Monisairaiden ja iäkkäiden statiinilääkitys

Monisairaat, lääkeinteraktiot ja iäkkäiden suurentuneen kolesterolipitoisuudenhoito

• Kolesterolilääketutkimuksista on pääsääntöisesti suljettu pois henkilöt, joilla on maksan tai munuaisten sairaus, psyykkistä labiliteettia tai päihdeongelmaa.
• Metaboliseen oireyhtymään liittyvä transaminaasien suureneminen ei ole hoidon vasta-aihe, vaan pikemminkin indikaatio «Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD ym. Safety and...»1, «Musso G, Cassader M, Gambino R. Cholesterol-loweri...»2.
• Iän myötä alttius lääkeinteraktioille lisääntyy osin liittyen farmakodynamiikan ja kinetiikan muutoksiin ja osin monilääkitykseen. Turvalliseen lääkehoitoon päästään valitsemalla lääkemetabolian kannalta parempi vaihtoehto ja välttämällä suuria lääkeannoksia.
• Statiineista pravastatiinin, fluvastatiinin ja rosuvastatiinin sekä pitavastatiinin poistuminen elimistöstä tapahtuu muuta reittiä (pääosin CYP 2C9:n kautta tai pravastatiini välttää kokonaan CYP 450 -systeemin) kuin sytokromi CYP 3A4 -reittiä (näistä fluvastatiini eniten pelkästään CYP 2C9 -reittiä) «Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD ym. Safety and...»1, «Corsini A, Ceska R. Drug-drug interactions with st...»3. Niinpä näillä lääkkeillä on vähemmän lääkeinteraktioita kuin lovastatiinilla, simvastatiinilla tai atorvastatiinilla, jotka poistuvat CYP 3A4 -entsyymijärjestelmän kautta, mikä altistaa lääkeyhteisvaikutuksille. CYP 3A4 -järjestelmän kautta poistuvia lääkkeitä ovat muun muassa siprofloksasilliini, klaritromysiini, erytromysiini, norfloksasilliini, fluvoksamiini, amiodaroni, flu- ja ketokonatsoli sekä itrakonatsoli, diltiatseemi ja verapamiili, simetidiini ja HIV-lääkkeistä indinaviiri, nelfiniviiri, ritonaviiri sekä sakinaviiri «https://clinicalinfo.hiv.gov»1. Greippi tai greipistä valmistettu juoma kohtalaisina annoksina vaikuttaa myös lääkemetaboliaan merkittävästi, jolloin statiinipitoisuudet ja haittavaikutusten riski suurenevat. Vastaavasti sytokromi 2C9:n kautta poistuvia lääkkeitä ovat isoniatsidi, metronidatsoli, sulfametotsatsoli, trimetopriimi, fluvkosamiini, paroksetiini, sertraliini, amiodaroni, flukonatsoli ja mikonatsoli.
• Esimerkiksi rhabdomyolyysin yleisyys ei juurikaan muuttunut pravastatiinilla hoidetuilla, olipa heillä muuna lääkityksenä CYP 3A4 -inhibiittori tai ei, mutta simvastatiinilla CYP 3A4 -inhibiittorin yhteydessä rhabdomyolyysin määrä enemmän kuin kuusinkertaistui «Musso G, Cassader M, Gambino R. Cholesterol-loweri...»2, «Rowan C, Brinker AD, Nourjah P ym. Rhabdomyolysis ...»4. Simvastatiinin maksimiannos amiodaronin kanssa on 10 mg/vrk ja verapamiilin, diltiatseemin ja amlodipiinin kanssa 20 mg/vrk FDA:n ohjeiden perusteella «http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm»2 «Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD ym. Safety and...»1, «Corsini A, Ceska R. Drug-drug interactions with st...»3, «U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety...»5, «U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety...»6.
• Munuaispotilailla pravastatiini lienee turvallisin vaihtoehto interaktioiden kannalta.
• Ennen monisairaan henkilön hoidon aloittamista on selvitettävä, onko merkittävin riski suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus ja suurentunut valtimosairauksien kokonaisriski vai jokin muu sairaus, joka todennäköisesti lyhentää elinikää.
• Jos lääkehoitoon päädytään, on haittavaikutuksien kannalta viisasta aloittaa pienellä annoksella ja vasteen mukaan yrittää varovasti suurentaa lääkeannosta.
• Vaihtoehtona on etsetimibi yksin tai yhdessä pieniannoksisen statiinin kanssa.

