Takaisin Tulosta

Uniapnean fenotyypitys saattaa avata uusia hoitomahdollisuuksia

Lisätietoa aiheesta
Olli Polo ja Tarja Saaresranta
3.4.2017

Obstruktiivisen uniapnean lähtökohtana on edelleen ylähengitysteiden rakenteellinen ahtauma, jonka toiminnalliseen (CPAP) tai rakenteelliseen korjaukseen pyritään ensisijaisesti. Viimeaikaiset tutkimukset ylähengitysteitä aukipitävien lihasten toiminnan (EMG ja Pcrit-mittaukset), hengityshäiriön vastekertoimen (loop gain, ks. tarkentava kommentti) ja havahtumiskynnyksen suhteen ovat lisänneet ymmärrystä siitä, että apnea-hypopneaindeksi (AHI tai RDI) ei suoraan ilmennä ylähengitysteiden rakenteellista ahtaumaa tai sen vaikeusastetta, vaan määräytyy oleellisesti sen mukaan, miten elimistö useilla eri mekanismeilla reagoi unenaikaiseen ylähengitystieahtaumaan «Eckert DJ, White DP, Jordan AS ym. Defining phenot...»1.

Iältään 20–65-vuotiaita miehiä ja naisia (n = 75) tutkittiin 3 yönä. Osalla heistä oli uniapnea, osalla ei. Uniapneapotilaista 36 %:lla oli heikentynyt ylähengitysteiden lihastoiminta, 37 %:lla matala havahtumiskynnys ja 36 %:lla poikkeavan herkkä hengitysvaste (korkea loop gain). Yhteensä 28 %:lla oli useita ei-anatomisia tekijöitä altistamassa uniapneaan. Toisaalta 19 %:lla oli suhteellisen ahtautumattomat ylähengitystiet (Pcrit -2 – -5cmH2O); näillä potilailla loop gain oli lähes 2-kertainen verrattuna niihin, joilla Pcrit oli suurempi kuin -2 cmH2O. Tulosten perusteella tutkijat arvioivat, että 56 %:lla potilaista ei-anatomisilla mekanismeilla oli merkittävä osuus heidän uniapnealöydökseensä.

Havahtumiskynnyksen kliinisiä ennustetekijöitä tutkittiin 146 potilaalla «Edwards BA, Eckert DJ, McSharry DG ym. Clinical pr...»2. Matala havahtumiskynnys voitiin ennustaa 84,1 %:lla potilaista (sensitiivisyys 80,4 %, spesifisyys 88,0 %), jos vähintään 2 seuraavista kriteereistä täyttyi: AHI < 30/h, pulssioksimetrilla mitattu minimisaturaatio > 82,5 % ja hypopneoiden osuus AHIsta > 58,3 %. Yli 60-vuotiailla ylähengitystiet näyttävät olevan herkempiä ahtautumaan kuin nuoremmilla, mutta loop gain on nuoria matalampi «Edwards BA, Wellman A, Sands SA ym. Obstructive sl...»3.

Elimistön reagointitapaan voidaan vaikuttaa jarruttamalla loop gainia tai nostamalla havahtumiskynnystä, jolloin AHI vähenee. Loop gainia voidaan jarruttaa happilisällä, hiilidioksidilla tai farmakologisesti. Matalan havahtumiskynnyksen omaavilla potilailla ylähengitysteiden aukipysyvyyttä voidaan parantaa estämällä havahtumiset unilääkkeellä (estsopikloni, tsopikloni) «Eckert DJ, Owens RL, Kehlmann GB ym. Eszopiclone i...»4, «Carter SG, Berger MS, Carberry JC ym. Zopiclone In...»5. Näillä hoidoilla voidaan pienentää AHIa, mutta niiden vaikutuksista uniapnean oireisiin ja liitännäissairauksien esiintyvyyteen ei vielä ole riittävästi tietoa. Osa näistä elimistön reagointitavoista ylähengitysteiden rakenteelliseen ahtaumaan saattaa pahentaa uniapneaan liittyvää oireilua, mutta osa todennäköisesti ongelman kompensaatiomekanismeja, joiden ilmiasulliseen hoitoon on toistaiseksi suhtauduttava varauksellisesti.

