Takaisin Tulosta

Satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ja havainnoivat rekisteritutkimukset tutkimusnäytön lähteinä

Lisätietoa aiheesta
Päivi Ruokoniemi, Hannu Vanhanen ja Timo Strandberg
18.12.2017
  • Statiinien käyttöä sydän- ja verisuonisairaustapahtumien estossa tukeva tutkimusnäyttö perustuu satunnaistettuihin, kontrolloituihin hoitotutkimuksiin (Randomized Controlled Trials, RCTs), jotka on suunniteltu osoittamaan statiinien teho optimaalisissa olosuhteissa, homogeenisen, tiukat sisäänottokriteerit täyttävän tutkimuspopulaation joukossa. Hoitotutkimuksia kuitenkin kritisoidaan siitä, että niissä tavoitellaan tutkimustulosten luotettavuutta niiden sovellettavuuden (yleistettävyyden) kustannuksella. Havainnoivilla (lääke-epidemiologisilla) statiinitutkimuksilla on mahdollista tuottaa kontrolloitujen hoitotutkimusten rinnalle käytännön hoitotilanteisiin ja laajoihin, valikoitumattomiin väestöihin perustuvaa tutkimustietoa. Kontrolloimattoman luonteensa vuoksi havainnoiva tutkimus ei kuitenkaan anna yhtä varmaa tietoa ilmiöiden välisistä syy-seuraussuhteista kuin kontrolloitu hoitotutkimus.

Satunnaistettujen, kontrolloitujen hoitotutkimusten vahvuudet ja rajoitteet

  • RCT-tutkimus on näytön asteen kannalta erilaisista tutkimusasetelmista vahvin. Onnistunut ryhmiin arvonta (satunnaistaminen) pyrkii takaamaan sen, että hoitotutkimuksen ryhmien välillä ainoa systemaattinen ero tutkimuksen alkaessa on altistus tutkittavalle interventiolle «Hoitosuositustyöryhmien käsikirja. Suomalainen Lää...»1, «Higgins JP, Altman D (toim.) Cochrane Handbook ver...»2. Tutkittavan ja tutkimushenkilökunnan sokkouttaminen takaa puolestaan sen, että tutkimuksen aikana havaitut löydökset selittyvät itse intervention vaikutuksilla eikä pelkällä tietämyksellä sen olemassaolosta «Higgins JP, Altman D (toim.) Cochrane Handbook ver...»2. Lisäksi tutkittavan hoidon vaikutusmitan suhteen konservatiivinen ITT-analyysi (intention to treat) minimoi tutkimuksen aikana syntyneiden systemaattisten harhanlähteiden vaikutuksen luokittelemalla satunnaistamisen jälkeen tutkimussuunnitelmasta poikenneet tutkittavat alkuperäisen hoitoaikomuksen mukaisesti «Hoitosuositustyöryhmien käsikirja. Suomalainen Lää...»1, «Higgins JP, Altman D (toim.) Cochrane Handbook ver...»2. Hoitotutkimuksen aikana pyritään myös erilaisin seurantatoimin varmistamaan, että tutkimuspotilaat sitoutuisivat satunnaistamisen mukaisesti joko tutkittavan lääkehoidon tai lumehoidon käyttöön. Toisaalta satunnaistamista voi jo edeltää ns. sisäänajovaihe (run-in period), jonka aikana kaikki tutkimuspotilaat saavat joko lume- tai tutkimuslääkettä. Näin karsitaan jatkosta ne tutkittavat, jotka eivät sitoudu tutkimussuunnitelmaan tai jotka saavat tutkimuslääkkeestä merkittäviä haittavaikutuksia.
  • Hoitotutkimuksen tutkimussuunnitelman mukaisten tutkittavien sisäänotto- ja poissulkukriteerien noudattaminen on keskeistä tutkimuspopulaation homogeenisuuden ja lopulta hoitotutkimuksen tulosten luotettavuuden kannalta «Rothman KJ, Gallacher JE, Hatch EE. Why representa...»3. Valikoitunut tutkimuspopulaatio ei kuitenkaan välttämättä enää edusta kattavaa otosta käytännön hoitotilanteiden potilaspopulaatiota muun muassa ominaisuuksiltaan, sairastavuudeltaan, muilta lääkehoidoiltaan, hoitoon sitoutumisen asteeltaan tai lääkehoidon haittavaikutusriskiltään. Tämä hankaloittaa hoitotutkimuksen tulosten sovellettavuutta käytäntöön. Suurimpienkin hoitotutkimusten tutkimuspopulaatioiden koko ja tutkimuksen kesto asettavat myös omat rajoituksensa erilaisten lääkehaittavaikutusten havaitsemiselle. Harvinaiset ja vasta pitkäkestoisessa käytössä ilmaantuvat haittavaikutukset ja jotkin lääkkeiden yhteisvaikutukset tulevat usein esille vasta lääkkeen laajassa kliinisessä käytössä.

