Takaisin Tulosta

Lääkkeiden haitta- ja yhteisvaikutukset, lääkeaineiden pitoisuusmittaukset ja CYP-genotyyppien määrittäminen

Lisätietoa aiheesta
Kari Raaska
30.6.2014

Lääkkeiden haitta- ja yhteisvaikutukset

Serotoniinin takaisinottoa estävät lääkkeet (erityisesti SSRI-lääkkeet, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät) lisäävät mahasuolikanavan verenvuotoriskin noin kaksinkertaiseksi «Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB ym. Serotonin re...»1. Absoluuttinen riski SSRI-lääkkeitä käyttävillä yli 50-vuotiailla, joilla ei ole muita vuotoriskiä lisääviä tekijöitä, on kuitenkin vain suuruusluokassa 1 lisävuoto 400 potilasvuotta kohden «Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis: gastr...»11. Serotoniinin takaisinoton esto verihiutaleissa vähentää niiden aggregaatiotaipumusta ja lisää vuotoaikaa. Lisäksi SSRI-lääkkeet lisäävät mahan haponeritystä «Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB ym. Serotonin re...»1. Yhteiskäytössä tulehduskipulääkkeiden kanssa mahasuolikanavan vuotoriski on noin kuusinkertainen «Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis: gastr...»11. SSRI-lääkkeet saattavat lisätä peri- ja postoperatiivisen vuodon määrää ortopedisten ja rintakirurgisten leikkausten yhteydessä «Jeong BO, Kim SW, Kim SY ym. Use of serotonergic a...»10. SSRI:t saattavat lisätä myös kallonsisäisen vuodon riskiä, mutta absoluuttinen riski on hyvin pieni «Hackam DG, Mrkobrada M. Selective serotonin reupta...»8.

Harvinaisen serotoniinisyndrooman riski nousee selvästi SSRI-lääkkeiden yliannostustilanteissa ja yhteiskäytössä MAO-estäjien (monoamiinioksidaasin estäjät; moklobemidi, linetsolidi) tai ekstaasin kanssa «Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Eng...»4, «Schellander R, Donnerer J. Antidepressants: clinic...»13, «Neuvonen PJ, Pohjola-Sintonen S, Tacke U ym. Five ...»12. Sitalopraami, essitalopraami ja amitriptyliini voivat pidentää QT-aikaa annosriippuvasti «Beach SR, Celano CM, Noseworthy PA ym. QTc prolong...»2, «Castro VM, Clements CC, Murphy SN ym. QT interval ...»5. Ns. nopeilla metaboloijilla CYP2C19-estäjät (muun muassa omepratsoli) voivat merkittävästi nostaa sitalopraamin tai essitalopraamin pitoisuutta «Bibian C, Quilez RM, Gil J, Constante Y, Garcia-Ar...»3, «Cooke MJ, Waring WS. Citalopram and cardiac toxici...»6. Kuvassa «Hunterin serotoniinitoksisuuskriteereiden mukainen arviointialgoritmi»1 esitetään Hunterin serotoniinitoksisuuskriteerien mukainen arviointialgoritmi.

Kuva 1.

Hunterin serotoniinitoksisuuskriteereiden mukainen arviointialgoritmi.

Lähde: Lapatto-Reiniluoto O, Raaska K. Lääkkeisiin liittyvät hypertermiset oireyhtymät. Duodecim 2013;129:2633-40

© Suomalainen Lääkäriseura Duodecim

Erityisesti iäkkäillä SSRI-lääkkeet voivat aiheuttaa hyponatremiaa «Fabian TJ, Amico JA, Kroboth PD ym. Paroxetine-ind...»7, «Jacob S, Spinler SA. Hyponatremia associated with ...»9.

Agomelatiiniin käytön yhteydessä tulee seurata maksan transaminaaseja.

Masennuslääkkeissä on useita potentteja sytokromi-P450 (CYP) -entsyymien estäjiä, mikä tulee huomioida yhteiskäytössä muiden lääkkeiden kanssa (taulukko «Masennuslääkkeiden estovaikutus CYP-entsyymien aktiivisuuteen , , , , , ....»1). Taulukossa «Masennuslääkkeitä metaboloivat entsyymit ....»2 on esitetty entsyymit, jotka osallistuvat eri masennuslääkkeiden metaboliaan.