Viime aikojen tutkimukset ovat osoittaneet, että korkeaa oireetonta AHIa esiintyy hyvin monen muun sairauden yhteydessä «Utriainen KT, Airaksinen JK, Polo O ym. Unrecognis...»6. Patofysiologian parempi tuntemus auttaa ymmärtämään, että uniapneaa (myös obstruktiivista) voi esiintyä myös silloin, kun ylähengitysteiden rakenteellinen ahtauma on vain relatiivinen mutta reagointitapa on korostunut «Dempsey JA, Veasey SC, Morgan BJ ym. Pathophysiolo...»7. Tästä tyyppiesimerkki on sydämen vajaatoimintaan liittyvä Cheyne-Stokes-hengitys, jossa sydänsairauden pohjalta vahvistunut loop gain aiheuttaa hyperventilaatiota ja hengityksen oskillaatiota. Normaalia hiilidioksiditason unenaikaista nousua ei tapahdu, jolloin unenaikaisen posturaalisen lihastonuksen lasku ei kompensoidu nousevan hiilidioksiditason myötä. Unirekisteröinnissä todetaan Cheyne-Stokes-hengityksen alussa obstruktiivinen jakso ja hengitystapahtuma luokitellaan obstruktiiviseksi.

Kotimainen tutkimus «Anttalainen U, Polo O, Vahlberg T ym. Women with p...»8, «Rimpilä V, Saaresranta T, Huhtala H ym. Transcutan...»9, «Rimpilä V, Hosokawa K, Huhtala H ym. Transcutaneou...»10, «Anttalainen U, Tenhunen M, Rimpilä V ym. Prolonged...»11 on tuottanut lisätietoa siitä, että osalla potilaista unenaikainen ylähengitystieahtauma on osittainen, jolloin oireisen potilaan AHI voi olla matala, mutta oireet saattavat silti reagoida CPAP-hoidolle. Nämä ovat todennäköisesti potilaita, joiden loop gain ja/tai havahtumiskynnys ovat matalia. Osittaista unenaikaista ylähengitystieahtaumaa esiintyy varsinkin naisilla «Anttalainen U, Saaresranta T, Kalleinen N ym. Gend...»12. Näin ollen AHIn hoitaminen loop gainia vähentämällä ja havahtumiskynnystä nostamalla voi johtaa ylähengitystieahtauman vaihtoehtoiseen ilmenemistapaan, jossa kohonnut hiilidioksidipitoisuus voi johtaa krooniseen hengitysvajaukseen ja sydämen vajaatoimintaan.

Kliinisten fenotyyppien yhteydestä liitännäissairastavuuteen ja hoitoon sitoutumiseen on tullut viime vuosina uutta tietoa. Islantilaisessa 822 tuoreen uniapneapotilaan aineistossa klusterianalyysillä "häiriintynen unen" klusteriin kuului 32,7 %, "vähäoireisiin" 24,7 % ja "päiväväsyneisiin" 42,6 % «Ye L, Pien GW, Ratcliffe SJ ym. The different clin...»13. Klusterit eivät eronneet sukupuolen, BMI:n tai AHIn suhteen. Verenpainetaudin sekä sydän- ja verisuonitautien todennäköisyys oli suurin "vähäoireisilla" ja suurin "päiväväsyneillä".

Eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa (Suomikin mukana) 6 555 uniapneapotilaan kohortti jaettiin 4 ryhmään päiväaikaisen väsymyksen ja unettomuusoireiden perusteella «Saaresranta T, Hedner J, Bonsignore MR ym. Clinica...»14. "Päiväväsyneiden" (EDS) ryhmään kuului 20,7 %, "ei-EDS, ei-insomnia"-ryhmään 25,8 %, "EDS-insomnia"-ryhmään 23,7 % ja insomniaryhmään 29,8 %. Insomnia-oireita esiintyi 53,5 %:lla kaiken kaikkiaan, mutta insomniadiagnoosi oli vain 5,6 %:lla. Sydän- ja veisuonisairauksia esiintyi eniten insomnia-ryhmässä (ja vähiten EDS-ryhmässä (56,8 vs. 48,9 %, p < 0,001) huolimatta siitä, että EDS-ryhmän uniapnea oli vaikeampi (AHI 35,0 ± 25,5/h vs. 27,9 ± 22,5/h, p < 0,001). EDS-tyypin potilailla oli tendenssiä parempaan hoitoon sitoutumiseen (22,7 min/yö, p = 0,069), kun ikä, sukupuoli, BMI ja AHI otettiin huomioon.

Islantilaistutkimuksessa (n = 705) uniapnean diagnoosihetkellä ollut keskellä yötä heräily korjaantui osalla 2 vuoden CPAP-hoidon aikana (59,4 vs. 30,7 %, p < 0,001), mutta nukahtamisvaikeus säilyi ja aamuheräily korjaantui paremmin CPAP-hoitoa käyttämättömillä «Björnsdóttir E, Janson C, Sigurdsson JF ym. Sympto...»15. Potilaat, joilla ennen hoidon aloitusta oli nukahtamisvaikeutena (OR 0,56, p = 0,007) tai aikaisena aamuheräilynä (OR 0,53, p < 0,001) ilmenevä unettomuus, sitoutuivat CPAP-hoitoon huonommin.