Havainnoivien rekisteritutkimusten vahvuudet ja rajoitteet

  • Havainnoivat lääke-epidemiologiset tutkimukset keräävät tietoa käytännön hoitotilanteissa lääkettä käyttävistä potilaista. Kontrolloituihin, satunnaistettuihin hoitotutkimuksiin verrattuna havainnoivien tutkimusten onkin mahdollista antaa monesta lääkehoidon tehoon ja turvallisuuteen vaikuttavasta tekijästä todenmukaisempi kuva. Harvinaisten, vasta tuhansien käyttäjien keskuudessa tai vuosia kestävän käytön yhteydessä ilmaantuvien yksittäisten haittavaikutusten selvittelyssä havainnoiva tutkimusasetelma voi jopa olla paras tai ainoa käyttökelpoinen vaihtoehto.
  • Kontrolloiduissa hoitotutkimuksissa onnistunut satunnaistaminen ja sitä seuraava tutkimusryhmien alkuvaiheen vertailukelpoisuus poistaa sekoittuneisuuden aiheuttaman harhan tutkimustulosten taustalta «Schneeweiss S. Sensitivity analysis and external a...»4. Käytännön hoitotilanteissa potilaat eivät kuitenkaan koskaan altistu lääkehoidoille sattumalta. Siten lääkehoidolle altistuneet ja sille altistumattomat potilaat poikkeavat mitä todennäköisimmin toisistaan jonkin merkittävän tekijän osalta. Mikäli tekijä on tutkimuksen aineistossa mitattavissa, voidaan sen vaikutusta pyrkiä kontrolloimaan muun muassa erilaisten tilastollisten analyysimenetelmien avulla «Schneeweiss S. Sensitivity analysis and external a...»4, «Brookhart MA, Stürmer T, Glynn RJ ym. Confounding ...»5. Tämänkin jälkeen mittaamattomissa olevien muuttujien mahdollisesti aiheuttama jäännössekoittuneisuus voi vääristää tutkimustuloksia «Schneeweiss S. Sensitivity analysis and external a...»4, «Brookhart MA, Stürmer T, Glynn RJ ym. Confounding ...»5. Tällöin jäännössekoittuneisuudesta johtuva havainnoivan tutkimuksen lopputulos saatetaan virheellisesti tulkita syy-seuraussuhteeltaan liittyväksi tutkittavaan lääkehoitoon.
  • Havainnoivien statiinitutkimusten sekä RCT-tutkimusten tuloksia vertaillut meta-analyysi selvitti statiinien käyttöön liittyvää kuolemanriskiä sydän- ja verisuonisairauspotilailla «Danaei G, Tavakkoli M, Hernán MA. Bias in observat...»6. Tutkimuksessa todettiin, että havainnoivien tutkimusten perustella statiinien käyttö puolitti kuoleman suhteellisen riskin, kun vertailuryhmänä oli statiinia käyttämättömät sydän- ja verisuonisairauspotilaat. Vaikka analyysi rajoitettiin koskemaan vain uusia statiinien käyttäjiä, oli statiinien käyttöön liittyvä kuolemanriskin alenema edelleen 23 % pienempi ei-käyttöön verrattuna. Vertailussa vastaava RCT-tutkimuksissa todettu kuolemanriskin suhteellinen alenema oli 16 %. Tutkijat päättelivät tämän riskiriitaisuuden kertovan ensisijaisesti havainnoivien statiinitutkimusten jäännössekoittuneisuudesta «Danaei G, Tavakkoli M, Hernán MA. Bias in observat...»6 eikä siis siitä, että statiinien vaikutukset kuoleman estossa olisivat suurempia käytännön hoitotilanteissa kontrolloituihin RCT-tutkimuksiin verrattuna.
  • Kontrolloimattoman luonteensa vuoksi havainnoivat tutkimukset auttavat ensisijaisesti ymmärtämään altistusten ja tutkittavien päätetapahtumien välisiä yhteyksiä «Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengt...»7. Niiden tuottaman tiedon perustella tehtäviin kausaliteettiarvioihin tulee kuitenkin suhtautua hyvin varauksellisesti «Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengt...»7 tutkimustuloksia aiheesta saatavilla olevaa kokonaisnäyttöä ja tietämystä vasten peilaten. Havainnoivat lääke-epidemiologiset tutkimukset siis täydentävät hoitotutkimuksista saatavaa tietoa mutta tuottavat myös uusia tutkimushypoteeseja kontrolloiduissa tutkimusasetelmissa mahdollisuuksien mukaan testattaviksi.

Kirjallisuutta

  1. Hoitosuositustyöryhmien käsikirja. Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2012
  2. Higgins JP, Altman D (toim.) Cochrane Handbook version 5.0.1. The Cochrane Collaboration 2008. Saatavilla: www.cochrane-handbook.org
  3. Rothman KJ, Gallacher JE, Hatch EE. Why representativeness should be avoided. Int J Epidemiol 2013;42:1012-4 «PMID: 24062287»PubMed
  4. Schneeweiss S. Sensitivity analysis and external adjustment for unmeasured confounders in epidemiologic database studies of therapeutics. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15:291-303 «PMID: 16447304»PubMed
  5. Brookhart MA, Stürmer T, Glynn RJ ym. Confounding control in healthcare database research: challenges and potential approaches. Med Care 2010;48:S114-20 «PMID: 20473199»PubMed
  6. Danaei G, Tavakkoli M, Hernán MA. Bias in observational studies of prevalent users: lessons for comparative effectiveness research from a meta-analysis of statins. Am J Epidemiol 2012;175:250-62 «PMID: 22223710»PubMed
  7. Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. PLoS Med 2007;4:e297 «PMID: 17941715»PubMed