Huomaa, että Suomessa rTMS-hoito pakko-oireisen häiriön osalta on rajattu vain tieteelliseen tutkimuskäyttöön, sillä OCD:n hoitoon ei toistaiseksi ole CE-merkittyjä laitteita Suomessa. (Fimea tiedonanto 7.3.2023).
Stimulaatio voidaan antaa matalataajuisena (LF, low frequence, taajuus 1 Hz) tai korkeataajuisena (HF, high frequency, taajuus ad 10 Hz). Matalataajuinen stimulaatio aiheuttaa inhibitiota, ja korkeataajuisella stimulaatiolla voidaan aktivoida hermoverkkoja.
Teeta-purskehoidossa (theta burst stimulation, TBS) magneettipulssit annetaan jaksoina theetataajuudella. Teeta-purskehoito on yleensä aktivoivaa mutta se voi olla myös hidastavaa. Hoitokerran ajallinen kesto lyhenee tällä tekniikalla.
Syvä-TMS (deep-TMS) tai EEG:n perusteella ohjattu TMS eivät ole Suomessa käytössä.
Hoito voidaan toteuttaa MRI-kuvaan perustuvan navigoinnin avulla, jolloin sen tarkkuus paranee ja stimulaatio kohdentuu aina samaan aivoalueeseen. Hoitokohde voidaan määrittää myös manuaalisesti ilman navigaatiota.
Hoitokohteina OCD:n hoidossa on tutkittu DLPFC (oikea, vasen ja molemminpuolinen stimulaatio), OFC, SMA ja pre-SMA (supplementary motor area). Todennäköisesti OCD:n hoidossa tehokkainta on toteuttaa hoito SMA- tai preSMA-alueelle matalataajuisena tai DLPFC-alueelle joko oikealle tai molemminpuolisena ja edelleen matalataajuisena.
Saattaa olla, että hoitokertojen määrä yli 20 kpl lisää tehoa, samoin samanaikainen lääkehoito (SSRI).
Hoitosarjan päättäminen kannattaa tehdä asteittain hoitokertoja vähentämällä, kuten myös masennuksen neurostimulaatiohoidoissa (rTMS, ECT ja tDCS).
RTMS-hoito kannattaa liittää lääkehoitoon riittävän ajoissa.
Uusimmissa meta-analyyseissä ja systemaattisissa katsauksissa keskityttiin jo vertailemaan eri aivoalueiden stimulaation ja eri stimulaatioprotokollien asemaa OCD:n hoidossa. rTMS-hoidon teho lumehoitoon nähden lienee jo selkeä.
Zhou ja kumppanit totesivat vuonna 2017 meta-analyysissään «Zhou DD, Wang W, Wang GM ym. An updated meta-analy...»1, että molemminpuolinen DLPFC:n stimulaatio sekä vasemman ja oikean DLPFC:n ja SMA:n stimulaatio olivat kaikki lumestimulaatiota tehokkaampia. Sillä, annettiinko hoito matala-, vai korkeataajuisena, ei ollut vaikutusta. Kirjoittajat vetivät aineistosta varovaisia johtopäätöksiä: potilaat, jotka eivät olleet hoitoresistenttejä ja joilla ei ollut komorbidia masennusta, näyttivät saavan paremman vasteen hoidosta. Kun rTMS-hoito annettiin 100 % motorisesta kynnyksestä, vaste näytti olevan parempi kuin käytettäessä 80 %, 110 % tai 120 % intensiteettiä.
Uudemmassa vuonna 2021 julkaistussa meta-analyysissä (Perera ym. «Perera MPN, Mallawaarachchi S, Miljevic A ym. Repe...»2) rTMS-hoitoa ja lumestimulaatiota saaneiden OCD-potilaiden tutkimuksista koottu aineisto jaettiin alaryhmiin seuraavasti:
1. Kortikaalinen kohde:
Alaryhmäanalyysissä molemminpuolisen DLPFC:n, oikean DLPFC:n ja mediaalisen PFC:n stimulaatiolla saavutettiin merkittävä oirevähenemä YBOCS-asteikolla. Heterogeenisyys oli merkittävä vain SMA-ryhmässä. Yksittäisten poikkeavien havaintojen (outliereiden) poistamisen jälkeen SMA ei eronnut lumehoidosta.
