Takaisin Tulosta

Biologisten lääkkeiden ja kohdennettujen synteettisten reumalääkkeiden vertailua nivelpsoriaasin hoidossa

Lisätietoa aiheesta
Heikki Valleala
10.11.2021

Yhteenveto

Nivelpsoriaasin hoidossa käytettävien biologisten lääkkeiden ja targetoitujen synteettisten reumalääkkeiden suhteellista tehoa on arvioitu lukuisissa epäsuorissa vertailevissa tutkimuksissa «Ungprasert P, Thongprayoon C, Davis JM 3rd. Indire...»2. Näiden tutkimusten potilasjoukot ovat erilaisia, ja lumekontrolloituja tutkimuksia on tehty eri vuosikymmenillä. Epäsuorien vertailevien tutkimusten luotettavuus on alhaisempi kuin suorien vertailujen.

Vuonna 2020 on julkaistu 2 satunnaistettua, kontrolloitua IL-17-estäjää ja adalimumabia sekä JAK-estäjää (upadasitinibi) ja adalimumabia vertailevaa tutkimusta «McInnes IB, Behrens F, Mease PJ ym. Secukinumab ve...»3, «Smolen JS, Mease P, Tahir H ym. Multicentre, rando...»6, «McInnes IB, Anderson JK, Magrey M ym. Trial of Upa...»4. Näiden tutkimusten perusteella IL-17-estäjät ja upadasitinibi ovat nivelpsoriaasin muskuloskeletaalioireiden hoidossa vähintään yhtä tehokkaita kuin adalimumabi. Lisäksi IL-17-estäjät näyttävät vähentävät nivelpsoriaasia sairastavilla potilailla enemmän samanaikaisesti nivel- ja iho-oireita kuin adalimumabi.

Tulosten perusteella voidaan IL-17-estäjiä suositella käytettäväksi TNF:n estäjien vaihtoehtona silloin, kun perinteisillä synteettisillä reumalääkkeillä ei saada riittävää tehoa. Myös upadasitinibi on teholtaan TNF:n estäjän veroinen, mutta JAK-estäjien pitkäaikaiskäytön turvallisuudesta ei ole vielä riittävästi tietoa. Nykyisistä lääkkeistä IL-23-estäjät lienevät kaikkein tehokkaimpia ihopsoriaasin hoidossa, ja lumekontrolloitujen tutkimusten perusteella niiden teho nivelpsoriaasin muskuloskeletaalioireisiin on hyvä «Noviani M, Feletar M, Nash P ym. Choosing the righ...»10. Kliininen kokemus IL-23-estäjistä nivelpsoriaasin hoidossa on kuitenkin toistaiseksi vielä vähäistä.

Työryhmän suositus lääkkeiden valinnasta nivelpsoriaasin hoidossa eri kohdeoireiden mukaisesti on koottu suosituksen taulukkoon «Psoriaasi ja nivelpsoriaasi»1, «Brüner M, Dige A, Loft AG ym. Spondylitis-psoriasi...»9, «Noviani M, Feletar M, Nash P ym. Choosing the righ...»10, «Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ ym. Group for Res...»11. Kun perinteisillä synteettisillä reumalääkkeillä ei saada riittävää hoitovastetta tai ne eivät sovi, suositellaan potilaille aloitettavaksi TNF:n estäjää tai IL-17-estäjää. Seuraavina vaihtoehtoina ovat IL-23-estäjä, IL-12/23-estäjä tai JAK-estäjä. Jos mikään näistä vaihtoehdoista ei sovellu, kyseeseen tulevat apremilasti tai abatasepti. Mikäli psoriaasin iho-oireet ovat vaikeita, ensisijaisia ovat IL-17-, IL-23-estäjät tai IL-12/23-estäjä. Aksiaalisessa tautimuodossa suositellaan ensisijaisesti TNF:n tai IL-17-estäjän käyttöä. Ainoastaan vasta-ainemuotoisista TNF:n estäjistä on näyttöä iriitin hoidossa «Brüner M, Dige A, Loft AG ym. Spondylitis-psoriasi...»9. Mikäli potilaalla on samanaikainen tulehduksellinen suolistosairaus, ensisijaisia vaihtoehtoja ovat TNF:n estäjät sekä IL12/23-estäjät «Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A ym. EULAR r...»1. Lisäksi, jos lääketieteelliset syyt eivät muuta edellytä, suositellaan ensisijaisesti valitsemaan hinnaltaan edullisin vaihtoehto. Ks. Suomen reumatologisen yhdistyksen kannanotto «https://www.reumatologinenyhdistys.fi/lausunnot/»1.

