Metformiinin pääasiallinen vaikutus on maksan glukoneogeneesin vähentäminen. Se pienentää tehokkaasti HbA1c-tasoa, eikä siihen liity hypoglykemiariskiä, ja sen vaikutus painoon on neutraali. Pitkä käyttökokemus on osoittanut sillä olevan vähänlaisesti haittavaikutuksia, ja se on kustannuksiltaan pieni.
Metformiini vähentää sekä kokonaiskuolleisuutta että sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta ja valtimotapahtumia diabetesta sairastavilla valtimotautipotilailla «Han Y, Xie H, Liu Y, ym. Effect of metformin on al...»1. Metformiinin on todettu myös pienentävän syöpäriskiä ja syöpäkuolleisuutta sekä parantavan vastetta syöpähoitoihin «Saraei P, Asadi I, Kakar MA, ym. The beneficial ef...»2.
Metformiini on vasta-aiheinen eGFR-tasolla < 30 ml/min/1,73 m2, ja eGFR:n laskiessa alle < 60 ml/min/1,73 m2 sen annosta tulee pienentää. Mahdollisesti B12-vitamiinin pitoisuuksia pienentävä metformiinin vaikutus on huomioitava potilaiden hoidossa. B12-vitamiinipitoisuus suositellaan tarkistettavaksi 3–5 vuoden välein, ja tarvittaessa aloitetaan substituutio. Laktaattiasidoosille altistavia tekijöitä metformiinin käytön aikana ovat munuaisten vajaatoiminta, hypoksemia, runsas alkoholinkäyttö ja kuivumalle altistavat tilanteet.
Viime vuosien SGLT2:n estäjien ja GLP-1-reseptoriagonistien kardiovaskulaaripäätetapahtumatutkimusten tuloksia tulkittaessa tulee huomioida, että niissä SGLT2:n estäjät ja GLP-1-reseptoriagonistit on aloitettu pääsääntöisesti edeltävän metformiinihoidon lisäksi.
Alaryhmäanalyysien mukaan SGLT2:n estäjien ja GLP-1-reseptoriagonistien kardiovaskulaari- ja munuaishyöty on metformiinista riippumaton «Crowley MJ, McGuire DK, Alexopoulos AS, ym. Effect...»3, «Neuen BL, Arnott C, Perkovic V, ym. Sodium-glucose...»4, «Masson W, Lavalle-Cobo A, Lobo M, ym. Novel antidi...»5, «Tsapas A, Karagiannis T, Avgerinos I, ym. GLP-1 re...»6, «Lavalle-Cobo A, Masson W, Lobo M, ym. Glucagon-lik...»7, «Husain M, Consoli A, De Remigis A, ym. Semaglutide...»8, mutta randomoituja kontrolloituja tutkimuksia tämän hypoteesin tutkimiseksi ei ole tehty.
SGLT2:n estäjät pienentävät plasman glukoosipitoisuutta lisäämällä glukoosin eritystä virtsaan, ja verenglukoosipitoisuutta pienentävä vaikutus on riippuvainen eGFR-tasosta.
Kardiorenaaliset päätetapahtumatutkimukset ovat osoittaneet niiden pienentävän riskiä kardiovaskulaaritapahtumiin: kardiovaskulaarikuolemiin, sydäninfarkteihin ja sydämen vajaatoiminnasta johtuviin sairaalahoitoihin niillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla on todettu ateroskleroottinen valtimotauti tai suuri riski siihen. Lisäksi ne ehkäisevät diabeettisen munuaistaudin etenemistä sekä pienentävät kokonaiskuolleisuutta näillä potilailla. Aivohalvauksien esiintymiseen SGLT2:n estäjillä näyttää olevan neutraali vaikutus «American Diabetes Association Professional Practic...»9, «McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, ym. Association ...»10.
SGLT2:n estäjiin liittyy suurentunut riski genitaalialueen hiivatulehduksiin. SGLT2:n estäjien käyttöön liittyy jonkin verran kohonnut riski diabeettiseen ketoasidoosiin, jonka riskiä voi pienentää tauottamalla SGLT2:n estäjälääkitys kuivumiselle altistavissa tilanteissa (kuten akuutti sairaus, leikkaukset). Potilasta on syytä informoida myös ketoasidoosin oireista ja ohjeistaa hakeutua hoitoon niiden ilmaantuessa.
GLP-1-reseptoriagonistit pienentävät verenglukoosipitoisuutta tehostamalla glukoosista riippuvaa insuliinin eritystä ja glukagonin erityksen suppressiota tasaten siten aterianjälkeistä verenglukoosipitoisuuden nousua. Ne pidentävät mahalaukun tyhjenemisaikaa ja niillä on edullisia vaikutuksia kylläisyydentunteeseen, energiansaantiin ja painonhallintaan.
