Takaisin Tulosta

Statiinit, fibraatit ja haimatulehduksen riski

Lisätietoa aiheesta
Päivi Ruokoniemi ja Mikko Syvänne
18.12.2017
  • Haimatulehdus aiheutuu tyypillisimmin alkoholin runsaan käytön tai sappikivien aiheuttaman tiehyttukoksen seurauksena. Edellisiä harvinaisempi etiologinen syy on hypertriglyseridemia. Haimatulehduksen ilmaantuvuus Suomessa on tyypillisesti liittynyt läheisesti alkoholin kulutukseen «Jaakkola M, Nordback I. Pancreatitis in Finland be...»1, «Sand J, Nordback I. [Not Available]. Duodecim 2007...»2. Lipidilääkkeiden käytön ja haimatulehduksen välistä suhdetta on tutkittu laajasti erilaisissa tutkimusasetelmissa. Suhdetta on siksi hyvä tarkastella satunnaistettujen tutkimusten, havainnoivien rekisteritutkimusten, tapausselostusten ja eläinkokeiden muodostaman kokonaisnäytön valossa tutkimusnäytön konsistenssia ja laatua arvioiden.

Eläinkokeet

Satunnaistetut hoitotutkimukset

  • Satunnaistetut statiinitutkimukset eivät viittaa statiinin käytön ja haimatulehduksen lisääntyneen riskin väliseen kausaliteettiin «Baigent C, Keech A, Kearney PM ym. Efficacy and sa...»5.
  • Kontrolloitu SHARP-hoitotutkimus «Ezetimibe/Simvastatin and Ezetimibe - SHARP Study;...»6 antoi viitteitä siitä, että statiinihoito voisi suojata haimatulehdukselta. Tutkimuksessa simvastatiinin ja etsetimibin yhdistelmää verrattiin lumelääkkeeseen satunnaistetussa tutkimusasetelmassa monilääkittyjen potilaiden keskuudessa. Sappikiviin liitettyjä haimatulehduksia ilmeni aktiiviryhmässä (N = 4 650) 11:llä ja lumeryhmässä (N = 4 620) 12:lla potilaalla. Akuutti haimatulehdus, joka ei liittynyt sappikiviin, ilmeni aktiiviryhmässä 11:lla (0,24 %) ja lumeryhmässä 22:llä (0,48 %) potilaalla. Vakaviksi luokiteltuja akuutteja haimatulehdustapauksia oli hoitoryhmässä 3 ja lumeryhmässä 1 «Ezetimibe/Simvastatin and Ezetimibe - SHARP Study;...»6. Kroonisia haimatulehduksia todettiin tutkimuksen aikana 2 potilaalla aktiiviryhmässä ja 6 lumeryhmässä.
  • SHARP-tutkimuksen tulosten vuoksi FDA selvitti haimatulehduksen ilmaantuvuuden myös kahdessa muussa satunnaistetussa simvastatiinitutkimuksessa «Clinical Briefing Document. Endocrinologic and Met...»7. HPS-tutkimuksessa haimatulehdus todettiin simvastatiiniryhmässä (40 mg/vrk) 33:lla (0,3 %) ja lumeryhmässä 41:llä (0,4 %) osallistujalla. SEARCH-tutkimuksen ryhmässä, jossa simvastatiiniannos oli 80 mg/vrk, haimatulehduksia todettiin 19 (0,3 %) ja kontrolliryhmässä, jossa annos oli 20 mg/vrk, haimatulehduksia oli 29 (0,5 %), joten viitettä annosvasteesta ei myöskään tullut esille.
  • HPS- ja SEARCH-tutkimuksissa satunnaistamista edelsi esivaihe (run-in-period), jolloin kaikki tutkittavat saivat statiinia. On siis teoriassa mahdollista, että esivaiheen aikana olisi näistä hoitotutkimuksista karsiutunut statiinien aiheuttamalle haimatulehdukselle alttiita tutkittavia. SHARP-tutkimuksessa satunnaistamista edeltävän vaiheen aikana tutkittavat saivat kuitenkin aktiivilääkkeen sijaan lumelääkitystä, jolloin vastaavaa karsiutumisen riskiä ei synny.
  • Erityisesti haimatulehduksen ilmaantuvuutta tutkinut meta-analyysi «Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying...»8 käsitti 16 statiinia lumelääkkeeseen verrannutta satunnaistettua tutkimusta, joista vain osassa satunnaistamista oli edeltänyt aktiivilääkityksen (statiinin) käsittänyt esivaihe. Meta-analyysi käsitti 113 800 tutkittavaa keskimäärin 4,3 vuoden seuranta-ajalta. Haimatulehduksen sai 309 henkilöä (0,27 %), näistä statiiniryhmissä ilmeni 134 ja lumeryhmissä 175 tapausta (riskisuhde 0,77; 95 % luottamusväli 0,62–0,97, p = 0,03). 5 eri statiiniannosta verranneessa tutkimuksessa oli 39 614 osanottajaa 4,8 vuoden ajan. Haimatulehduksia ilmeni 156 (0,39 %), näistä suuremman statiiniannoksen ryhmässä 70 ja pienemmän ryhmässä 86, vaarasuhde 0,82 (0,59–1,12, p = 0,21). Yhteensä statiinihoito verrattuna lumeeseen tai tehokkaampi lääke verrattuna lievempään lääkkeeseen vähensi haimatulehduksen riskiä 21 % (vaarasuhde 0,79; 0,65–0,95). Tutkimukset arvioitiin laadukkaiksi, eikä niiden kesken ollut merkittävää heterogeenisyyttä. 7 suuren fibraattitutkimuksen meta-analyysissa (n = 40 162) «Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying...»8 sen sijaan todettiin haimatulehduksen riskin lisääntyminen lumelääkkeeseen verrattuna (riskisuhde 1,39; 1,00–1,95, p = 0,053). Haimatulehdustapauksia ilmeni fibraattihoitoryhmissä 84 tapausta, kun lumeryhmässä tapauksia oli 60 keskimäärin noin 5 vuoden seurannassa.

