Ketogeenisen ruokavalion toteutus lapsen epilepsian hoidossa

Ketogeenisen ruokavalion toteutus: käytännöllinen ohje

Tämä ohje pohjautuu eri yliopistosairaaloissa käytössä oleviin protokolliin sekä uusimpaan kansainväliseen konsensus suositukseen «Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Auvin S ym. Optimal cl...»1.

Ohje on tarkoitettu auttamaan käytännön työssä, eikä Käypä hoito -työryhmä ole arvioinut kriittisesti sen taustalla olevaa tutkimustietoa.

Dieettihoidon indikaatiot

• Vaikea epilepsia
• GLUT1DS-oireyhtymä (Glucose transporter type 1 deficiency syndrome), pyruvaattidehydrogenaasin puutos
• Harkitse jo varhain, mikäli ensisijaislääkkeistä ei vastetta: Doosen epilepsia, tuberoosiskleroosi, gastrostomapotilaat, infantiilispasmioireyhtymä, Dravetin oireyhtymä
• Superrefraktaarinen status epilepticus

Modifioitu ketogeeninen ruokavalio (MKD)

• Hiilihydraattien (hh) rajoitus 10 grammaan päivässä
• Runsaasti rasvaa, proteiinia tarpeen/ruokahalun/ketoosin mukaan
• Yleensä 5 ateriaa/päivä
• Ei energiarajoitusta, ei nesterajoitusta
• Dieetti aloitetaan polikliinisesti, tarvittaessa osastolla

Klassinen ketogeeninen ruokavalio

• Ketogeenisyyssuhde 4:1 = rasvaa 4 g, kun proteiinia + hiilihydraatteja (hh) 1 g (alle 2-vuotiailla usein 3:1)
• Proteiinia < 1-vuotiaille noin 1,5 g/kg/vrk, isommilla n.1g/kg/vrk (riittävästi kasvuun)
• Ei yleensä energiarajoitusta (alle 1v ei energiarajoitusta, isommilla ylipainoisilla lapsilla voidaan harkita 85–90 % energiarajoitusta)
• Ei nesterajoitusta
• Aloitus 4–5 ateriaa/päivä
• Voidaan toteuttaa imeväisillä ja gastrostoomapotilailla käyttäen kaupallista Ketocal®-valmistetta
• Dieetti aloitetaan osastolla

Mikä dieetti valitaan

• Modifioitu ketogeeninen dieetti (MKD):
  • Pääsääntöisesti yli 2-vuotiaat
  • Klassisen dieetin toteutus liian raskas tai sivuvaikutuksia
• Ketogeeninen dieetti:
  • Alle 2-vuotiaat lapset
  • Spesifi aineenvaihdunnallinen etiologia (esim. GLUT1DS)
  • MKD ei riittävän tehokas
• On myös mahdollista modifioida dieettiä gastrostoomapotilailla niin, että gastrostooman kautta toteutetaan klassista ketogeenistä dieettiä ja suun kautta syötävät ruoka-annokset noudattavat modifioitua ketogeenistä dieettiä.

Dieettihoidon kontraindikaatiot

• Metabolinen häiriö, jossa ketoaineiden muodostuminen on puutteellista
  • karnitiiniaiheenvaihdunnan häiriöt: primaari karnitiinin puutos, karnitiini-asyylikarnitiinitranslokaasin puutos (CACT), karnitiinipalmityylitransferaasinpuutos (CPT I, II) tai karnitiinin kuljetushäiriö (CUD)
  • rasvahappojen beta-oksidaation häiriöt: pitkä-, keskipitkä- tai lyhyt ketjuisten rasvahappojen oksidaatiovika (MCAD = keskipitkä ketjuinen asyylidehydrogenaasi puutos, LCAD, SCAD, LCHAD, MCHAD= keskipitkäketjuinen 3- hydroksiasyyli- CoA puutos)
  • pyruvaattikarboksylaasin puutos
• Porfyria (paasto laukaisee oireita)
• Näiden sairauksien poissulkemiseksi tarkista onko vastasyntyneiden seula tutkittu (Vasseu2 seulontatesti sisältää CACT, CPTI&II, CUD, MCAD, LCHAD, VLCAD) ja tarvittaessa täydennä aiempia tutkimuksia (U-org hapot, fP-aminohapot, P-lakt, B-asyylikarnitiinit).
• Harkitse likvor-tutkimuksia: gluc/p-gluc, prot, laktaatti, folaatti-metaboliitit, aminohapot, neurotransmitterit.
• Relatiivinen kontraindikaatio: selvä hyperlipidemia