Subkutaanisesti käytettävien liraglutidin, semaglutidin ja dulaglutidin on osoitettu pienentävän riskiä kardiovaskulaaritapahtumiin tyypin 2 diabetespotilailla, joilla on todettu ateroskleroottinen valtimotauti. Dulaglutidilla on näyttö myös primaaripreventiossa tyypin 2 diabetespotilailla, joilla on useita kardiovaskulaarisairauksien riskitekijöitä «Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, ym. Management...»11.
Analysoitaessa kaikkien GLP-1-reseptoriagonistien vaikutusta kardiovaskulaaripäätetapahtumien yksittäisiin komponentteihin on havaittu, että GLP-1-reseptoriagonistit pienentävät riskiä jokaiseen kolmeen (aivohalvaus, sydäninfarkti ja kardiovaskulaarisyistä johtuva kuolema): vaikutus aivohalvauksen riskin pienentämiseen oli näistä suurin «Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, ym. Cardiovascul...»12, «Tsai WH, Chuang SM, Liu SC, ym. Effects of SGLT2 i...»13.
GLP-1-reseptoriagonistien hyöty diabeettisen munuaistaudin etenemisen ehkäisyssä rajoittuu niiden näyttöön ehkäistä vaikean albuminurian kehittymistä, mutta muihin ns. kovempiin munuaistaudin päätetapahtumiin niillä ei ole osoitettu olevan vaikutusta «Lee MMY, Kristensen SL, Gerstein HC, ym. Cardiovas...»14, «Shaman AM, Bain SC, Bakris GL, ym. Effect of the G...»15.
GLP-1-reseptoriagonistien yleisimmät haittavaikutukset ovat gastrointestinaalisia: pahoinvointi, ripuli ja jopa oksentelu, jotka yleensä ilmaantuvat hoidon alussa tai annosta nostaessa, mutta useimmiten väistyvät lääkitystä jatkettaessakin. Asteittainen annosnosto GLP-1-reseptoriagonistihoitoa aloitettaessa onkin tarpeen gastrointestinaalioireiden minimoimiseksi.
Tyypin 2 diabeteksen antihyperglykeemisen lääkehoidon valinnassa tulee ottaa ensisijaisesti huomioon potilaan kardiorenaalinen kokonaisriski. Jos se todetaan suureksi, suositellaan jo ensilinjassa hoitoa SGLT2:n estäjällä ja/tai GLP-1-reseptoriagonistilla riippumatta metformiinihoidosta tai potilaan HbA1c-tasosta. Valinta SGLT2:n estäjän ja GLP-1-reseptoriagonistin välillä tai niiden yhdistämisen suhteen riippuen potilaan riskiprofiilista on kuvattu tarkemmin kaaviossa Hyperglykemian lääkehoidon periaatteet tyypin 2 diabeteksessa «https://www.kaypahoito.fi/xmedia/ktk/hoi50056_kaavio.html»1.
Kardiorenaalinen riski on suuri, mikäli potilaalla on todettu ateroskleroottinen valtimotauti tai suuri riski siihen, sydämen vajaatoiminta tai krooninen munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 60 ml/min/1,73m2 tai albuminuria U-alb/krea ≥ 3,0 mg/mmol).
Ateroskleroottinen valtimotauti on SGLT2:n estäjien ja GLP-1-reseptoriagonistien kardiovaskulaaripäätetapahtumien tutkimuksissa määritelty sisältämään ainakin sairastettu sydäninfarkti, aivohalvaus ja mikä tahansa revaskularisaatiotoimenpide. Näiden lisäksi tutkimuksissa on vaihtelevasti ateroskleroottiseksi valtimotaudiksi määritelty myös transientti iskeeminen kohtaus (TIA), epästabiili angina pectoris, amputaatio sekä oireinen tai stabiili sepelvaltimotauti. Suuren ateroskleroottisen valtimotaudin riskin määritelmä vaihtelee tutkimuksissa; suurin osa sisältää ≥ 55 vuoden iän ja sen lisäksi kaksi tai enemmän riskitekijöitä (lihavuus, verenpainetauti, tupakointi, dyslipidemia tai albuminuria).
Mikäli potilas ei kuulu suuren kardiorenaalisen riskin ryhmään, antihyperglykeemisen lääkityksen valinta metformiinin jälkeen määrittyy muiden hoidollisten tavoitteiden tai rajoitusten mukaan. Antihyperglykeemisten lääkkeiden vaikutusprofiilia verenglukoosipitoisuuden parantamiseen, painonlaskun tukemiseen ja hypoglykemiariskiin sekä niiden käyttöön liittyviä erityishuomioita on vertailtu artikkelin Davies ym. Diabetologia 2022 «Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, ym. Management of...»16taulukossa 1.