Takaisin Tulosta

Lääkkeiden haitta- ja yhteisvaikutukset, lääkeaineiden pitoisuusmittaukset ja CYP-genotyyppien määrittäminen

Lisätietoa aiheesta
Kari Raaska
8.1.2020

Lääkkeiden haitta- ja yhteisvaikutukset

Suositustekstin taulukossa 3 on lueteltu masennuslääkkeiden tavallisia haittavaikutuksia. Serotoniinin takaisinottoa estävät lääkkeet (erit. SSRI:t) lisäävät mahasuolikanavan verenvuotoriskin noin kaksinkertaiseksi «Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB, Nagesh KS. Sero...»1. Absoluuttinen riski SSRI-lääkkeitä käyttävillä yli 50-vuotiailla, joilla ei ole muita vuotoriskiä lisääviä tekijöitä, on kuitenkin vain luokkaa 1 lisävuoto 400 potilasvuotta kohden «Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis: gastr...»2. Serotoniinin takaisinoton esto verihiutaleissa vähentää niiden aggregaatiotaipumusta ja lisää vuotoaikaa. Lisäksi SSRI-lääkkeet lisäävät mahan haponeritystä «Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB, Nagesh KS. Sero...»1. Yhteiskäytössä tulehduskipulääkkeiden kanssa mahasuolikanavan vuotoriski on noin kuusinkertainen «Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis: gastr...»2. SSRI-lääkkeet saattavat lisätä peri- ja postoperatiivisen vuodon määrää ortopedisten ja rintakirurgisten leikkausten yhteydessä «Jeong BO, Kim SW, Kim SY, Kim JM, Shin IS, Yoon JS...»3. SSRI:t saattavat lisätä myös kallonsisäisen vuodon riskiä, mutta absoluuttinen riski on hyvin pieni «Hackam DG, Mrkobrada M. Selective serotonin reupta...»4, «Douros A, Ades M, Renoux C. Risk of Intracranial H...»5.

Harvinaisen serotoniinisyndrooman riski nousee selvästi SSRI-lääkkeiden yliannostuksissa ja yhteiskäytössä MAO-estäjien (moklobemidi, linetsolidi) tai ekstaasin kanssa «Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Eng...»6, «Schellander R, Donnerer J. Antidepressants: Clinic...»7, «Neuvonen PJ, Pohjola-Sintonen S, Tacke U, Vuori E....»8, ks. myös kuva «Hunterin serotoniinitoksisuuskriteereiden mukainen arviointialgoritmi»1. Sitalopraami, essitalopraami ja amitriptyliini voivat pidentää QT-aikaa annosriippuvasti «Beach SR, Celano CM, Noseworthy PA, Januzzi JL, Hu...»9, «Castro VM, Clements CC, Murphy SN ym. QT interval ...»10. Normaaleilla ja erittäin nopeilla metaboloijilla CYP2C19-estäjät (mm. omepratsoli) voivat merkittävästi nostaa sitalopraamin tai essitalopraamin pitoisuutta «Bibian C, Quilez RM, Gil J, Constante Y, Garcia-Ar...»11, «Cooke MJ, Waring WS. Citalopram and cardiac toxici...»12.

Erityisesti iäkkäillä SSRI-lääkkeet voivat aiheuttaa hyponatremiaa «Jacob S, Spinler SA. Hyponatremia associated with ...»13.

Agomelatiiniin yhteydessä tulee seurata maksan transaminaaseja (ASAT, ALAT).

Masennuslääkkeissä on useita potentteja sytokromi-P450 (CYP) -entsyymien estäjiä, mikä tulee huomioida yhteiskäytössä muiden lääkkeiden kanssa (taulukko «Masennuslääkkeiden estovaikutus CYP-entsyymien aktiivisuuteen. Lähteet: , , , , , , , , ...»1). Masennuslääkkeet eivät merkittävästi indusoi CYP-entsyymejä tai P-glykoproteiinia (P-gp). Taulukossa «Masennuslääkkeitä metaboloivat entsyymit. Lisäksi on merkitty ne entsyymit, jotka ovat kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin (P-gp) substraatteja. Lähteet , . ...»2on esitetty entsyymit, jotka osallistuvat eri masennuslääkkeiden metaboliaan. Kuljettajaproteiini P-gp voi vähentää niiden masennuslääkkeiden pääsyä veri-aivoesteen läpi, jotka ovat sen substraatteja (ks. taulukko «Masennuslääkkeitä metaboloivat entsyymit. Lisäksi on merkitty ne entsyymit, jotka ovat kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin (P-gp) substraatteja. Lähteet , . ...»2). P-gp:n estäjät puolestaan saattavat lisätä samojen masennuslääkkeiden pääsyä veri-aivoesteen läpi ilman merkittävää muutosta niiden veripitoisuudessa.