Taulukko 1. Masennuslääkkeiden estovaikutus CYP-entsyymien aktiivisuuteen «Gillman PK. Tricyclic antidepressant pharmacology ...»16, «Gram LF, Guentert TW, Grange S ym. Moclobemide, a ...»17, «Hesse LM, Venkatakrishnan K, Court MH ym. CYP2B6 m...»18, «Schellander R, Donnerer J. Antidepressants: clinic...»13, «Spina E, Trifirò G, Caraci F. Clinically significa...»19, «Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in dr...»20.
CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
Agomelatiini 0 0 0 0 0
Amitriptyliini + + +++ + 0
Bupropioni 0 0 0 ++ 0
Desipramiini 0 ++ 0 + + 0
Doksepiini +? +? ++? + 0
Duloksetiini 0 0 0 ++ 0
Essitalopraami 0 0 0 + 0
Fluoksetiini + ++ +++ ++ +++ ++
Fluvoksamiini +++ +++ +++ + ++
Imipramiini ++ + +++ + +
Klomipramiini ++? +? +++ +? 0
Mianseriini
Milnasipraani 0 0 0 0 0
Mirtatsapiini + 0 0 0 0
Moklobemidi + + ++
Nortriptyliini 0 + 0
Paroksetiini + ++ + + +++ +
Reboksetiini 0 0 0 + 0
Sertraliini 0 ++ 0 0 + 0
Sitalopraami 0 + 0 0 + 0
Tratsodoni 0 0 0 + 0
Venlafaksiini 0 + 0 0 + +
Taulukko 2. Masennuslääkkeitä metaboloivat entsyymit «Hiemke C, Baumann P, Bergemann N ym. AGNP consensu...»14.
Agomelatiini CYP1A2, CYP2C19
Amitriptyliini (nortriptyliini) CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4
Bupropioni (hydroksybupropioni) CYP2B6
Desipramiini CYP2D6
Duloksetiini CYP1A2, CYP2D6
Essitalopraami CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4
Fluoksetiini (norfluoksetiini) CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2B6
Fluvoksamiini CYP2D6, CYP1A2
Imipramiini (desipramiini) CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4
Klomipramiini (norklomipramiini) CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4
Mianseriini CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4
Milnasipraani ei metaboloidu CYP-välitteisesti
Mirtatsapiini CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6
Moklobemidi CYP2C19, CYP2D6
Nortriptyliini CYP2D6
Paroksetiini CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4
Reboksetiini CYP3A4
Sertraliini CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6
Sitalopraami CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4
Tratsodoni CYP3A4, CYP2D6
Trimipramiini (nortrimipramiini) CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9
Venlafaksiini CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4
(O-desmetyylivenlaflaksiini)

Lääkkeiden pitoisuusmittaukset

Pitoisuusmittauksia suositellaan trisyklisiä masennuslääkkeitä käytettäessä lääkkeiden pienen terapeuttisen leveyden ja suuren yksilökohtaisen pitoisuusvaihtelun vuoksi. Amitriptyliinin kohdalla terapeuttinen pitoisuusalue on amitriptyliinin ja päämetaboliitti nortriptyliinin yhteenlaskettu pitoisuus 250–650 nmol/l (80–200 ng/ml). Nortriptyliinille terapeuttinen pitoisuusalue on 280–680 nmol/l (70–170 ng/ml). Muiden masennuslääkkeiden kohdalla pitoisuusmittausten kliininen merkitys on vähäinen. Pitoisuusmittausta voidaan hyödyntää hoitomyöntyvyyden varmistamisessa «Hiemke C, Baumann P, Bergemann N ym. AGNP consensu...»14.

CYP-genotyyppien määrittäminen

Suomessa CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP2D6-genotyyppien määrittäminen verinäytteestä on kliinisessä käytössä. Näistä (erityisesti CYP2D6-genotyypin määritys) voi olla hyötyä trisyklisten masennuslääkkeiden oikean annostelun arvioimisessa. Ns. hitailla CYP2D6-metaboloijilla kaikkien trisyklisten masennuslääkkeiden aloitus- ja ylläpitoannokset ovat noin 50 % tavanomaisista. Hitaiden CYP2C19-metaboloijien pienempiä aloitusannoksia suositellaan amitriptyliinin, imipramiinin, klomipramiinin ja trimipramiinin kohdalla. Trisyklisten lääkkeiden kohdalla CYP-genotyyppien määrittäminen ei vähennä tarvetta pitoisuusmittauksien käytölle «Hicks JK, Swen JJ, Thorn CF ym. Clinical Pharmacog...»15.