2. Stimulaatiotaajuus
Molemmat olivat lumetta tehokkaampia. Heterogeenisyys oli merkittävä vain LF-rTMS ryhmässä.
Teeta-purskestimulaatio ei ollut lumetta tehokkaampaa (tosin siitä oli vain kaksi tutkimusta).
3. Pulssien määrä/hoitokerta
Kaikissa ryhmissä hoidon tulos oli parempi kuin lumeryhmässä. Heterogeenisyys oli merkittävä vain alaryhmässä 801–1200 pulssia/hoitokerta (kohta b) ja hävisi yksittäisten poikkeavien havaintojen (outlier) poistamisen jälkeen (merkitsevä ero (significant effect) säilyi).
4. Hoidon kokonaiskesto (viikoissa)
Hoidon kestolla 5–6 viikkoa (kohta c) oli korkein efektikoko, mutta ei merkittävästi. Edelleen yksittäisten poikkeavien havaintojen (outlier) poistamisen jälkeen 1–2 viikon kestävä hoito näytti olevan merkittävin efektikoon perusteella.
Molemminpuolinen DLPFC:n stimulaatio tuotti parhaan efektikoon. Sekä matala että korkeataajuinen stimulaatio oli lumehoitoa tehokkaampia ja yhtä tehokkaita keskenään. Alle 800 kokonaispulssimäärä näytti olevan paras ja hoidon kokonaiskesto 1–2 viikkoa, mutta tämä saattaa selittyä sillä, että molemminpuolista DLPFC:n stimulaatiota selvittävissä tutkimuksissa hoitokerrat ja pulssien määrät olivat vähäisemmät, joka eroaa mm. depression vaikuttavan rTMS:n protokollasta (enemmän pulsseja ja pidempi hoitosarja yleensä tehokkaampaa).
Tutkijat lausuivat myös varovaisesti, että tutkimuksen perusteella ja nykytiedon valossa näyttäisi siltä, että rTMS-hoidon vaste säilyisi OCD-potilailla ainakin 4 viikkoa.
Liangin vuoden 2021 systemaattisessa katsauksessa ja verkostometa-analyysissa [R3] pyrittiin hakemaan vastausta eri rTMS-hoitoprotokollien tehoon OCD:n hoidossa.
Katsaukseen otettiin mukaan satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (RCT), joissa oli rinnakkaisryhmä- tai ristikkäisasetelma ja joissa oli mukana aikuisia (≥ 18-vuotiaita), joilla oli asianmukaisesti diagnosoitu pakko-oireinen häiriö (diagnostiset kriteerit, kansainvälinen tautiluokitus) ja oireiden vaikeusastetta ja hoidon vastetta oli arvioitu Y-BOCS-asteikolla.
Aiemmissa meta-analyyseissa on tutkittu näiden (1–4) rTMS-strategioiden tehoa OCD:n hoidossa mutta suoria vertailuja ei ollut pystytty tekemään eri strategioiden välillä, joten konsensusta siitä, mikä on optimaalisin stimulaatiokohde tai stimulaatioparametrit ei ole pystytty muodostamaan.
Yleisimmät OCD:n hoidossa käytetyt rTMS-hoitoprotokollat ovat:
Tähän verkostometa-analyysiin «Liang K, Li H, Bu X ym. Efficacy and tolerability ...»3 otettiin mukaan tutkimuksia, joissa verrattiin vähintään kahta rTMS-strategiaa lumehoitoon.