Ennen dieetin aloitusta

• Ruokavaliohoito toteutetaan lääkärin, ravitsemusterapeutin ja dieettiin perehtyneen hoitajan yhteistyöllä.
• Perhe/potilas pitää ruokapäiväkirjaa, jonka avulla suunnitellaan dieetin yksilöllistä toteutusta.
• Selvitetään ja sitoutetaan dieetin toteuttamiseen osallistuvat tahot ja annetaan tarvittava informaatio ja ohjeistus (päiväkoti, koulu, asuntola, intervallihoitopaikka jne.).
• Huomioidaan allergiat.
• Topiramaatti, zonisamidi ja asetatsolamidi voivat aiheuttaa ongelmia dieetin kanssa korostuvan asidoosin vuoksi. Jos lääkeannos on korkea, tarvitaan useimmiten annoksen lasku ennen dieetin aloitusta.
• Tarkistetaan, että potilaan lääkkeissä ei ole suuria hiilihydraattimääriä, huomioidaan erityisesti nestemäiset lääkkeet (sokeri, maltodekstriini, tärkkelys, ksylitoli, sorbitoli, maltitoli, laktitoli).
• Ennen dieettiä otetaan laboratoriokokeet (ks. taulukko «Laboratoriotutkimukset ketogeenisen dieetin yhteydessä ...»1) ja yli 4-vuotiailta luustontiheysmittaus.
• Varmistetaan tuoreet kasvutiedot ja kasvukäyrien päivitys.
• Pyritään hoitamaan krooninen ummetus tehokkaasti.

Dieetin aloitus poliklinikassa/osastolla

• Modifioitu ketogeeninen dieetti aloitetaan suoraan 5 dieetin mukaisella aterialla/vrk, joissa hiilihydraattimäärä on jaettu tasaisesti eri aterioille.
• Polikliinisessä aloituksessa dieetin mukaiset ateriat aloitetaan kotona, poliklinikkakäynnit käynnit 1. ja 3. päivää ja yhteydenotto puhelimitse 2. päivänä.
• Klassinen ketogeeninen dieetti aloitetaan mielellään osastolla. Etukäteispaastotusta ei tarvita. Ruokavalio alkaa heti aamupalasta, 5 ateriaa päivässä. Ketogeenisyyssuhdetta nostetaan vähitellen päivän välein (1. pvä 1:1, 2.pvä 2:1 jne.).
• Mitataan pituus aloitettaessa ja paino päivittäin (tiedot kasvukäyräohjelmaan).
• Määritetään minimi nestetavoite.
• Laboratorioseuranta
  • Astrup ja K, Na 1x/vrk, tarvittaessa useammin
  • Veren ketoaineet (beeta-hydroksibutyraatti, B-OHBut) ja B-gluc mittarilla ennen ruokailuja sekä tarvittaessa, jos lapsi huonovointinen
• Lapsen vointi on tärkeämpi kuin keto- tai glukoosiarvot.
• Ketoosin seuranta ja hoito
  • tavoite B-OHBut on 2,5–5 mmol/l
  • u-keto +++/++++ (8–16 mmol/l)
  • Jos B-OHButVT on > 6 mmol/l ja lapsi on hyvävointinen, annetaan 2 g ylimääräistä hiilihydraattia (esim. 20 ml tuoremehua tai sokeripitoista mehua tai 40 ml maitoa). Ketoosiarvo kontrolloidaan ennen seuraavaa ruokailua.
  • Jos B-OHBut on > 6 mmol/l ja lapsella on ketoosioireita (vetämättömyys, punoitus, pahoinvointi/oksentelu), annetaan 4 g ylimääräistä hiilihydraattia (esim. 40 ml tuoremehua tai sokeripitoista mehua, 80 ml maitoa), toistetaan tarvittaessa ja kontrolloidaa arvo 60 minuutin kuluttua.
  • Yleensä korkeakin ketoosi kuitenkin laskee muutamassa päivässä.
  • Harkitaan lisänesteytystä (po, nml, iv).
• Verensokeriarvojen seuranta ja hoito
  • Tavoitearvo (P-glukoosi) on 2,5–5 mmol/l.
  • Jos P-glukoosi on < 2,5 mmol/l ja lapsi hyvävointinen, annetaan 2 g ylimääräistä hiilihydraattia (esim. 20 ml tuoremehua, sokeripitoista mehua tai 40 ml maitoa) ja toistetaan mittaus puolen tunnin kuluttua.
  • Jos P-glukoosi on < 2,5 ja lapsella on oireita (kalpeus, hikisyys, vetämättömyys, pahoinvointi) annetaan 4 g ylimääräistä hiilihydraattia (esim. 40ml mehua) ja toistetaan mittaus puolen tunnin kuluttua.
  • Jos lapsella on kouristuksia tai alentunut tajunnantaso
    • < 10 kg G10% 25ml IV
    • > 10 kg G10% 50ml IV
• Kotiutus, kun lapsen vointi on tasaantunut ja hän syö ateriat.
• Superrefraktaarisessa statuksessa dieetti pyritään aloittamaan enteraalisesti ennen kuin suolilama on ehtinyt syntyä, teho-osastolla ja yksilöllisesti suunnitellen.