Ranskalaisessa 5 983 keskivaikeaa tai vaikeaa uniapneaa sairastavan potilaan aineistossa klusterianalyysillä havaittiin 5 klusteria «Gagnadoux F, Le Vaillant M, Paris A ym. Relationsh...»16. CPAP-hoitoon sitoutui 3 090 potilasta. "Naisklusteriin" (huomattavasti naisia, unettomuus- ja masennusoireita, lihavuutta, liitännäissairastavuutta), "lieväoireisiin" (yöllisiä uniapnean oireita, unettomuusoireita, mutta vähän päiväväsymystä, masennusoireita ja liitännäissairastavuutta) ja "liitännäissairaisiin" (paljon vähäoireisia yli 65-vuotiaita miehiä, joilla runsaasti liitännäissairauksia) kuuluvilla hoitoon sitoutuminen oli huonompaa kuin "vaikea uniapnea"-klusterissa (runsaasti tyypillisiä uniapnean yö- ja päiväoireita sekä masennusoireita).

Uniapneaepäilyn takia tutkitussa 163 peräkkäisen potilaan aineistossa 54 %:lla BMI oli alle 30 kg/m2 «Jordan AS, McSharry DG, Malhotra A. Adult obstruct...»17. Tämä ryhmä sitoutui huonommin CPAP-hoitoon kuin lihavat (CPAP-hoitoa käyttämättömät 36 vs. 13 %, p = 0,03; käyttötunnit 5,1 ± 0,4 vs. 6,4 ± 0,4 h/yö, p < 0,03) ja heillä oli useammin matala respiratorinen havahtumiskynnys (86 vs. 60 %, p < 0,001). Uniapnean patofysiologian parempi ymmärtäminen avaakin mahdollisuuksia uusiin hoitoihin «Jordan AS, McSharry DG, Malhotra A. Adult obstruct...»17.

Kommentti:

Käsitteen "loop gain" suomenkielisenä vastineena on tässä yhteydessä käytetty ilmaisua "hengityshäiriön vastekerroin". Vastekerroin muodostuu 3 eri kertoimesta: säätökeskuksen vastekerroin (controller gain), rakenteen vastekerroin (plant gain) ja takaisinkytkennän kerroin (feedback gain). Laskennallisesti vastekerroin on vasteen voimakkuuden suhde häiriön voimakkuuteen. Suhteen ollessa pienempi kuin 1 vaste on häiriötä pienempi, jolloin oskillaatio vähenee ja järjestelmä stabiloituu. Vastaavasti suhde yli 1 merkitsee, että järjestelmässä todettu häiriö aiheuttaa häiriötä voimakkaamman korjausvasteen, jolloin oskillaatio lisääntyy ja järjestelmä muuttuu epästabiiliksi. Hengityksen suhteen häiriöllä voitaisiin tarkoittaa esim. veren hiilidioksidipitoisuuden nousua, säätökeskuksen vastekertoimella (controller gain) hengityskeskuksen hengitysvasteen voimakkuutta hiilidioksidin nousulle, rakenteen vastekertoimella (plant gain) sitä, kuinka helposti veren hiilidioksidipitoisuus laskee ventilaation tehostuessa (riippuu keuhkojen ja verenkierron kunnosta) ja takaisinkytkennän kertoimella (feedback gain) nopeutta, jolla palautejärjestelmä kertoo säätökeskukseen häiriön (hiilidioksidin nousun) korjaantumisen «Naughton MT. Loop gain in apnea: gaining control o...»18.

Nukahtamishetkellä hengityshäiriön vastekerroin (loop gain) on korkea, mutta alkaa vähitellen pienentyä unen syventyessä ja saavuttaa arvon 1 hidasaaltounen vakiintuessa. Univaiheiden S1 ja S2 aikana ilmaantuva ylähengitystieahtauma aiheuttaa hengityksen oksillaation ja toistuvien apneajaksojen esiintymisen, koska hengityshäiriönvastekerroin on suurempi kuin 1. Vastaava ylähengitystieahtauma stabiilissa hidasaaltounessa aiheuttaa pitkäkestoisen hengitysilman virtausrajoituksen (osittaisen ahtauman), koska vastekerroin häiriölle painuu alle yhden.