Strategiat:
rTMS-hoidon taajuudet alle 1 Hz määritettiin matalaksi (LF) ja 5 Hz tai enemmän korkeaksi (HF). Muut tutkimusasetelmat, vähemmän kuin viisi potilasta, 2–4 Hz taajuudet tai joissa oli annettu alle 10 hoitokertaa, suljettiin pois tästä analyysistä. Vastetta arvioitiin Y-BOCS-asteikon pistemäärän muutoksella.
Systemaattisen kirjallisuushaun perusteella löydettiin yhteensä 1 860 artikkelia, ja yhteensä 136 kelpoisuusehdot täyttävän artikkelin kokotekstit käytiin läpi. 114 artikkelia jätettiin pois eri syistä (57 duplikaattia, 33 satunnaistamatonta tutkimusta, 9 artikkelissa ei raportoitu vastetta, 7 kpl käynnissä olevia tutkimuksia, 5 kokousabstraktia, 2 tutkimusta lapsilla ja 1 interventiotutkimus, joka kohdistui DLPFC- ja SMA-alueille ja oli mahdotonta erottaa yksittäistä tai yhteisvaikutuksia).
Verkostometa-analyysiin mukaan otetuissa tutkimuksissa oli yhteensä 698 potilaasta, joista 365 sai aktiivisen rTMS:n ja 333 sai lumehoidon. Potilaista (sekä lumehoitoa että aktiivista hoitoa saaneista) 335 (48,0 %) oli naisia, keski-ikä oli 34,1 vuotta. Hoitokertojen keskimääräinen lukumäärä oli 16,5 (10–30).
Parivertailu:
(MD (95 % luottamusväli)): 6,34 (2,81–9,87); 4,33 (0,39–8,27); 3,77 (1,43–6,11); 4,25 (1,31–7,18), vastaavasti)
(MD (95 % luottamusväli)): 4,19 (-0,35–8,73)).
Sietokyvyn osalta ei ollut merkittäviä eroja aktiivisen ja lumestimulaation välillä.
Verkostometa-analyysi:
DLPFC (MD 6,34, 95 % luottamusväli 2,12–10,42), SMA (MD 4,18, 95 % luottamusväli 0,83–7,62), HF-rTMS DLPFC (MD 3,75, 95 % luottamusväli 1,04–6,81)
Verkostometa-analyysin tulosten mukaan tehokkain tapa hoitaa OCD-potilaita rTMS:llä on antaa matalataajuista stimulaatiota DLPFC- tai SMA-alueille tai korkeataajuista stimulaatiota DLPFC-alueelle. Nämä protokollat olivat lumehoitoa tehokkaampia ja yhtä lailla siedettyjä. LF-stimulaatio DLPFC-alueelle saattaa olla kaikkein tehokkain ja erityisesti annettuna oikealle puolelle. LF-rTMS DLPFC:n alaryhmäanalyyseissä teho lumeeseen verrattuna tuli esille ikäryhmässä alle 35 vuotta, vähemmän naisia, ei-hoitoresistentti OCD, oikealle puolelle annettuna -> tämä voi selittää tulosten heterogeenisuutta tehon osalta.
LF-rTMS OFC:lle tai HF-rTMS ACC/mPFC-alueille (deep TMS) eivät olleet lumehoitoa tehokkaampia. Yhdysvaltain FDA on hyväksynyt HF-rTMS ACC/mPFC (deep TMS) OCD:n hoitoon suuren RCT-tutkimuksen perusteella, mikä vaatii kuitenkin vielä lisää näyttöä.