Dieetin toteutus kotona

• Vitamiini ja kivennäisainelisät:
  • Monivitamiinivalmiste, kalsium ja D-vitamiinilisä kaikille
  • Kalsium- ja D-vitamiinitarve:
    • < 1-vuotiaat: ravitsemusterapeutin yksilöllisen ohjeen mukaan
    • 1–5 -vuotiaat: kalsium 600–1000 mg /vrk, D-vitamiini 20 µg /vrk
    • 6–9 -vuotiaat: kalsium 700–1000 mg /vrk, D-vitamiini 20–25 µg /vrk
    • 10-vuotiaasta alkaen kalsium 900–1300 mg /vrk, D-vitamiini 20–30 µg /vrk
  • Suositellaan Pansuolan käyttöä (Mg ja K saannin parantamiseksi ja Na hillitsemiseksi).
  • Tarvittaessa huolehditaan muusta erillinen täydennyksestä (esim. magnesium, rauta).
• Ketoaineiden mittaus kotona alkuvaiheessa (1–2 viikkoa) päivittäin, jatkossa kerran viikossa joko:
  • P-keto sormenpäästä
  • U-keto liuskalla virtsasta, jos pistäminen ei onnistu
  • Kaksi kertaa päivässä, esim. ennen aamiaista ja ennen päivällistä
  • Aina jos kohtausmäärä lisääntyy tai lapsi on infektiossa tai voi huonosti
• Ummetuksen ehkäisyä suositellaan rutiinisti makrogolilla tai sen yhdistelmävalmisteella.
• Dieetin aikana kuuriluontoiset lääkkeet annostellaan mielellään tabletteina (täyttä hiilihydraatittomuutta ei voida vaatia, mutta mikstuuroita ja muita runsashiilihydraattisia valmisteita tulee välttää).
• Ketocal®-valmiste on 65 % korvattava indikaatiolla päivittäisen letkuruokinnan tarve ja peruskorvattava 40 % indikaatiolla vaikea aliravitsemus (eli ei epilepsiadiagnoosilla)

Seuranta dieetin aikana

• Seuranta 1 kk, 3 kk, 6 kk, (9 kk tarvittaessa), 12 kk dieetin aloittamisesta ja sen jälkeen vähintään 6 kk välein.
  • laboratoriokokeet, ks. taulukko «Laboratoriotutkimukset ketogeenisen dieetin yhteydessä ...»1
  • paino, pituus, verenpaine

Dieetin lopetus

• Dieetin tehoa pyritään odottamaan 3 kuukautta, jos ei ole ollut sietämättömiä haittavaikutuksia.
• Dieettiä voidaan jatkaa useita vuosia niillä potilailla, joilla se on tehokas.
• Usean vuoden dieettihoitoon liittyy kuitenkin myös haittoja, jonka vuoksi kahden vuoden hoidon jälkeen pitää arvioida hoidon hyötyjen ja haittojen suhde.
• Jos dieetti on tuottanut hyvän tuloksen, se lopetetaan hitaasti toivoen, että vaste säilyy:
  • Lopetetaan dieetti lisäämällä hiilihydraatteja vähitellen n. 1-2kk aikana
  • Normaali hiilihydraattimäärä määrä: energian tarve (kcal) x 0,55:4
• Jos dieetti lopetetaan tehottomuuden tai vaikeiden sivuvaikutusten takia:
  • lisätään hiilihydraatteja 5–10 g/päivä 1–2 päivän välein, kunnes ketoosi < 0,3
  • Yhtäkkinen lopetus voi provosoida kohtauksia, jos ne on dieetillä saatu hallintaan.
  • Jos klassisesta ketogeenisestä dieetistä on tehoa, mutta toteutus liian raskasta, harkitaan siirtymistä modifioituun ketogeeniseen dieettiin.