Havainnoivat rekisteritutkimukset

  • Britanniassa General Practitioner Research Database -tiedostosta analysoitiin 3 673 akuuttia haimatulehdusta vuosilta 1989–1998 «Lancashire RJ, Cheng K, Langman MJ. Discrepancies ...»9. Kullekin tapaukselle otettiin 3 iän, sukupuolen ja hoitopaikan suhteen kaltaistettua verrokkia, joilla ei ollut haimatulehdusdiagnoosia. Eri lääkkeiden käyttöön liittyvät vaarasuhteet arvioitiin sen mukaan, oliko lääkemääräys tuore (1–90 vuorokautta ennen haimatulehdusdiagnoosia), aiempi (91–360 vrk) vai molemmat. Statiineihin liittyvät vaarasuhteet olivat seuraavat: tuore 1,0 (95 % luottamusväli 0,4–2,8), aiempi 2,6 (1,0–7,6) ja molemmat 1,1 (0,7–1,9). Tuloksen ei katsottu viittaavan siihen, että statiinilääkitys lisäisi haimatulehduksen riskiä.
  • Tanskassa analysoitiin sairaaloiden poistorekisteritiedoista 2 576 ensimmäistä haimatulehdusta vuosilta 1997–2003 «Thisted H, Jacobsen J, Munk EM ym. Statins and the...»10. Tiedot statiinilääkityksestä saatiin lääkemääräystietokannasta. Haimatulehduksen vaarasuhde oli hiljattain (0–90 vuorokautta ennen haimatulehdusta) käytettyyn statiiniin liittyvänä 1,01 (95 % luottamusväli 0,43–2,37), aiemmin (yli 90 mutta ei 0–90 vuorokautta ennen) käytetyn 2,02 (1,37–2,97) ja kumman tahansa 1,44 (1,115–1,80). Kirjoittajien mielestä tulos puhui statiinin ja haimatulehduksen välistä voimakasta syy-yhteyttä vastaan ja saattoi jopa viitata lievään suojaavaan vaikutukseen.
  • Vastaavasti toisen tanskalaisen tapaus-verrokkitutkimuksen mukaan pitkäkestoinen statiinien käyttö liittyy vähentyneeseen sappikivien muodostumiseen. Tutkimuksessa 5–19 reseptiä lunastaneen statiinien käyttäjän riski saada sairaalahoitoa sappikivitautiinsa oli 24 % pienempi verrattuna potilaisiin, jotka eivät koskaan olleet käyttäneet statiinia (OR 0,76; 95 % luottamusväli 0,69–0,84) «Erichsen R, Frøslev T, Lash TL ym. Long-term stati...»11. Sappikivitaudin pienemmällä riskillä voisi olla myös haimatulehdukselta suojaavia vaikutuksia sen etiologian huomioiden.