Fitzsimmons ym. vuoden 2022 meta-analyysissa «Fitzsimmons SMDD, van der Werf YD, van Campen AD y...»4 oli mukana 21 tutkimusta, joissa oli hoidettu yhteensä 368 potilasta rTMS:llä ja 294 lumestimulaatiolla. Tutkimukseen kelpuutettiin vertaisarvioituja jo julkaistuja RCT-tutkimuksia, joissa oli hoidettu potilaita, joiden OCD-diagnoosi oli varmennettu joko kliinisessä tai strukturoidussa kliinisessä haastattelussa ja joita oli hoidettu millä tahansa rTMS-protokollalla ainakin 5 hoitokertaa joko muun hoidon kanssa (add-on) tai yksinään. Ensisijainen vastemuuttuja oli hoidon jälkeinen OCD:n vaikeusaste Y-BOCS-asteikon pistemäärän perusteella. Meta-analyysista jätettiin pois kongressiabstraktit, satunnaistamattomat tutkimukset ja tutkimukset, joissa potilaiden ensisijainen diagnoosi ei ollut OCD ja jos potilaille oli annettu yksittäisiä TMS-pulsseja (ei rTMS) tai mikäli kontrolliryhmä puuttui.
Suurimmassa osassa tutkimuksista (18) raportoitiin hoitoresistenttejä OCD-potilaita, jotka eivät olleet saaneet vastetta lääkehoidosta tai psykoterapiasta. Lähes kaikissa (20) tutkimuksissa potilaat jatkoivat lääkitystä koko rTMS-hoidon ajan.
Potilaat olivat saaneet vähintään 10 rTMS-hoitokertaa kahden viikon aikana. Tutkimuksissa raportoitiin kaikkiaan 11 erilaista stimulaatioprotokollaa (stimulaation sijainnin ja taajuuden yhdistelmiä).
Verkostometa-analyysi:
Tutkimukset jaettiin kolmeen ryhmään stimulaation anatomisen kohdealueen perusteella
Tuloksena DLPFC:n ja mediaalisen frontaalisen aivokuoren stimulaatio olivat merkittävästi tehokkaampia kuin lumestimulaatio.
OFC:n stimulaatio ei ollut lumehoitoa tehokkaampaa.
Globaali heterogeenisuus oli vähäistä (I2 = 38,1 %), heterogeenisuus saman anatomisen alueen tutkimusten välillä oli merkittävä (Q (df = 19) = 30,71, p = 0,04).
Vastausta käytännön kysymyksiin, mikä stimulaatiotaajuus (parametrit) ja mikä tarkka stimulaatiokohde olisi paras OCD:n rTMS-hoidossa, ei saatu. Tutkimuksissa oli edelleen heterogeenisyyttä, laajojen anatomisten kohdealueiden sisällä oli vaihtelua stimulaatiokohteiden tarkkuudessa ja mahdollisesti tutkimuksissa oli useiden aivoalueiden ja stimulaatiotaajuuksien (parametrien) yhdistelmiä.
Tutkijat tekivät toisen verkostometa-analyysin «Liang K, Li H, Bu X ym. Efficacy and tolerability ...»3, jossa määritettiin alaryhmät tarkkojen anatomisten kohdealueiden ja stimulaation taajuuden perusteella. Tuloksena
olivat kaikki lumestimulaatiota tehokkaampia. Mitään selkeää kliinistä tehoeroa ei pystytty näiden kolmen rTMS-hoitoprotokollan välillä osoittamaan. (Heterogeenisuus oli vähäistä (I2 = 35,1 %), samoin kuin epäjohdonmukaisuus (Q (df = 3) = 1,71, p = 0,64).
Samanaikainen psykoterapia rTMS-hoidon kanssa, hoitoresistentti oireisto, lumestimulaation tyyppi tai hoitokertojen määrä ei vaikuttanut tuloksiin. Aktiivisen tai lumestimulaation aikana tutkimuksen keskeyttäneiden määrässä ei ollut eroa. Tutkimuksissa ei raportoitu vakavia haittoja, ja hoito oli hyvin siedettyä. Liitännäiset masennusoireet näyttivät myös reagoivan hoitoon suotuisasti, mutta niitä ei raportoitu kaikissa tutkimuksissa.
Tutkimuksissa voi olla julkaisuharhaa (pienet tutkimukset, joissa on lumevaikutus tai ei tehoa voivat jäädä julkaisematta). Matalan riskin tutkimuksia 5/21, epäselvän 12/21 ja korkean riskin 4/21. Kun harhaiset tutkimukset jätettiin pois (4 kpl), tulokset eivät kuitenkaan muuttuneet parivertailuanalyyseistä.