Kliinisissä tutkimuksissa osoitetun tehon ohella tulisi hoitoa valittaessa huomioida myös lääkehoidon vaikuttavuus. Lääkkeen vaikuttavuuteen, kliinisessä tutkimuksessa osoitetun tehon lisäksi, vaikuttaa lääkityksellä pysyminen eli persistenssi. EXCEED-tutkimuksessa sekukinumabi keskeytettiin harvemmin verrattuna adalimumabiin. Samansuuntainen tulos saatiin vuosina 2016–2017 tehdyssä rekisteritutkimuksessa, jossa arvioitiin biologisella lääkityksellä pysymistä 12 kuukauden seuranta-aikana «Oelke KR, Chambenoit O, Majjhoo AQ ym. Persistence...»5. Biologista reumalääkettä (n = 1558) saaneista nivelpsoriaasipotilaista sekukinumabin keskeytti 36,1 %, kun keskeyttäneitä oli TNF:n estäjiä (adalimumabi, sertolitsumabipegoli, golimumabi, etanersepti) saaneista 42,6–51,6 %. Israelissa tehdyssä rekisteritutkimuksessa, kun huomioitiin perinteisten synteettisten reumalääkkeiden jälkeinen ensimmäinen biologinen lääke, sekukinumabin persistenssi oli parempi kuin ustekinumabilla ja TNF:n estäjillä golimumabia lukuun ottamatta «Haddad A, Gazitt T, Feldhamer I ym. Treatment pers...»8. Erot persistenssissä sekukinumabin ja TNF:n estäjien välillä selittyvät todennäköisesti valmisteiden tehoeroilla iho-oireisiin sekä mahdollisesti eroilla valmisteiden immunogeenisuudessa ja tehoa heikentävien lääkevasta-aineiden ilmaantumisessa.

Biologisten lääkkeiden vertailu (IL-17-estäjä vs. adalimumabi)

Sekukinumabi on ilmeisesti yhtä tehokas kuin adalimumabi nivelpsoriaasipotilaiden hoidossa.

EXCEED-tutkimus «McInnes IB, Behrens F, Mease PJ ym. Secukinumab ve...»3 oli adalimumabin ja sekukinumabin suora vertaileva satunnaistettu kaksoissokkoutettu, pitkittäinen monikeskustutkimus (168 tutkimuskeskusta 26 maassa). Tutkimukseen hyväksyttyjen tuli sairastaa vähintään keskivaikeaa nivelpsoriaasia, olla 18 vuotta täyttäneitä, saanut riittämättömän vasteen vähintään yhdelle perinteiselle synteettiselle reumalääkkeelle, ja heillä ei ollut saanut olla biologista lääkehoitoa aiemmin. Kummassakin ryhmässä tutkimuslääke annettiin monoterapiana. Ensisijaisena päätetapahtuman oli ACR20-vasteen saavuttaneiden osuus viikolla 52. Yhteensä 853 potilasta satunnaistettiin saamaan sekukinumabia 300 mg/vko s.c. viikoilla 0–4 ja sen jälkeen joka 4. viikko (n = 426) tai 40 mg adalimumabia s.c. joka toinen viikko viikkoon 50 asti (n = 427).

Viikolla 52 ACR20-vasteen saavutti 67,4 % sekukinumabia ja 61,5 % adalimumabia saaneista (p = 0,0719) ja ACR50-vasteen saavutti sekukinumabiryhmässä 49 % ja adalimumabiryhmässä 45 %. Koska ensisijaista päätetapahtumaa ei saavutettu, keskeisten toissijaisten päätetapahtumien tilastollista merkitsevyyttä ei arvioitu, mutta suurempi osa sekukinumabia saaneista potilaista verrattuna adalimumabia saaneisiin saavutti PASI90-ihovasteen (65 vs. 43 %), ja sekukinumabihoitoa saaneet potilaat todennäköisemmin saavuttivat samanaikaisen ACR50- ja PASI100-vasteen kuin adalimumabia saaneet. (31 vs. 19 %). Lisäksi hoidon keskeyttämisaste oli sekukinumabiryhmässä alhaisempi kuin adalimumabiryhmässä (14 vs. 24 %)

Ilmeisesti yhtä suuri osa (noin 50 %) nivelpsoriaasipotilaista saavuttaa samanaikaisen ACR50- ja PASI100-vasteen iksekitsumabilla kuin adalimumabilla 1 vuoden seurannassa.