Obstruktiivisen uniapnean taustalta voidaan uusin tutkimusmenetelmin erottaa ylähengitysteiden rakenteellisten muutosten lisäksi useita muita eri mekanismeja, joilla on merkittävä vaikutus AHIn suuruuteen. Mekanismien moninaisuus vaikeuttaa AHIn käyttöä sairauden vaikeusasteen määrittämiseen mutta toisaalta helpottaa kullekin potilaalle parhaiten toimivan hoitomuodon valintaa. AHIn perusteella määriteltynä lievempään uniapneaan saattaa liittyä enemmän oheissairastavutta kuin ns. vaikeaan uniapneaan. Uniapnean erilaisten patofysiologisten ja kliinisten fenotyyppien tunnistaminen ja fenotyyppispesifisten hoitojen tehon ja turvallisuuden arvioiminen ovat vasta kehitysvaiheessa.

Kirjallisuutta

  1. Eckert DJ, White DP, Jordan AS ym. Defining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Identification of novel therapeutic targets. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:996-1004 «PMID: 23721582»PubMed
  2. Edwards BA, Eckert DJ, McSharry DG ym. Clinical predictors of the respiratory arousal threshold in patients with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:1293-300 «PMID: 25321848»PubMed
  3. Edwards BA, Wellman A, Sands SA ym. Obstructive sleep apnea in older adults is a distinctly different physiological phenotype. Sleep 2014;37:1227-36 «PMID: 25061251»PubMed
  4. Eckert DJ, Owens RL, Kehlmann GB ym. Eszopiclone increases the respiratory arousal threshold and lowers the apnoea/hypopnoea index in obstructive sleep apnoea patients with a low arousal threshold. Clin Sci (Lond) 2011;120:505-14 «PMID: 21269278»PubMed
  5. Carter SG, Berger MS, Carberry JC ym. Zopiclone Increases the Arousal Threshold without Impairing Genioglossus Activity in Obstructive Sleep Apnea. Sleep 2016;39:757-66 «PMID: 26715227»PubMed
  6. Utriainen KT, Airaksinen JK, Polo O ym. Unrecognised obstructive sleep apnoea is common in severe peripheral arterial disease. Eur Respir J 2013;41:616-20 «PMID: 22700841»PubMed
  7. Dempsey JA, Veasey SC, Morgan BJ ym. Pathophysiology of sleep apnea. Physiol Rev 2010;90:47-112 «PMID: 20086074»PubMed
  8. Anttalainen U, Polo O, Vahlberg T ym. Women with partial upper airway obstruction are not less sleepy than those with obstructive sleep apnea. Sleep Breath 2013;17:873-6 «PMID: 22733532»PubMed
  9. Rimpilä V, Saaresranta T, Huhtala H ym. Transcutaneous CO(2) plateau as set-point for respiratory drive during upper airway flow-limitation. Respir Physiol Neurobiol 2014;191:44-51 «PMID: 24200642»PubMed
  10. Rimpilä V, Hosokawa K, Huhtala H ym. Transcutaneous carbon dioxide during sleep-disordered breathing. Respir Physiol Neurobiol 2015;219:95-102 «PMID: 26474829»PubMed
  11. Anttalainen U, Tenhunen M, Rimpilä V ym. Prolonged partial upper airway obstruction during sleep - an underdiagnosed phenotype of sleep-disordered breathing. Eur Clin Respir J 2016;3:31806 «PMID: 27608271»PubMed
  12. Anttalainen U, Saaresranta T, Kalleinen N ym. Gender differences in age and BMI distributions in partial upper airway obstruction during sleep. Respir Physiol Neurobiol 2007;159:219-26 «PMID: 17869189»PubMed
  13. Ye L, Pien GW, Ratcliffe SJ ym. The different clinical faces of obstructive sleep apnoea: a cluster analysis. Eur Respir J 2014;44:1600-7 «PMID: 25186268»PubMed
  14. Saaresranta T, Hedner J, Bonsignore MR ym. Clinical Phenotypes and Comorbidity in European Sleep Apnoea Patients. PLoS One 2016;11:e0163439 «PMID: 27701416»PubMed
  15. Björnsdóttir E, Janson C, Sigurdsson JF ym. Symptoms of insomnia among patients with obstructive sleep apnea before and after two years of positive airway pressure treatment. Sleep 2013;36:1901-9 «PMID: 24293765»PubMed
  16. Gagnadoux F, Le Vaillant M, Paris A ym. Relationship Between OSA Clinical Phenotypes and CPAP Treatment Outcomes. Chest 2016;149:288-90 «PMID: 26757296»PubMed
  17. Jordan AS, McSharry DG, Malhotra A. Adult obstructive sleep apnoea. Lancet 2014;383:736-47 «PMID: 23910433»PubMed
  18. Naughton MT. Loop gain in apnea: gaining control or controlling the gain? Am J Respir Crit Care Med 2010;181:103-5 «PMID: 20053968»PubMed