Kuva 1.

Hunterin serotoniinitoksisuuskriteereiden mukainen arviointialgoritmi.

Lähde: Lapatto-Reiniluoto O, Raaska K. Lääkkeisiin liittyvät hypertermiset oireyhtymät. Duodecim 2013;129:2633-40

© Suomalainen Lääkäriseura Duodecim

Lääkkeiden pitoisuusmittaukset

Turvallisen ja tehokkaan pitoisuustason varmistamiseksi pitoisuusmittauksia tulee hyödyntää aina kun käytetään trisyklisiä masennuslääkkeitä masennuksenhoitoindikaatiolla.

Puuttuvan hoitovasteen tai haittavaikutusten syyn selvittämiseksi pitoisuusmittauksista voi olla hyötyä myös essitalopraamin ja sitalopraamin kohdalla. Useimpien muiden kohdalla esim. hyvän hoitovasteen aikaisen pitoisuuden määrittämisestä voi olla apua myöhemmin selviteltäessä syitä relapsiin tai haittavaikutusten ilmaantumiseen.

Amitriptyliinin (+ nortriptyliini), doksepiinin (+ N-desmetyylidoksepiini), fluoksetiinin (+ N-desmetyylifluoksetiini), imipramiinin (+ desipramiini), klomipramiinin (+ N-desmetyyliklomipramiini) ja venlafaksiinin (+ O-desmetyylivenlafaksiini) kohdalla tehon ja haittavaikutusten kannalta oleellinen on kanta-aineen ja aktiivisen päämetaboliitin yhteenlaskettu kokonaispitoisuus. Muiden masennuslääkkeiden kohdalla tarkastellaan kanta-aineen pitoisuutta.

Lääkkeen puoliintumisaika vaikuttaa siihen, kuinka pian annoksen muutoksesta uuden annoksen tuottama pitoisuus on mielekästä mitata. Annoksen muutoksen jälkeen pitoisuus saavuttaa uuden vakaan tason noin viiden puoliintumisajan kuluttua «Hiemke C, Bergemann N, Clement HW ym. Consensus Gu...»14.

CYP-genotyyppien määrittäminen

Suomessa erityisesti CYP2C19- ja CYP2D6-genotyyppien määrittäminen verinäytteestä on kliinisessä käytössä.

CYP2D6

CYP2D6-genotyypin määrityksestä voi olla hyötyä trisyklisten masennuslääkkeiden oikean annostelun arvioimisessa. Hitailla CYP2D6-metaboloijilla kaikkien trisyklisten masennuslääkkeiden aloitus- ja ylläpitoannokset ovat noin 50 % tavanomaisista «Hicks JK, Sangkuhl K, Swen JJ ym. Clinical pharmac...»15. Erittäin nopean CYP2D6-metabolian on todettu voivan olla yhteydessä paroksetiinin tehon puutteeseen «Hicks JK, Bishop JR, Sangkuhl K ym. Clinical Pharm...»16.

CYP2C19

Hitaat CYP2C19-metaboloijat saattavat altistua sitalopraamiin ja esitalopraamiin liittyvän QT-ajan pidentymisen riskille ja muille haittavaikutuksille tavanomaista pienemmillä annoksilla «Bibian C, Quilez RM, Gil J, Constante Y, Garcia-Ar...»11. CYP2C19*17 –alleeliin liittyy nopeutunut essitalopraamin (ja luultavasti myös sitalopraamin) metabolia ja matalammat pitoisuudet «Jukić MM, Haslemo T, Molden E, Ingelman-Sun...»17. Hitaille CYP2C19-metaboloijille pienempiä aloitusannoksia suositellaan amitriptyliinin, imipramiinin, klomipramiinin ja trimipramiinin kohdalla, joiden kohdalla siis myös CYP2D6-genotyypillä on keskeinen vaikutus lääkepitoisuuteen. Nortriptyliinin ja desipramiinin metaboliassa CYP2C19 ei ole merkityksellinen.