  • Edellisten tutkimusten kanssa linjassa on Kaliforniassa toteutettu kohorttitutkimus «Wu BU, Pandol SJ, Liu IL. Simvastatin is associate...»12, jossa vuosien 2006–2012 ajalta kerättiin lähes 4 miljoonan potilaan rekisteriaineisto. Aineistossa oli mukana yli 700 000 simvastatiinin käyttäjää, ja akuutteja haimatulehduksia identifioitiin lähes 7000 tapausta. Monimuuttuja-analyysissä simvastatiinin käyttö liittyi selkeästi alentuneeseen akuutin haimatulehduksen riskiin (RR 0,29; 95 % luottamusväli 0,27–0,31). Vastaava tulos vahvistettiin atorvastatiinin käyttäjien keskuudessa tehdyllä analyysillä.
  • Sen sijaan suomalaisen terveydenhuollon rekisterejä hyödyntäneen, havainnoivan tapaus-verrokkitutkimuksen «Kuoppala J, Pulkkinen J, Kastarinen H ym. Use of s...»13 perusteella statiinien käyttöön kuitenkin liittyisi hieman suurentunut akuutin haimatulehduksen riski. Tutkimuksen tapaukset olivat akuutin haimatulehduksen diagnoosin vuoksi sairaalahoidossa vuosina 2008–2010 olleita suomalaisia potilaita (n = 4 376), joille poimittiin rekistereistä syntymävuoden ja sukupuolen mukaan kaltaistetut kontrollit (n = 24 786). Monimuuttuja-analyysin tuloksena statiininen käyttöön liittynyt haimatulehduksen riski oli 1,25 (95 % luottamusväli 1,13–1,39). PERFECT-hankkeen «Nguyen L, Jurvanen H, Häkkinen U, Sund R, Syvänne ...»14 suomalaisia sydäninfarktipotilaita käsittävässä tutkimusaineistossa (N = 60 330) uusia haimatulehduksia ilmaantui sekä statiinien käyttäjille että statiinia käyttämättömille potilaille 5 vuoden seurannassa niin vähän, että statiinien käytön vaikutusta haimatulehdusriskiin ei tutkimuksessa voitu tarkemmin arvioida.
  • Vastaavasti taiwanilaisessa, havainnoivassa tapaus-verrokkitutkimuksessa «Lai SW, Lin CL, Liao KF. Rosuvastatin and risk of ...»15 rosuvastatiinin käyttöön liittyi monimuuttuja-analyysissä jopa 3-kertainen akuutin haimatulehduksen riski (OR 3,21; 95 % luottamusväli 1,70–6,06). Tutkimuksessa kerättiin vuosilta 1988–2011 tiedot lähes 6 000 haimatulehduspotilaasta, joille poimittiin iän ja sukupuolen suhteen kaltaistetut kontrollit (n = 22 912).

Tapausselostukset

Yhteisvaikutus fibraatin kanssa

  • Yhdysvaltalaisessa rekisteriaineistossa fibraattihoitoon sekä statiinin ja fenofibraatin yhdistelmään liittyi suurempi haimatulehduksen riski kuin statiinin käyttöön yksin «Enger C, Gately R, Ming EE ym. Pharmacoepidemiolog...»18. Statiinimonoterapian aikana haimatulehduksia esiintyi 45,76 tapausta 100 000 henkilövuotta kohden, mikä vastaa epidemiologisten tietojen perusteella odotettua määrää. Vertailua statiinia käyttämättömiin ei tässä aineistossa tehty.