CYP2C19-hitaat metaboloijat saattavat altistua sitalopraamiin ja esitalopraamiin liittyvän QT-ajan pidentymisen riskille muita pienemmillä annoksilla «Bibian C, Quilez RM, Gil J, Constante Y, Garcia-Ar...»3.

Kirjallisuutta

  1. Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB ym. Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms. J Clin Psychiatry 2010;71:1565-75 «PMID: 21190637»PubMed
  2. Beach SR, Celano CM, Noseworthy PA ym. QTc prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications. Psychosomatics 2013;54:1-13 «PMID: 23295003»PubMed
  3. Bibian C, Quilez RM, Gil J, Constante Y, Garcia-Arilla E, Lozano R. Clinical relevance of the (S)-citalopram-omeprazole interaction in geriatric patients. Br J Clin Pharmacol 2013 Aug 7. doi: 10.1111/bcp.12223; PMID: 23919252
  4. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005;352:1112-20 «PMID: 15784664»PubMed
  5. Castro VM, Clements CC, Murphy SN ym. QT interval and antidepressant use: a cross sectional study of electronic health records. BMJ 2013;346:f288 «PMID: 23360890»PubMed
  6. Cooke MJ, Waring WS. Citalopram and cardiac toxicity. Eur J Clin Pharmacol 2013;69:755-60 «PMID: 22996077»PubMed
  7. Fabian TJ, Amico JA, Kroboth PD ym. Paroxetine-induced hyponatremia in older adults: a 12-week prospective study. Arch Intern Med 2004;164:327-32 «PMID: 14769630»PubMed
  8. Hackam DG, Mrkobrada M. Selective serotonin reuptake inhibitors and brain hemorrhage: a meta-analysis. Neurology 2012;79:1862-5 «PMID: 23077009»PubMed
  9. Jacob S, Spinler SA. Hyponatremia associated with selective serotonin-reuptake inhibitors in older adults. Ann Pharmacother 2006;40:1618-22 «PMID: 16896026»PubMed
  10. Jeong BO, Kim SW, Kim SY ym. Use of serotonergic antidepressants and bleeding risk in patients undergoing surgery. Psychosomatics 2014;55:213-20 «PMID: 24314591»PubMed
  11. Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis: gastrointestinal bleeding due to interaction between selective serotonin uptake inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:31-40 «PMID: 17919277»PubMed
  12. Neuvonen PJ, Pohjola-Sintonen S, Tacke U ym. Five fatal cases of serotonin syndrome after moclobemide-citalopram or moclobemide-clomipramine overdoses. Lancet 1993;342:1419 «PMID: 7901695»PubMed
  13. Schellander R, Donnerer J. Antidepressants: clinically relevant drug interactions to be considered. Pharmacology 2010;86:203-15 «PMID: 20829645»PubMed
  14. Hiemke C, Baumann P, Bergemann N ym. AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: update 2011. Pharmacopsychiatry 2011;44:195-235 «PMID: 22053351»PubMed
  15. Hicks JK, Swen JJ, Thorn CF ym. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants. Clin Pharmacol Ther 2013;93:402-8 «PMID: 23486447»PubMed
  16. Gillman PK. Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated. Br J Pharmacol 2007;151:737-48 «PMID: 17471183»PubMed
  17. Gram LF, Guentert TW, Grange S ym. Moclobemide, a substrate of CYP2C19 and an inhibitor of CYP2C19, CYP2D6, and CYP1A2: a panel study. Clin Pharmacol Ther 1995;57:670-7 «PMID: 7781267»PubMed
  18. Hesse LM, Venkatakrishnan K, Court MH ym. CYP2B6 mediates the in vitro hydroxylation of bupropion: potential drug interactions with other antidepressants. Drug Metab Dispos 2000;28:1176-83 «PMID: 10997936»PubMed
  19. Spina E, Trifirò G, Caraci F. Clinically significant drug interactions with newer antidepressants. CNS Drugs 2012;26:39-67 «PMID: 22171584»PubMed
  20. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther 2013;138:103-41 «PMID: 23333322»PubMed