SPRIT-H2H-tutkimus «Smolen JS, Mease P, Tahir H ym. Multicentre, rando...»6 oli iksekitsumabin ja adalimumabin suora vertaileva, satunnaistettu, avoin (tehon arvioitsija sokkoutettu), pitkittäinen monikeskustutkimus. Tutkimukseen hyväksyttyjen tuli sairastaa vähintään keskivaikeaa nivelpsoriaasia, olla 18 vuotta täyttäneitä, saanut riittämättömän vasteen vähintään yhdelle perinteiselle synteettiselle reumalääkkeelle, ja heillä ei ollut saanut olla biologista lääkehoitoa aiemmin. Perinteisen synteettisen reumalääkkeen jatkaminen tutkimuslääkkeen rinnalla oli mahdollista. Ensisijaisena päätetapahtuman oli samanaikaisen ACR50- ja PASI100 -vasteen saaneiden osuus viikolla 24.

Kaikki iksekitsumabiryhmään satunnaistetut potilaat (n = 283) saivat 160 mg:n aloitusannoksen viikolla 0. Sen jälkeen vähintään kohtalaisen vaikean läiskäpsoriaasin kriteerit täyttävät potilaat saivat 80 mg joka toinen viikko viikosta 2 viikkoon 12 ja muut viikosta 4 alkaen viikolle 50 asti 80 mg joka 4. viikko. Adalimumabiryhmään satunnaistetut (n = 283) potilaat, jotka täyttivät vähintään kohtalaisen vaikeaan psoriaasiin liittyvät kriteerit, saivat 80 mg:n aloitusannoksen. Muut saivat 40 mg adalimumabia s.c. joka toinen viikko viikkoon 50 asti.

Iksekitsumabia saaneet potilaat saavuttivat tilastollisesti merkitsevästi useammin samanaikaisen ACR50- ja PASI100-vasteen kuin adalimumabia saaneet viikolla 24 (36 vs. 28 %, p = 0,036) ja viikolla 52 (39 vs. 26 %, p < 0,001). Ryhmien välillä ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa ACR 50-vasteen saavuttaneiden osuudessa viikolla 52 (49,8 vs. 49,8 %, p = 0,924).

Viikolla 52 samanaikaisen ACR50- ja PASI100-vasteen saaneiden potilaiden osuus oli iksekitsumabiryhmässä samankaltainen niillä, jotka saivat iksektisumabin rinnalla metotreksaattia verrattuna iksekitsumabia monoterapiana saaneisiin (38,8 vs. 39,7 %) «Smolen JS, Sebba A, Ruderman EM ym. Efficacy and S...»7. Adalimumabiryhmässä vasteen saaneiden osuus oli suurempi käytettäessä rinnalla metotreksaattia verrattuna adalimumabia monoterapiana saaneisiin (30,2 vs. 20,2 %) «Smolen JS, Sebba A, Ruderman EM ym. Efficacy and S...»7.

Iksekitsumabi näyttää vähentävän nivelpsoriaasia sairastavilla potilailla samanaikaisesti sekä nivel- että iho-oireita paremmin kuin adalimumabi.

JAK-estäjän ja adalimumabin vertailu

Ilmeisesti yhtä suuri osa (noin kaksi kolmasosaa) nivelpsoriaasipotilaista saavuttaa samanaikaisen ACR20-vasteen upadasitinibillä (15 mg/vrk) kuin adalimumabilla (40 mg joka toinen viikko s.c.) 12 viikon seurannassa.

SELECT-PsA 1 -tutkimus «McInnes IB, Anderson JK, Magrey M ym. Trial of Upa...»4 oli satunnaistettu kaksoissokkoutettu, pitkittäinen monikeskustutkimus (281 keskusta 45 maassa), jossa tutkittavat saivat suhteessa 1:1:1;1 upadasitinibia annoksella 15 mg tai 30 mg kerran päivässä, adalimumabia 40 mg joka toinen viikko s.c. tai lumelääkettä. Tutkimukseen osallistui 1704 aktiivista nivelpsoriaasia sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet saaneet riittävää hoitovastetta vähintään yhdellä perinteisellä synteettisellä reumalääkkeellä. Tutkimukseen hyväksyttyjen tuli olla 18 vuotta täyttäneitä, eikä heillä saanut olla aiemmin ollut käytössä biologista lääkettä. Noin 80 % potilaista sai tutkimuslääkkeen ohella jotakin perinteistä synteettistä reumalääkettä. Ensisijaisena päätetapahtumana oli ACR20-vasteen saavuttaneiden osuus viikolla 12 (upadasitinibi vs. lume). Toissijaisena päätetapahtumana oli mm. upadasitinibin ja adalimumabin vertailu.