Yhteenveto

  • Näytön asteeltaan luotettavimmaksi luokitelluissa lumelääkekontrolloiduissa, satunnaistetuissa tutkimusasetelmissa ja niiden meta-analyysissä statiinihoitoon ei ole liittynyt lisääntynyttä haimatulehduksen riskiä eikä viitettä annosvasteesta ole kontrolloiduissa olosuhteissa todettu. Sen sijaan kontrolloitu tutkimusnäyttö viittaa statiinien haimatulehdukselta suojaavaan vaikutukseen satunnaistettuihin tutkimuksiin osallistuneiden henkilöiden keskuudessa. Satunnaistettujen, kontrolloitujen hoitotutkimusten valikoituneessa tutkimuspopulaatiossa ja olosuhteissa voi haittavaikutusten ilmaantuvuus toisinaan olla aliarvio haittavaikutusten ilmaantuvuudesta käytännössä. Tämä saattaisi olla tilanne esimerkiksi hyvin harvinaisten, monitekijäisten tai pitkän altistuksen edellyttävien haittavaikutusten kohdalla. Esimerkiksi alkoholialtistuksen jälkeen akuutti haimatulehdus kehittyy kuitenkin tyypillisesti jo päivissä. Lisäksi spesifisti statiinihoitotutkimusten haimatulehdustapauksia selvitellyt meta-analyysi sisälsi pitkän seuranta-ajan seurantatietoa yli 100 000 tutkittavasta. On siksi epätodennäköistä, että statiinihoitotutkimusten ominaisuudet olisivat olennaisesti rajoittaneet haimatulehduksen riskin havaitsemista, jos vahva kausaalinen yhteys todellisuudessa olisi olemassa.
  • Valikoimattomia rekisteriaineistoja hyödyntävät, havainnoivat tutkimukset tavoittavat laajoja arkielämän potilasaineistoja. Ne ovat kuitenkin raportoineet keskenään ristiriitaista tietoa statiinien roolista haimatulehduksessa ja havaittu yhteys on ollut suuri ristiriitaisiin suuntiin. Tämä voi ainakin osin selittyä sillä, että havainnoivien tutkimusten luonteeseen kuuluu vaikeus kontrolloida kaikkia analyysiä sekoittavia tekijöitä. On viitteitä siitä, että simvastatiinin käyttäjillä olisi vertailuväestöön verrattuna useammin sappikiviä, alkoholiriippuvuutta ja hypertriglyseridemiaa «Wu BU, Pandol SJ, Liu IL. Simvastatin is associate...»12, jotka kaikki ovat tunnettuja akuutin haimatulehduksen etiologisia tekijöitä. Näin ollen statiinille altistuneet potilaat olisivat jo lähtökohtaisesti, statiinista riippumatta, suuremmassa haimatulehduksen riskissä vertailuväestöönsä verrattuna. On selvää, että tällaisten, vertailuryhmien välisten eroavaisuuksien aiheuttaman sekoittuneisuuden kontrollointi havainnoivassa rekisteritutkimuksessa on hankalaa. Siksi havainnoivien tutkimusten tulokset tulisi tulkita kuvaavan ensisijaisesti statiinien ja haimatulehduksen välistä yhteyttä (assosiaatio) varsinaisen kausaliteetin sijaan «Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengt...»19.
  • Yleisesti ottaen tapausselostusten näytön astetta ei pidetä luotettavana kliinisen päätöksenteon kannalta «Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R ym. What is "quality o...»20. Positiivinen uudelleen altistus tulkitaan tapausselostuksen tasolla kuitenkin useimmiten merkiksi kausaliteetista mutta tämäkään ei ole täysin aukotonta. Idiopaattisella tai usein tutkimatta jäävän mikrolitiaasin aiheuttamalla haimatulehduksella on uusiutumistaipumus, joten yhdellä tapauksella todettu haimatulehduksen uusiutuminenkin voi olla statiinista riippumaton tapahtuma «Badalov N, Baradarian R, Iswara K ym. Drug-induced...»16, jolloin kausaliteettia puoltava spesifisyys statiinien käytön ja haimatulehduksen välisessä yhteydessä kyseenalaistuu. Statiinien aiheuttamalle haimatulehdukselle ei ainakaan toistaiseksi ole myöskään tiedossa kausaliteettia puoltavaa biologista mallia.
  • Konservatiivisena yhteenvetona todetaan, että saatavilla olevan tutkimusnäytön perusteella statiinien aiheuttaman akuutin haimatulehduksen riski vaikuttaa väestötasolla sen laajan käyttäjäkunnan huomioidenkin äärimmäisen pieneltä. Yksittäistapauksissa idiosynkraattista lääkereaktiota (statiiniin tai muuhun epäiltyyn lääkkeeseen) ei kuitenkaan voida sulkea pois, ja selittämättömän haimatulehduksen sairastaneen potilaan statiinilääkityksen jatkaminen tai keskeyttäminen perustuu muiden etiologisten tekijöiden kartoitukseen ja kliiniseen harkintaan. Sen sijaan (feno)fibraattihoito saattaa lisätä haimatulehduksen vaaraa, joskin meta-analyysissa «Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying...»8 tämä vaikutus oli tilastollisesti rajapintainen.

