että geenien vaikutus nuoren tupakointiin väheni ja ympäristötekijöiden
vaikutus lisääntyi, kun vanhemmat olivat hyvin tietoisia lastensa tekemisistä. Vanhempien
vähäinen kiinnostus ja nuorten puutteellinen valvonta saattavat siis luoda ympäristön,
joka tarjoaa suuremman mahdollisuuden nuorten perinnöllisten alttiuksien ilmenemiseen.
Tupakoinnin aloittamisessa kasvuympäristöllä näyttää siis olevan erityisen tärkeä
rooli, mikä korostaa vanhemmuuden ja muun lapsen lähiympäristön keskeistä merkitystä
«Dick DM, Viken R, Purcell S ym. Parental monitorin...»12.
- Toisessa tutkimuksessa on todettu, että CHRNA5:n toiminnallisen aminohappomuutoksen
aiheuttava D398N-variantti on voimakkaammin yhteydessä runsaaseen tupakointiin, mikäli
tupakointi on aloitettu alle 16 vuoden ikäisenä kuin myöhemmin. Koska nuoren aivot
kehittyvät nopeasti, varhain aloitettu tupakointi lisää nikotiiniriippuvuuden kehittymisen
riskiä geneettisesti alttiilla henkilöillä enemmän kuin myöhemmällä iällä aloitettu
tupakointi «Hartz SM, Short SE, Saccone NL ym. Increased genet...»13.
Epigenetiikka
- Yksilön ilmiasuun vaikuttavat perimän ja ympäristön lisäksi epigenomi «Ollikainen M. Tupakointiin liittyvät epigeneettise...»14. Epigenomi tarkoittaa tekijöitä, jotka muuttavat geenien toimintaa tarttumalla DNA-juosteeseen
ja siihen sitoutuviin histoniproteiineihin. Epigeneettiset tekijät tuottavat erilaisia
ilmiasuja muuttamalla geenien toimintaa. Parhaiten tunnettu epigeneettinen mekanismi
on DNA-metylaatio. Ympäristö (esimerkiksi tupakointi) voi vaikuttaa DNA-metylaation
välityksellä siihen, sammuuko vai aktivoituuko jokin geeni eli pääseekö se vaikuttamaan
lopulta ilmiasuun, esimerkiksi tupakointimäärään tai nikotiiniriippuvuuteen. Tupakointiin
liittyviä metylaatiomuutoksia voitaisiin käyttää tupakoinnin biomarkkereina (tekijä,
joka ilmentää biologisen tilan muutosta), ja ne voivat auttaa ymmärtämään tupakan
aiheuttamien sairauksien suurentunutta riskiä ja syntymekanismeja. Tupakoinnin vaikutus
DNA-metylaatioon on pitkäaikainen ja kumulatiivinen, ja sen määrä palautuu osittain
tupakoinnin loppuessa. DNA-metylaation perusteella voidaan erottaa toisistaan tupakoivat,
tupakoinnin lopettaneet ja henkilöt, jotka eivät ole koskaan tupakoineet –
ja näin saada tarkempaa tietoa tutkimuksiin osallistuvien henkilöiden tilasta. Metylaation
perusteella voidaan myös erottaa toisistaan henkilöt, jotka tupakoivat tai käyttävät
sähkösavuketta tai nuuskaa. DNA-metylaation mittaamista voitaisiin myös hyödyntää
pitkään tupakoineiden henkilöiden terveysriskien arvioinnissa tai täsmähoitojen kehityksessä
«Ollikainen M. Tupakointiin liittyvät epigeneettise...»14.
Kirjallisuutta
- Kaprio J. Perimän merkitys tupakkariippuvuudessa. Teoksessa Heloma A, Korhonen T,
Patja K ym. (toim.) Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus, luku 8. Duodecim 2022
- Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden genetiikkaa. Katsausartikkeli. Duodecim
2012;128:1065-71
- Korhonen T, Loukola A, Saarikoski S. Päihderiippuvuudet. Kirjassa: Latvala A, Silventoinen
K (toim). Käyttäytymisgenetiikka – geeneistä yhteiskuntaan. Gaudeamus 2014
- Loukola A, Hällfors J, Korhonen T ym. Genetics and smoking. Curr Addict Rep 2014;1:75-82
«PMID: 24778978»PubMed
- Broms U, Wedenoja J, Largeau MR ym. Analysis of detailed phenotype profiles reveals
CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 gene cluster association with several nicotine dependence traits.
Nicotine Tob Res 2012;14:720-33 «PMID: 22241830»PubMed
- Hancock DB, Guo Y, Reginsson GW ym. Genome-wide association study across European
and African American ancestries identifies a SNP in DNMT3B contributing to nicotine
dependence. Mol Psychiatry 2017 «PMID: 28972577»PubMed
- Stephens SH, Hartz SM, Hoft NR ym. Distinct loci in the CHRNA5/CHRNA3/CHRNB4 gene
cluster are associated with onset of regular smoking. Genet Epidemiol 2013;37:846-59
«PMID: 24186853»PubMed
- Hällfors J. Nicotine Dependence – Identifying the Contribution of Specific
Genes. Dissertation, «https://helda.helsinki.fi/handle/10138/184151»1
- Hällfors J, Loukola A, Pitkäniemi J ym. Scrutiny of the CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 smoking
behavior locus reveals a novel association with alcohol use in a Finnish population
based study. Int J Mol Epidemiol Genet 2013;4:109-19 «PMID: 23875064»PubMed
- He L, Pitkäniemi J, Heikkilä K ym. Genome-wide time-to-event analysis on smoking progression
stages in a family-based study. Brain Behav 2016;6:e00462 «PMID: 27134767»PubMed
- Loukola A, Buchwald J, Gupta R ym. A Genome-Wide Association Study of a Biomarker
of Nicotine Metabolism. PLoS Genet 2015;11:e1005498 «PMID: 26407342»PubMed
- Dick DM, Viken R, Purcell S ym. Parental monitoring moderates the importance of genetic
and environmental influences on adolescent smoking. J Abnorm Psychol 2007;116:213-8
«PMID: 17324032»PubMed
- Hartz SM, Short SE, Saccone NL ym. Increased genetic vulnerability to smoking at CHRNA5
in early-onset smokers. Arch Gen Psychiatry 2012;69:854-60 «PMID: 22868939»PubMed
- Ollikainen M. Tupakointiin liittyvät epigeneettiset vaikutukset. Teoksessa Heloma
A, Korhonen T, Patja K ym. (toim.) Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus, luku 9. Duodecim
2022
Artikkelin tunnus: nix01821 (040.020)
© 2024 Suomalainen Lääkäriseura Duodecim