Iäkkäiden etsetimibihoito yksin tai yhdessä statiinin kanssa

• Etsetimibihoito on hyvin siedetty yksinään ja yhdessä statiinihoidon kanssa myös iäkkäillä. Lihashaitat ovat olleet lumeen tasoa. Ylävatsakipua, löysää vatsaa, ilmavaivoja tai poikkeavaa väsymystä on kuvattu esiintyvän. Lihasoireet tai maksaperäiseen syyhyn viittaava lievä keltaisuus ovat hyvin harvinaisia. Etsetimibi tehostaa statiinin (kolesterolin absorption ja synteesin kaksoisesto) seerumin kolesterolipitoisuutta pienentävää tehoa enemmän kuin statiiniannoksen kaksinkertaistaminen, jolloin vältytään suurten statiiniannosten käytöltä ja siihen liittyviltä haitoilta «Savarese G, De Ferrari GM, Rosano GM, ym. Safety a...»7.
• Korealaisessa sekundaaripreventiotutkimuksessa suuri osa osallistujista oli yli 70-vuotiaita. Statiinin ja etsetimibin yhdistelmähoitoryhmässä oli vähemmän haittavaikutuksia, myös lihashaittoja, ja hoidon keskeytyksiä kuin statiiniryhmässä «Cha JJ, Kim JH, Hong SJ, ym. Safety and efficacy o...»8.
• Yli 75-vuotiailla ei todettu eroja päätetapahtumien vähenemisessä yhdistelmäryhmän ja suuriannoksisen statiiniryhmän välillä «Lee SH, Lee YJ, Heo JH, ym. Combination Moderate-I...»9, «Makhmudova U, Schulze PC, Davis HR, ym. Lipid lowe...»10.
• Japanilaisessa avoimessa EWTOPIA 75 -tutkimuksessa «Ouchi Y, Sasaki J, Arai H, ym. Ezetimibe Lipid-Low...»11 hoidon kohteena olivat yli 75-vuotiaat henkilöt, joilla ei ollut tiedossa olevaa sepelvaltimotautia, mutta seerumin kolesterolipitoisuus oli suurentunut. Etsetimibihoito vähensi päätetapahtumia merkitsevästi enemmän tavanomaiseen elintapahoitoon verrattuna. Tutkimus oli avoin, mikä rajoittaa sen tulkintaa.