Dieettihoidon haittavaikutuksia

• Tokkuraisuus, väsyneisyys alussa; voi kestää pari viikkoa (lääkeainepitoisuudet voivat alussa nousta!)
• Ummetus
• Ripuli, oksentelu
• Munuaiskivet
• Kasvuhäiriö
• Painonlasku tai lihominen
• Kohonneet rasva-arvot (voivat korjaantua seurannassa)
• Osteopenia
• Harvinaisia: pitkä QT-aika, pankreatiitti, maksan toimintahäiriö

Ongelmatilanteiden hoito

• Ummetus: jos makrogoli tai sen yhdistelmävalmisteet eivät auta, voidaan käyttää myös psylliumsiemenkuori-valmistetta, vehnäleseitä tai sokerijuurikaskuitua ravitsemusterapeutin ohjeiden mukaan.
• Asidoosi:
  • Veren pH on usein vähän viitearvon alapuolella, BE usein -3 ja -6 välillä
  • Jos veren bikarbonaatti (HCO3) toistuvasti alle 21, aloitetaan sitraattihoito:
    • Alla mainitut liuokset valmistetaan apteekissa, joten reseptiin tulee avata koostumus. Alla on mainittu vakiintuneet koostumukset Lightwood II liuoksille.
    • Säilytysaineellinen Lightwood II liuos: Natr.citr. 40,3 mg, Kal.citr. 40,3 mg, Acid.citr.monohydr. 112,9 mg, Diluend. methyl. parahydroxybenz. 83,5 mg/ml DF 2004 10mg, Aq.purif. ad 1 g.
    • Säilöntäaineena metyyli-p-hydroksibentsoaatti (E-koodi E 218), joka ei sisällä sokeria. Liuoksen säilyvyys tällä koostumuksella valmistettuna on 6 kuukautta. Säilyy huoneenlämmössä (alle 25 C).
    • Huomioitava kuitenkin, että valmiste sisältää pienen annoksen etanolia ja säilöntäainetta, ei alle 6 kuukauden ikäisille.
    • Säilytysaineeton Lightwood II: Natr.citr. 40,3 mg, Kal.citr. 40,3 mg, Acid.citr.monohydr. 112,9 mg, Aq.purif. ad 1 g.
    • Säilöntäaineeton Lightwood II-liuos säilyy jääkaapissa 2 viikkoa.
  • Annos on 1 ml / kg /vrk (=1mmol/kg) jaettuna kolmeen annokseen.
  • Vaihtoehtona kaliumsitraatti tabletit (jos pystyy nielemään kokonaisena) vastaavalla annoksella (aloitusannos esim. 1080 mg (10 mEq) x2–3/vrk, seurataan virtsan pH:ta, joka pyritään saamaan nousemaan, esim. 6,5–7 tasoon.
  • Jos sitraattihoito ei onnistu, voidaan käyttää myös netriumbikarbonaattia (tabl tai nestemäisenä, aloitusannos esim. noin 0,5 mmol/kg jaettuna 2–3 annokseen) huomioiden kuitenkin se, että runsas natrium altistaa kalsiumkivien muodostumiselle.
• Munuaiskivet (Ca-oksalaatti, sekamuodot) noin 6 %:lle.
  • Jos epäillään, että lapsella on ennestään lisääntynyt riski saada munuaiskiviä, voidaan harkita preventiivistä sitraattihoitoa.
  • Jos U-Ca/U-krea poikkeavan korkea, lisätään nesteen saantia. Ellei tämä riitä, aloitetaan Lightwood, ks. edellä.
  • U-Ca/U-krea viitearvot:
    • < 1-vuotiaat: < 2,2
    • 1–2-vuotiaat: < 1,5
    • 2–3-vuotiaat: < 1,4
    • 3–5-vuotiaat: < 1,1
    • 5–7-vuotiaat: < 0,8
    • > 7-vuotiaat: < 0,7
• Kun lapsi lapsi sairastuu, seuraa usein asidoosi ja kuivuminen, jolloin lisätään nesteytystä.
  • ripulitauti: ripulijuomissa on glukoosia, ei suositella
  • runsas oksentelu: yritetään antaa sokeritonta nestettä pieniä määriä (5–10 ml) kerrallaan tiheästi
  • rasvat lisäävät oksentelua
  • osastolla suonensisäiset nesteet hiilihydraatittomia niin pitkään kuin mahdollista
  • verensokerin tiheä seuranta
  • kuuriluontoiset lääkkeet mahdollisuuksien mukaan hiilihydraatittomina
• Hypoglykemia: kotihoito-ohjeen mukaan
• Jos ketoosi laskee: tarkistetaan hiilihydraattirajoitus (max. 10 g hh / pvä), lisätään rasvojen määrää, tarkistetaan proteiinin määrä, voidaan lisätä MCT-öljy.
• Liian korkea ketoosi: nostetaan hiilihydraattia esimerkiksi 15–20 g:aan/vrk.
• Karnitiinilisää käytetään, jos veren karnitiinitaso on matala ja/tai lapsi on oireinen (väsymys, lihasheikkous): aloitusannos noin 10 mg/kg/vrk, nosto tarvittaessa ad 20–50 mg/kg/vrk 2–3 annoksena.
  • Valproaattia käyttäviltä lapsilta erityisen tärkeää seurata karnitiiniarvoja ja ketoosiarvoja (valproaatti voi estää ketoosia).
• Niukka juominen: ellei nestetavoite täyty, mutta lapsi hyvävointinen eikä vahvasti asidoottinen, voidaan seurata (virtsan normaali ominaispaino on yksi indikaattori riittävästä nesteiden saannista, > 1,015).
• Anestesiaa vaativat toimenpiteet:
  • Suunnitellaan etukäteen (anestesialääkärin, osaston, ravitsemusterapeutin informointi)
  • Suonensisäiset nesteet hiilihydraatittomia niin pitkään kuin mahdollista (lyhyet operaatiot sujuvat hyvin Ringerin liuoksella)
  • Verensokeri ja ketoaineet toimenpiteen yhteydessä ja sen jälkeen tavallista useammin
  • Jos iv-nesteytyksen tarve jatkuu useita päiviä, lisätään vuorokausinesteisiin dieetin sisältämä hh-määrä tai suunnitellaan parenteraalinen nutritio erikseen (aluksi 50 % energiatarpeesta hypertriglysinemian estämiseksi)
  • Propofoli vain lyhytkestoisesti esim. induktiossa