Trisyklisten lääkkeiden kohdalla CYP-genotyyppien määrittäminen ei vähennä tarvetta pitoisuusmittauksien käytölle.

Taulukko 1. Masennuslääkkeiden estovaikutus CYP-entsyymien aktiivisuuteen. Lähteet: «Andrade C. Ketamine for Depression, 5: Potential P...»18, «Backman JT, Filppula AM, Niemi M, Neuvonen PJ. Rol...»19, «Chen G, Højer AM, Areberg J, Nomikos G. Vortioxeti...»20, «Gillman PK. Tricyclic antidepressant pharmacology ...»21, «Gram LF, Guentert TW, Grange S, Vistisen K, Brøsen...»22, «Hesse LM, Venkatakrishnan K, Court MH, von Moltke ...»23, «Schellander R, Donnerer J. Antidepressants: Clinic...»24, «Spina E, Trifirò G, Caraci F. Clinically significa...»25, «Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in dr...»26
Lääke CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
Agomelatiini 0 0 0 0 0
Amitriptyliini + + +++ + 0
Bupropioni 0 0 0 ++ 0
Desipramiini 0 ++ 0 + + 0
Doksepiini + + ++ + 0
Duloksetiini 0 0 0 ++ 0
Essitalopraami 0 0 0 + 0
Fluoksetiini + ++ +++ ++ +++ ++
Fluvoksamiini +++ +++ +++ + ++
Imipramiini ++ + +++ + +
Klomipramiini ++ + +++ + 0
Mianseriini
Milnasipraani 0 0 0 0 0
Mirtatsapiini + 0 0 0 0
Moklobemidi + ++ ++
Nortriptyliini 0 + 0
Paroksetiini + ++ + + +++ +
Reboksetiini 0 0 0 + 0
Sertraliini 0 ++ 0 0 + 0
Sitalopraami 0 + 0 0 + 0
Tratsodoni 0 0 0 + 0
Venlafaksiini 0 + 0 0 + +
Vortioksetiini 0 0 0 0 0
tyhjä ruutu = ei tutkittua tietoa
0 = tutkimusten perusteella ei vaikutusta
+ = vähäinen vaikutus
++ = kohtalainen vaikutus
+++ = voimakas vaikutus
Taulukko 2. Masennuslääkkeitä metaboloivat entsyymit. Lisäksi on merkitty ne entsyymit, jotka ovat kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin (P-gp) substraatteja. Lähteet «Hiemke C, Bergemann N, Clement HW ym. Consensus Gu...»14, «Andrade C. Ketamine for Depression, 5: Potential P...»18.
CR = karbonyylireduktaasi
CYP = sytokromi P-450
P-gp = P-glykoproteiini
UGT = UDP-glukuronosyyiltransferaasi
Lääkeaine Metaboloituvat entsyymit
Agomelatiini CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4
Amitriptyliini (nortriptyliini) CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, UGT1A3, UGT1A4, UGT2B10, P-gp
Bupropioni (hydroksybupropioni) CYP2B6, CYP2C19, CR
Desipramiini CYP2D6
Duloksetiini CYP1A2, CYP2D6, P-gp
Essitalopraami CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, P-gp
Fluoksetiini (norfluoksetiini) CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2B6, P-gp
Fluvoksamiini CYP2D6, CYP1A2, P-gp
Imipramiini (desipramiini) CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A4, UGT2B10
Ketamiini CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9
Klomipramiini (norklomipr.) CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, UGT2B10
Mianseriini CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4
Milnasipraani eliminoituu lähes kokonaan renaalisesti, (CYP3A4)
Mirtatsapiini CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6
Moklobemidi CYP2C19, CYP2D6
Nortriptyliini CYP2D6, P-gp
Paroksetiini CYP2D6, CYP3A4, P-gp
Reboksetiini CYP3A4
Sertraliini CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, P-gp
Sitalopraami CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, P-gp
Tianeptiini betaoksidaatio
Tratsodoni CYP3A4, CYP2D6
Trimipramiini (nortrimipr.) CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, UGT2B10
Venlafaksiini (O-desmet. venlaf) CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, P-gp
Vortioksetiini CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9, P-gp