Iäkkäiden suurentuneen kolesterolipitoisuuden hoito

• Mitä nuoremmalla iällä riskitekijöihin puututaan, sen suurempi on hoidosta koituva hyöty. Silti keski-iän jälkeen aikaansaadusta plasman kolesterolipitoisuuden pienenemisestä on hyötyä, koska sairauksien absoluuttinen riski kasvaa jyrkästi pelkän iän perusteella, vaikka toisaalta suhteellinen riski pienenee. Tästä johtuen NNT-luku voi iäkkäillä olla pieni osoittaen hyvää hoidon vastetta. Jotta hoidolla saadaan yhtä tehokas päätetapahtumien väheneminen, LDL-kolesterolipitoisuuden muutoksen tulee olla tuntuvampi kuin nuorilla «Mortensen MB, Falk E. Primary Prevention With Stat...»12.
• Kyselytutkimukset ovat osoittaneet iäkkäiden arvostavan enemmän elämän laatua kuin pituutta. Kolesterolilääkityksellä pyritään estämään (ensimmäinen) valtimotautitapahtuma ja takaamaan mahdollisuus terveeseen vanhenemiseen. Valtimotautikohtaus (sydän- ja aivovaltimokohtaus) voi romahduttaa iäkkään elämänlaadun.
• Ikääntymisen myötä terveydessä ja toimintakyvyssä tapahtuu valikoitumista elintapojen ja perimän kautta sekä sairauksien aiheuttamina. Hoitoratkaisussa on oleellista arvioida toimintakyky ja kognitio sekä muiden sairauksien vaikutus ennusteeseen ja pohtia hoitojen hyödyt ja haitat «Pitkälä K ja Strandberg T. Katsaus. Sairauksien eh...»13.
• Valtaosa sydäninfarktipotilaista on yli 65-vuotiaita. Yli 85-vuotiaiden osuus on moninkertaistunut «Rosengren A. Better treatment and improved prognos...»14, ja hoitojen kehittyminen on parantanut myös heidän ennustettaan «Gale CP, Cattle BA, Woolston A, ym. Resolving ineq...»15 ensimmäisen sydäninfarktin jälkeen. Toisaalta subkliininen ateroskleroosi on yleistä. Plasman suurentuneen kolesterolipitoisuuden hoito on osoitettu tehokkaaksi aina 80 ikävuoteen saakka «Aronow WS. Management of hyperlipidemia with stati...»16. Satunnaistetuissa ja kontrolloiduissa tutkimuksissa vanhimmat henkilöt ovat olleet tutkimuksen alussa 75-vuotiaita.
• Sekundaaripreventio on tärkeää iästä riippumatta.
• Hoidosta koituva hyöty on ollut samaa suuruusluokkaa kuin nuoremmilla. Eri statiinitutkimusten alaryhmätarkastelussa iän suhteen hoidosta koituva hyöty on ollut merkitsevä myös vanhemmissa ikäryhmissä «Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Ef...»17, «Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG, ym. Rosuvasta...»18.
• Valtimotautia sairastavilla riskin pienentyminen oli sama iästä riippumatta, mutta laimeni iän mukana niillä, joilla ei ollut tiedossa olevaa valtimotautia «Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Ef...»17.
• PROSPER-tutkimuksen «Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, ym. Pravastatin i...»19 tuloksen mukaan 70–82-vuotiaana aloitetusta statiinihoidosta ei ollut hyötyä ainakaan 3 vuoden aikavälillä oireista valtimotautia sairastamattomille. Samanlaiseen johtopäätökseen tultiin ALHAT-LLT-tutkimuksen post hoc -analyysissa «Han BH, Sutin D, Williamson JD, ym. Effect of Stat...»20, kun pravastatiinihoidon (40 mg/vrk) kohteena olivat yli 75-vuotiaat henkilöt, joilla oli hyperkolesterolemia ja hypertensio. Hoidon kesto oli 6 vuotta.
• SAGE-tutkimuksessa (Studies Assessing Goals in the Elderly) «Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN, ym. Effects...»21 hoidettiin stabiilia sepelvaltimotautia sairastavia ja iältään 65–83-vuotiaita henkilöitä atorvastatiinilla (80 mg/vrk) tai pravastatiinilla (40 mg/vrk). Atorvastatiiniryhmässä oli pienempi kokonaiskuolleisuus ja trendi sen suhteen, että vakavat sepelvaltimotapahtumat vähenisivät. Tulos puhuu tehokkaan hoidon puolesta myös iäkkäillä.
• Yhteensä 8 kontrolloidun tutkimuksen tulosten perusteella yli 65-vuotiaiden terveiden henkilöiden sydäninfarktin riski pieneni statiinihoidolla 40 % (RR 0,60; luottamusväli 95 % 0,63–0,85) ja aivohalvauksen 24 % (RR 0,76; luottamusväli 95 % 0,63–0,93), mutta ei kokonais- tai kardiovaskulaarikuolleisuus «Savarese G, Gotto AM Jr, Paolillo S, ym. Benefits ...»22.
• Meneillään olevassa STAREE-tutkimuksessa (STAtins for Reducing Events in the Elderly) on yli 70-vuotiaita vaskulaarisesti terveitä henkilöitä, joiden kolesterolia hoidetaan statiinilla «Zoungas S, Moran C, Curtis AJ, ym. Baseline Charac...»23.
• Tuoreessa meta-analyysissä, joka sisälsi neljännesmiljoonaa osallistujaa 29 kontrolloidusta tutkimuksesta, oli vajaa 9 % yli 75-vuotiaita. Hieman yli puolet osallistujista oli osallistunut statiinitutkimuksiin ja vajaa kolmannes etsetimibitutkimuksiin. Valtimotapahtumat (sydäninfarktit, aivohalvaukset) vähenivät 26 % jokaista 1 mmol/l:n suuruista LDL-kolesterolipitoisuuden pienenemistä kohden. Tulos oli yhtä hyvä statiinipohjaiselle kuin muille hoidoille ja yhtä hyvä kuin alle 75-vuotiailla «Gencer B, Marston NA, Im K, ym. Efficacy and safet...»24.
• Yhteenveto: Iäkkään kolesterolipitoisuutta pienentävän lääkehoidon aloittamisen järkevyys arvioidaan henkilön biologisen iän perusteella ja arvioimalla muiden sairauksien, kuten syöpien ja dementoivien sairauksien, vaikutusta toimintakykyyn ja elinajanodotteeseen. Suuria lääkeannoksia tulee välttää, koska iän myötä lääkkeiden sieto heikkenee. Statiinin ja etsetimibin yhdistelmähoito on osoittautunut iäkkäilläkin hyvin siedetyksi ja tehokkaaksi. On selvää, ettei aiemmin aloitettua lääkehoitoa tule lopettaa tietyn kalenteri-iän saavuttamisen jälkeen, ellei hoidolle ole muita vasta-aiheita. Lihaskunnon ja lihasmassan säilyttämisen merkitys korostuu iän myötä, ja siten ruokavalion laatuun ja määrään sekä ja liikkumisen ylläpitoon tulee kiinnittää huomiota hauraus-raihnaisuusoireyhtymälle altistavan lihaskadon välttämiseksi «Bernabei R, Landi F, Calvani R, ym. Multicomponent...»25.