Tutkijoiden mielestä heidän tutkimuksensa vahvuudet verrattuna Liang ym. 2021 «Liang K, Li H, Bu X ym. Efficacy and tolerability ...»3 ja Perera ym. 2021 «Perera MPN, Mallawaarachchi S, Miljevic A ym. Repe...»2 tutkimuksiin olivat seuraavat:
Liang ym. ei raportoinut stimulaation puolta (oikea/vasen). Liang ja Perera käyttivät myös YBOCS-pistemäärän muutosta vasteen määrittämisessä, kun taas tässä meta-analyysissa käytettiin Y-BOCS:n perusteella määritettyä vaikeusastetta vasteen arvioimiseksi. Tässä meta-analyysissa myös katsottiin CGI-S-pistemäärää ja vastetta masennusoireisiin eli arvioitiin vastetta laajemmin. CGI-S-pistemäärien lasku noudatteli Y-BOCS-pistemäärän perusteella arvioitua vaikeusasteen lievittymistä. Tähän meta-analyysiin ei myöskään sisällytetty tutkijoiden mukaan harhaista tutkimusta, joka oli mukana Liangin ja Pereran meta-analyyseissa (Prasko J, Paskov'a B, Z'aleský R ym. The effect of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on symptoms in obsessive compulsive disorder. A randomized, double blind, sham controlled study. Neuroendocrinol Lett 2006:27:327-32. Ryhmät olivat epätasaiset.)
Johtopäätökset:
DLPFC- ja mediaalisen frontaalisen aivokuoren(mPFC) stimulaatio olivat lumehoitoa tehokkaampia;
olivat kaikki yhtä tehokkaita mutta näistä oikeanpuoleisen DLPFC:n matalataajuinen rTMS saattaa olla paras. rTMS-hoito oli hyvin siedettyä ja turvallista.
Kirjoittajien näkökulmasta tutkimukset olivat laadukkaita, useimmissa oli matala tai epäselvä harhan riski ja GRADE-luokituksen perusteella rTMS-hoidon teho kokonaisuudessaan OCD:ssa on lumehoitoon verrattuna kohtalainen ja eri stimulaatioprotokollissa kohtalainen tai korkea.
Acevedo ja kumppanit «Acevedo N, Bosanac P, Pikoos T ym. Therapeutic Neu...»5 ovat tehneet laajan systemaattisen katsauksen eri neurostimulaatihoidoista ja niiden vasteesta OCD:ssa (sekä muissa OCD-kirjon häiriöissä).
Tutkimukseen valittiin englanninkielisiä artikkeleita, joissa oli käytetty standardoitua oireiden arviointiasteikkoa ennen ja jälkeen hoidon. Artikkelit olivat vertaisarvioituja RCT- tai avoimia tutkimuksia, tapausselostuksia tai kirjeitä editorille. Jokin puute mukaan otetun tutkimuksen metodeissa katsottiin limitaatioksi, ei välttämättä poissulkukriteeriksi. Tutkimuksesta jätettiin pois artikkelit, joissa potilaiden ensisijainen diagnoosi oli epäselvä tai jos potilailla oli jokin vaikeampi psykiatrinen häiriö liitännäissairautena (skitsofrenia, katatonia, psykoosi tai bipolaarihäiriö) tai jos oli tutkittu jotain muuta add-on-hoitointerventiota lisäksi (KBT tai toinen neurostimulaatiohoito).
OCD:n osalta vastetta oli arvioitu Y-BOCS-asteikolla. Tutkijat painottivat kliinistä vastetta ja kriteereinä ≥ 35 % oirevähenemä = vaste ja ≥ 25 % = osittainen vaste. Jos tarkastellussa tutkimuksessa oli käytetty jotain muuta kriteeriä vasteelle, sitä käytettiin edellä mainitun sijaan.