Kirjallisuutta

  1. Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB, Nagesh KS. Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms. J Clin Psychiatry 2010;71:1565-75
  2. Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis: gastrointestinal bleeding due to interaction between selective serotonin uptake inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:31-40
  3. Jeong BO, Kim SW, Kim SY, Kim JM, Shin IS, Yoon JS. Use of Serotonergic Antidepressants and Bleeding Risk in Patients Undergoing Surgery. Psychosom 2014;55:213-20
  4. Hackam DG, Mrkobrada M. Selective serotonin reuptake inhibitors and brain hemorrhage A meta-analysis. Neurology 2012;79:1862-5
  5. Douros A, Ades M, Renoux C. Risk of Intracranial Hemorrhage Associated with the Use of Antidepressants Inhibiting Serotonin Reuptake: A Systematic Review. CNS Drugs 2018;32:321-34
  6. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Eng J Med 2005;352:1112-20
  7. Schellander R, Donnerer J. Antidepressants: Clinically relevant drug Interactions to be considered. Pharmacology 2010;86:203-15
  8. Neuvonen PJ, Pohjola-Sintonen S, Tacke U, Vuori E. Five fatal cases of serotonin syndrome after moclobemide-citalopram or moclobemide-clomipramine overdoses. Lancet 1993;342:1419
  9. Beach SR, Celano CM, Noseworthy PA, Januzzi JL, Huffman JC. QTc prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications. Psychosomatics 2013;54:1-13
  10. Castro VM, Clements CC, Murphy SN ym. QT interval and antidepressant use: a cross sectional study of electronic health records. BMJ 2013;346:f288
  11. Bibian C, Quilez RM, Gil J, Constante Y, Garcia-Arilla E, Lozano R. Clinical Relevance Of The (S)-Citalopram-Omeprazole Interaction In Geriatric Patients. Br J Clin Pharmacol 2014;77:1086-7
  12. Cooke MJ, Waring WS. Citalopram and cardiac toxicity. Eur J Clin Pharmacol 2013;69:755-60
  13. Jacob S, Spinler SA. Hyponatremia associated with selective serotonin-reuptake inhibitors in older adults. Ann Pharmacother 2006;40:1618-22
  14. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW ym. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry 2018;51:9-62
  15. Hicks JK, Sangkuhl K, Swen JJ ym. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clin Pharmacol Ther 2017;102:37-44
  16. Hicks JK, Bishop JR, Sangkuhl K ym. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacol Ther 2015; 98:127-34
  17. Jukić MM, Haslemo T, Molden E, Ingelman-Sundberg M. Impact of CYP2C19 Genotype on Escitalopram Exposure and Therapeutic Failure: A Retrospective Study Based on 2,087 Patients. Am J Psychiatry 2018;175:463-70
  18. Andrade C. Ketamine for Depression, 5: Potential Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Interactions. J Clin Psychiatry 2017;78:e858-61
  19. Backman JT, Filppula AM, Niemi M, Neuvonen PJ. Role of Cytochrome P450 2C8 in Drug Metabolism and Interactions. Pharmacol Rev 2016;68:168-241
  20. Chen G, Højer AM, Areberg J, Nomikos G. Vortioxetine: Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions. Clin Pharmacokinet. 2018;57:673-86
  21. Gillman PK. Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated. Brit J Pharmacol 2007;151:737-48
  22. Gram LF, Guentert TW, Grange S, Vistisen K, Brøsen K. Moclobemide, a substrate of CYP2C19 and an inhibitor of CYP2C19, CYP2D6, and CYP1A2: a panel study. Clin Pharmacol Ther 1995;57:670-7
  23. Hesse LM, Venkatakrishnan K, Court MH, von Moltke LL, Duan SX, Shader RI, Greenblatt DJ. CYP2B6 mediates the in vitro hydroxylation of bupropion: potential drug interactions with other antidepressants. Drug Metab Dispos 2000;28:1176-83
  24. Schellander R, Donnerer J. Antidepressants: Clinically relevant drug Interactions to be considered. Pharmacology 2010;86:203-15
  25. Spina E, Trifirò G, Caraci F. Clinically significant drug interactions with newer antidepressants. CNS Drugs 2012;26:39-67
  26. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther 2013;138:103-41