Viikolla 12 ACR20-vasteen saavutti 70,6 % upadasitinibia annoksella 15 mg ja 78,5 % annoksella 30 mg saaneista, 63 % adalimumabiryhmään ja 36,2 % lumeryhmään kuuluneista (p < 0,001 molemmat upadasitinibiannokset vs. lume). Kumpikaan upadasitinibiannoksista ei ollut teholtaan heikompi kuin adalimumabi. Upadasitinibi annoksella 30 mg, mutta ei annoksella 15 mg päivässä, oli merkitsevästi tehokkaampi kuin adalimumabi viikolla 12. Viikolla 24 ACR20-vasteen saavutti 78,5 % upadasitinibia annoksella 30 mg ja 73,4 % annoksella 15 mg saaneista. Adalimumabi- ja lumeryhmissä vastaavat luvut olivat 67,1 % ja 45,2 %. ACR50-vasteen viikolla 24 saavutti 60,5 % upadasitinibia annoksella 30 mg ja 52,4 % annoksella 15 mg saaneista. Adalimumabiryhmässä ACR50-vasteen saavutti 44,3 % ja lumeryhmässä 18,9 % potilaista. PASI75-vasteen viikolla 16 saavutti 62,6 % 30 mg ja 62,3 % 15 mg annosta saaneista. Lumeryhmässä PASI75-vasteen saavutti 21,3 % ja adalimumabiryhmässä 53,1 % potilaista.

Kommentti: Euroopan komissio on hyväksynyt upadasitinibin annoksella 15 mg/vrk aktiivisen nivelpsoriaasin hoitoon.

Kirjallisuutta

  1. Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A ym. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020;79:700-712 «PMID: 32434812»PubMed
  2. Ungprasert P, Thongprayoon C, Davis JM 3rd. Indirect comparisons of the efficacy of biological agents in patients with psoriatic arthritis with an inadequate response to traditional disease-modifying anti-rheumatic drugs or to non-steroidal anti-inflammatory drugs: A meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2016;45:428-38 «PMID: 26610638»PubMed
  3. McInnes IB, Behrens F, Mease PJ ym. Secukinumab versus adalimumab for treatment of active psoriatic arthritis (EXCEED): a double-blind, parallel-group, randomised, active-controlled, phase 3b trial. Lancet 2020;395:1496-1505 «PMID: 32386593»PubMed
  4. McInnes IB, Anderson JK, Magrey M ym. Trial of Upadacitinib and Adalimumab for Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2021;384:1227-1239 «PMID: 33789011»PubMed
  5. Oelke KR, Chambenoit O, Majjhoo AQ ym. Persistence and adherence of biologics in US patients with psoriatic arthritis: analyses from a claims database. J Comp Eff Res 2019;8:607-621 «PMID: 30912454»PubMed
  6. Smolen JS, Mease P, Tahir H ym. Multicentre, randomised, open-label, parallel-group study evaluating the efficacy and safety of ixekizumab versus adalimumab in patients with psoriatic arthritis naïve to biological disease-modifying antirheumatic drug: final results by week 52. Ann Rheum Dis 2020;79:1310-1319 «PMID: 32660977»PubMed
  7. Smolen JS, Sebba A, Ruderman EM ym. Efficacy and Safety of Ixekizumab with or Without Methotrexate in Biologic-Naïve Patients with Psoriatic Arthritis: 52-Week Results from SPIRIT-H2H Study. Rheumatol Ther 2020;7:1021-1035 «PMID: 33200394»PubMed
  8. Haddad A, Gazitt T, Feldhamer I ym. Treatment persistence of biologics among patients with psoriatic arthritis. Arthritis Res Ther 2021;23:44 «PMID: 33514410»PubMed
  9. Brüner M, Dige A, Loft AG ym. Spondylitis-psoriasis-enthesitis-enterocolitis-dactylitis-uveitis-peripheral synovitis (SPEED-UP) treatment. Autoimmun Rev 2021;20:102731 «PMID: 33326852»PubMed
  10. Noviani M, Feletar M, Nash P ym. Choosing the right treatment for patients with psoriatic arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20962623 «PMID: 33133245»PubMed
  11. Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ ym. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 Treatment Recommendations for Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2016;68:1060-71 «PMID: 26749174»PubMed