OCD-potilaiden rTMS-hoidosta löytyi 67 artikkelia, joista 36 hyväksyttiin kriteereiden perusteella tutkimukseen. Artikkeleista 21 oli RCT-tutkimuksia. Näissä 36 artikkelissa oli yhteensä 952 OCD-potilasta. Harhan riski oli suurimmassa osassa tutkimuksia pieni tai kohtalainen, ja suurin osa artikkeleista oli laadultaan hyviä tai kohtalaisia.
Tutkimusten laatua heikensivät seurannan ja kontrolliryhmän puute ja sokkoutuksen laatu. Kirjoittajat kommentoivat potilaiden seurannan puuttumista. Koska rTMS-hoidon vaikutus on usein hidas ja kumuloituva hoidon edetessä, erityisesti kliinisessä työssä vasteen alkamisen ajankohta ja vasteen kesto on tärkeä tieto. Lähes kaikissa tutkimuksissa potilaiden sisäänottokriteeri oli ollut hoitoresistentti OCD ja potilailla oli psykiatrista oheissairastavuutta, jota osassa tutkimuksista ei oltu raportoitu. Lisäksi potilaat käyttivät pääasiassa lääkehoitoa, mutta sitäkään ei oltu raportoitu kaikissa tutkimuksissa.
Kuten yleensäkin, rTMS-hoidon protokollat ja parametrit olivat hyvin vaihtelevia. Vertailukelpoisia, samalla tavalla toteutettuja tutkimuksia ei löytynyt kahta samanlaista. Sessioiden määrä vaihteli, samoin annettujen pulssien määrä, intensiteetti ja taajuus. Kelan tyyppi ja kohteen paikannusmenetelmät olivat myös erilaisia. Sokkoutus oli myös ongelmallista ja vaihteli eri tutkimuksissa.
DLPFC:
PreSMA ja SMA:
SMA-alueiden stimulaation vaste näytti paranevan lisääntyvien hoitokertojen myötä: vaste tuli näkyviin yleensä 20 hoitokerran jälkeen ja jatkui edelleen 20–44 kertaan asti kohenevana. Johtopäätöksenä tutkijat esittävät, että yli 20 hoitokertaa matalataajuista rTMS-hoitoa PreSMA- tai SMA-alueelle johtaa todennäköisimmin pysyvämpään vasteeseen. Hoito kannattaa lopettaa vähitellen hoitokertoja harventaen. Mikäli potilaalla on komorbidi masennus, hoitoprotokollien yhdistäminen voi parantaa mahdollisuuksia hyötyä hoidosta.
Mediaalisen PFC:n ja ACC korkeataajuinen stimulaatio sekä mPFC:n matalataajuinen stimulaatio olivat myös tehokkaita. Näissä tutkimuksissa käytettiin uudempia menetelmiä (neuronavigaatio, oireiden provokaatio) ja niissä oli myös paljon vaihtelua protokollissa ja potilaiden oireiden vaikeusasteissa.
RTMS-hoito oli hyvin siedettyä.
Tutkijoiden kommentteja:
Teeta-purskestimulaation asema on vielä epävarma. Neuronavigaatio ei ole tutkimusten valossa selkeästi osoittautunut paremmaksi OCD:n hoidossa kuin perinteisempi menetelmä. Kahden alueen samanaikaisen stimulaation etu jäi vielä vahvistumatta näiden tutkimusten heterogeenisten stimulaatioprotokollien vuoksi.
Kokonaisuudessaan voidaan todeta, että matalataajuinen preSMA- ja SMA-stimulaatio näyttäisi olevan OCD:n hoidossa tehokkainta. 80 % OCD-potilasta näyttää saavan vasteen tällä hoitoprotokollalla. Hoitokertojen lisääminen nostaa vasteen saavuttaneiden osuutta.
Matalataajuinen oikean DLPFC:n stimulaatio johtaa pysyvämpään vasteeseen. Vaste tullee masennusoireiden lievittymisen kautta ainakin osittain.