Takaisin Tulosta

Syöpä- ja lymfoomariski kalsineuriinin estäjien käytön yhteydessä

Lisätietoa aiheesta
Maarit Vaalamo
27.5.2016
  • Nykytiedon perusteella ei ole voitu osoittaa syöpäriskin lisääntyneen merkittävästi kalsineuriinin estäjien käytön yhteydessä. Pitkäaikaistutkimusnäyttöä odotetaan varmistamaan asia.
  • Paikallisesti käytettäville kalsineuriinin estäjille asetettiin Yhdysvalloissa vuonna 2005 ns. "black box"-varoitus. Yhdysvalloissa FDA (the United States Food and Drug Administration) voi liittää tämän varoituksen lääkkeisiin, joiden arvellaan voivan aiheuttaa vakavaa haittaa suhteessa lääkkeestä saatavaan hyötyyn. Takrolimuusivoiteiden ja pimekrolimuusiemulsiovoiteiden käyttö oli 2000-luvun alkupuolella lisääntynyt Yhdysvalloissa voimakkaasti. Perustuen kokemuksiin sisäisestä takrolimuusin käytöstä elinsiirrepotilailla, yksittäisiin raportteihin kalsineuriinin estäjien käyttäjien syövistä sekä eläintöihin, arveltiin kalsineuriinin estäjien mahdollisesti lisäävän lymfooman ja ihosyöpien riskiä. Varoitus annettiin ilman selvää näyttöä syöpäriskistä. Vastaava varoitus annettiin myöhemmin Euroopassa EMEA:n (the European Medicines Agency) toimesta «Thaçi D, Salgo R. Malignancy concerns of topical c...»1, «Ring J, Möhrenschlager M, Henkel V. The US FDA 'bl...»2, «Siegfried EC, Jaworski JC, Hebert AA. Topical calc...»3.
  • Lymfoomat ovat varsin harvinainen tautiryhmä. Suomen syöpärekisterin tietojen mukaan Suomessa diagnosoitiin vuonna 2014 ihon T-solulymfoomia yhteensä 51 tapausta ja Hodgkinin lymfoomaa 149 tapausta.
  • Aiheesta on julkaistu lukuisia artikkeleita ja kokooma-artikkeleita, joissa syöpäriski ei ole varmentunut. Tulokset ovat osin ristiriitaisia.
    • Hui ym. (2009) julkaisi retrospektiivisen kohorttitutkimuksen «Hui RL, Lide W, Chan J ym. Association between exp...»4, jossa verrattiin paikallista takrolimuusivoidetta (N = 15 966) tai pimekrolimuusiemulsiovoidetta (n = 26 784) käyttäneiden syöpäriskiä kontrolliryhmään, jossa näitä voiteita ei ollut käytetty (n = 914 382). Tutkimuksessa todettiin T-solulymfoomien, erityisesti ihon T-solulymfoomien riskin mahdollisesti kasvavan paikallisen takrolimuusivoiteen käytön myötä (hazard ratio (HR) 5,44; 95 % luottamusväli 2,5–11,79; p < 0,001). Muiden syöpien osalta tai pimekrolimuusille altistuneiden osalta (HR 2,32; 95 % luottamusväli 0,89–6,07; p = 0,086) ei todettu syöpäriskin lisääntyneen.
    • Margolis ym. (2015) julkaisi kohorttitutkimuksen «Margolis DJ, Abuabara K, Hoffstad OJ ym. Associati...»5 pimekrolimuusiemulsiovoiteella hoidettujen atooppista ekseemaa sairastavien lasten malignoomariskistä. Pimekrolimuusikohorttiin kertyi vuodesta 2004 toukokuuhun 2014 mennessä 7 457 lasta ja 26 792 henkilövuotta. Malignoomien ilmaantuvuutta verrattiin kontrollikohortin malignoomien ilmaantuvuuteen 100 000 henkilövuotta kohti. Merkittävää malignoomariskin lisääntymistä ei havaittu. Kun lymfoomien ja leukemioiden ilmaantuvuutta verrattiin kontrolliryhmään, ei myöskään havaittu merkittävää riskin lisääntymistä. Ihomalignoomia ei tutkimuksessa raportoitu pimekrolimuusiryhmässä lainkaan. Standardized incidence ratio (SIR) kaikille malignoomille oli 1,2 (95 % luottamusväli 0,5–2,8), erikseen lymfoomille 2,9 (95 % luottamusväli 0,7–11,7) ja leukemioille 2,0 (95 % luottamusväli 0,5–8,2).
    • Tennis ym. (2011) julkaisivat kirjallisuuskatsauksen «Tennis P, Gelfand JM, Rothman KJ. Evaluation of ca...»6 atooppiseen ekseemaan ja paikallisiin kalsineuriinin estäjien käyttöön liittyvästä syöpäriskistä. Tähän julkaisuun koottiin tapausverrokki-, kohortti- ja interventiotutkimuksia, joissa oli sisäinen vertailuryhmä tai väestöpohjainen referenssiryhmä. Tutkimuksissa raportoitiin absoluuttinen tai suhteellinen lymfooma- tai ihosyöpäriski atooppisen ekseeman/ekseeman ja kalsineuriinin estäjien käytön yhteydessä. Edellä mainittu Hui ym. «Hui RL, Lide W, Chan J ym. Association between exp...»4 työ on mukana tässä katsauksessa. Mukaan otettiin 14 julkaisua. Atooppiseen ekseemaan liittyvää lymfoomariskiä (kaikki lymfoomat) arvioitiin 6 tutkimuksessa. Kirjoittajien mukaan atooppiseen ekseemaan sinällään liittyvä suhteellisen riskin arvio oli lähes 2. 3 tutkimuksen mukaan vaikeaa ekseemaa sairastavilla riskiestimaatti oli 2,4.
    • Iholymfoomien riskiä atooppista ekseema sairastavilla ei ollut erikseen tutkittu.
      • Sen sijaan kahdessa työssä (mukana Hui ym. «Hui RL, Lide W, Chan J ym. Association between exp...»4) todettiin iholymfooman suhteellisen riskin takrolimuusin käyttäjillä olevan RR 2,5 (luottamusväli 0,5–12,6) ja 3,1 (luottamusväli 1,4–6,9) ja pimekrolimuusin käyttäjillä RR 1,5 (luottamusväli 0,4–6,2) ja 1,9 (luottamusväli 0,7–4,9). Yhdessä työssä todettiin vahvojen kortikosteroidivoiteiden lisäävän iholymfooman riskiä verrattuna keskivahvoihin voiteisiin RR 2,5 (luottamusväli 1,0–7,7).
      • Nonkutaanisten lymfoomien riski atooppista ekseemaa sairastavilla vaihteli eri tutkimuksissa, RR hieman yli 1. Takrolimuusin tai pimekrolimuusin käyttöön liittyen yhdessä tutkimuksessa riski todettiin pienemmäksi ja toisessa suuremmaksi kuin voidetta käyttämättömillä.
      • Neljässä tutkimuksessa tutkittiin ei-melanoomaihosyöpien riskiä atooppiseen ekseemaan liittyen. Näistä kahdessa suhteellinen riski oli pienempi ja kahdessa suurempi kuin kontrolliryhmässä. Yhdessä tutkimuksessa todettiin ei-melanooma ihosyöpien riski pienentyneeksi kalsineuriinin estäjien käyttäjillä. Kirjoittajan arvion mukaan sekoittavana tekijänä on se, että kalsineuriinin estäjiä kirjoitetaan vain potilaille, joilla ihosyöpäriski on pieni jo lähtötilanteessa. Melanoomariskiä tutkittiin kahdessa työssä, eikä sen todettu suurentuneen atooppisen ekseeman tai kalsineuriinin estäjien käytön yhteydessä.
      • Kirjoittajat totesivat, että lymfoomat ja iholymfoomat voivat aiheuttaa atooppisen ekseeman kaltaisia iho-oireita, mikä on merkittävä harhan lähde tutkittaessa lymfoomariskiä atooppisen ekseemaan ja sen hoitoon liittyen.
    • Cochrane-katsauksessa «Cury Martins J, Martins C, Aoki V ym. Topical tacr...»7 kirjoittajat ottavat läpikäydyn kirjallisuuden perusteella kantaa, etteivät kalsineuriinin estäjät paikallisesti käytettynä lisää pahanlaatuisten kasvaimien riskiä. Katsauksen 20 tutkimuksen 5 885 potilaalla ei todettu yhtään lymfoomaa. Tapauksia todettiin ainoastaan tapausselostuksissa, kohortti- ja tapausverrokkitutkimuksissa. Useassa näistä tutkimuksista arvioitiin vaikean atooppisen ekseeman sinänsä lisäävän lymfoomariskiä.
  • Yksittäisiä kalsineuriinin estäjien käyttäjillä raportoituja lymfoomatapauksia saattaa osin selittää se, että lymfooma on alun perin diagnosoitu väärin atooppiseksi ekseemaksi. Edelleen kirjoittajat muistuttavat, että useiden muiden atooppisen ekseeman hoitojen, kuten sisäisten kortikosteroidien ja siklosporiinin sekä psoraleenin ja UVA-yhdistelmähoidon, tiedetään lisäävään syöpäriskiä. Kirjoittajien mukaan kalsineuriinin estäjien syöpäriskin lopullista arvioita varten tarvitaan vielä pidempikestoisia, yli 10 vuoden seurantatutkimuksia.