Kirjallisuutta

  1. Jaakkola M, Nordback I. Pancreatitis in Finland between 1970 and 1989. Gut 1993;34:1255-60 «PMID: 8406164»PubMed
  2. Sand J, Nordback I. [Not Available]. Duodecim 2007;123:1367-9 «PMID: 17726881»PubMed
  3. Almeida JL, Sampietre SN, Mendonça Coelho AM ym. Statin pretreatment in experimental acute pancreatitis. JOP 2008;9:431-9 «PMID: 18648134»PubMed
  4. Wei L, Yamamoto M, Harada M ym. Treatment with pravastatin attenuates progression of chronic pancreatitis in rat. Lab Invest 2011;91:872-84 «PMID: 21383674»PubMed
  5. Baigent C, Keech A, Kearney PM ym. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78 «PMID: 16214597»PubMed
  6. Ezetimibe/Simvastatin and Ezetimibe - SHARP Study; FDA Advisory Committee Background Information. VYTORIN® (ezetimibe/simvastatin) and ZETIA® (ezetimibe) Supplemental New Drug Applications SHARP (Study of Heart and Renal Protection) Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Briefing Document 02-November-2011. BG1780.doc VERSION 3.5 APPROVED 29-Sep-2011. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM277652.pdf (Luettu 4.8.2016)
  7. Clinical Briefing Document. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting, November 2, 2011. New Drug Application 21-687/S-039: VYTORIN® (ezetimibe/simvastatin). New Drug Application 21-445/S-033: ZETIA® (ezetimibe). Applicant: MSP (Merck/Schering-Plough) Singapore Company, LLC. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm277649.pdf (Luettu 4.8.2016)
  8. Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis: a meta-analysis. JAMA 2012;308:804-11 «PMID: 22910758»PubMed
  9. Lancashire RJ, Cheng K, Langman MJ. Discrepancies between population-based data and adverse reaction reports in assessing drugs as causes of acute pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:887-93 «PMID: 12656691»PubMed
  10. Thisted H, Jacobsen J, Munk EM ym. Statins and the risk of acute pancreatitis: a population-based case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:185-90 «PMID: 16393296»PubMed
  11. Erichsen R, Frøslev T, Lash TL ym. Long-term statin use and the risk of gallstone disease: A population-based case-control study. Am J Epidemiol 2011;173:162-70 «PMID: 21084557»PubMed
  12. Wu BU, Pandol SJ, Liu IL. Simvastatin is associated with reduced risk of acute pancreatitis: findings from a regional integrated healthcare system. Gut 2015;64:133-8 «PMID: 24742713»PubMed
  13. Kuoppala J, Pulkkinen J, Kastarinen H ym. Use of statins and the risk of acute pancreatitis: a population-based case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015;24:1085-92 «PMID: 26300102»PubMed
  14. Nguyen L, Jurvanen H, Häkkinen U, Sund R, Syvänne M, Tierala I. Lääkkeet sydäninfarktin hoidossa. Statiinihoidon hyödyt ja haitat. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL). Raportti 6/2016, 62 sivua. Helsinki 2016. ISBN 978-952-302-663-6 (painettu); ISBN 978-952-302-664-3 (verkkojulkaisu). http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-302-664-3
  15. Lai SW, Lin CL, Liao KF. Rosuvastatin and risk of acute pancreatitis in a population-based case-control study. Int J Cardiol 2015;187:417-20 «PMID: 25841139»PubMed
  16. Badalov N, Baradarian R, Iswara K ym. Drug-induced acute pancreatitis: an evidence-based review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:648-61; quiz 644 «PMID: 17395548»PubMed
  17. Singh S, Nautiyal A, Dolan JG. Recurrent acute pancreatitis possibly induced by atorvastatin and rosuvastatin. Is statin induced pancreatitis a class effect? JOP 2004;5:502-4 «PMID: 15536291»PubMed
  18. Enger C, Gately R, Ming EE ym. Pharmacoepidemiology safety study of fibrate and statin concomitant therapy. Am J Cardiol 2010;106:1594-601 «PMID: 21094360»PubMed
  19. Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. Epidemiology 2007;18:805-35 «PMID: 18049195»PubMed
  20. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R ym. What is "quality of evidence" and why is it important to clinicians? BMJ 2008;336:995-8 «PMID: 18456631»PubMed