Taulukko 1. Laboratoriotutkimukset ketogeenisen dieetin yhteydessä

Rutiiniseuranta	Suunnitteluvaihe ja seurannat 3, 6 ja sitten 6 kuukauden välein	Seuranta (1 kk)	Huomattavaa
* Kertavirtsa, mieluiten aamuvirtsa, jos mahdollista **Otetaan > 4-vuotiailta ennen dieettiä ja 1 v kohdalla, jonka jälkeen 2 v välein Lähetteeseen pyyntö: “lannerangan, reisiluun kaulan ja koko kehon luustontiheys sekä selkärangan IVA-kuvat (ap ja lat)”
Lääkeainepitoisuudet (ne, joita muutenkin seurataan)	+		3 kuukauden kohdalla, jatkossa vain tarvittaessa
PVKT	+	+
ALAT, ASAT	+
S-karni-T (sis. totaali ja vapaa)	+		vapaa! ainakin jos VPA
S-krea, S-urea	+
S-prot,S-alb	+
B-gluc	+
Astrup	+	+
K, Na	+	+
Ca	+	+
HCO3	+	+
B-OHButM	+
Seleeni	+
fP-kol, fP-kol-LDL fP-kol-HDL,fPtrigly	+
Mg, Pi	+
S-D-25, PTH	+
U-KemSeul	+	+
Ekg	+		+ 1–2 vuoden välein
Luuntiheysmittaus DXA**	+		+ 2 vuoden kuluttua
Harkinnanvaraiset
A-vitamiini	+
Sinkki, Cu	+
Ferritiini	+
E-vit	+
B12	+
folaatti	+
U-Pi	+
U-Ca *	+
U-krea *	+