Kirjallisuutta

  1. Thaçi D, Salgo R. Malignancy concerns of topical calcineurin inhibitors for atopic dermatitis: facts and controversies. Clin Dermatol 2010;28:52-6 «PMID: 20082951»PubMed
  2. Ring J, Möhrenschlager M, Henkel V. The US FDA 'black box' warning for topical calcineurin inhibitors: an ongoing controversy. Drug Saf 2008;31:185-98 «PMID: 18302444»PubMed
  3. Siegfried EC, Jaworski JC, Hebert AA. Topical calcineurin inhibitors and lymphoma risk: evidence update with implications for daily practice. Am J Clin Dermatol 2013;14:163-78 «PMID: 23703374»PubMed
  4. Hui RL, Lide W, Chan J ym. Association between exposure to topical tacrolimus or pimecrolimus and cancers. Ann Pharmacother 2009;43:1956-63 «PMID: 19903860»PubMed
  5. Margolis DJ, Abuabara K, Hoffstad OJ ym. Association Between Malignancy and Topical Use of Pimecrolimus. JAMA Dermatol 2015;151:594-9 «PMID: 25692459»PubMed
  6. Tennis P, Gelfand JM, Rothman KJ. Evaluation of cancer risk related to atopic dermatitis and use of topical calcineurin inhibitors. Br J Dermatol 2011;165:465-73 «PMID: 21466537»PubMed
  7. Cury Martins J, Martins C, Aoki V ym. Topical tacrolimus for atopic dermatitis. Cochrane Database Syst Rev 2015;7:CD009864 «PMID: 26132597»PubMed