Diabeettisen retinopatian ilmaantuminen ja eteneminen hoitoa vaativaan vaiheeseen on hidasta tyypin 1 diabeteksessa, jos aiempia muutoksia ei ole tai ne ovat vain lieviä, erityisesti silloin, kun verenglukoosin hoitotasapaino on hyvä.
Tausta: Tyypin 1 diabetesta sairastavien diabeettisen retinopatian vuosittainen seulonta aloitetaan Yhdysvalloissa, kun diabeteksen toteamisesta on kulunut 3–5 vuotta. Seulontamenetelmänä on silmänpohjien tutkimus mustuaiset laajennettuina proliferatiivisen retinopatian ja/tai kliinisesti merkittävän makulaturvotuksen toteamiseksi: tilojen, jotka edellyttävät oikea-aikaisia toimenpiteitä näön säilyttämiseksi. Tämän katsottiin perustuvan vanhentuneeseen epidemiologiseen tietoon, ja koska perustaudin tehostuneen hoidon pitkän aikavälin myönteinen vaikutus on todistettu, seulontasuositus arvioitiin uudestaan «DCCT/EDIC Research Group, Nathan DM, Bebu I, ym. F...»1.
Arvioinnin suoritti The DCCT/EDIC -tutkimusryhmä, jonka aineistona oli the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) -tutkimus, joka toteutettiin 1983–1993, ja sen pitkäaikaistutkimus the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), joka on ollut käynnissä vuodesta 1994 alkaen. DCCT-tutkimukseen otettiin mukaan 1 441 iältään 13–39-vuotiasta tyypin 1 diabetesta sairastavaa, joista 726 kuului primaaripreventioryhmään: diabeteksen kesto 1–5 vuotta eikä lähtötilanteessa retinopatiamuutoksia stereoskooppisessa silmänpohjakuvauksessa. Sekundaari-interventioryhmään kuului 715 potilaista: sama diabeteksen kesto ja lievästä kohtalaiseen luokiteltava taustaretinopatia. DCCT-tutkimuksen intensiivisen hoidon ryhmään, jonka tavoitteena oli saada glykemia niin lähelle ei-diabeettista tasoa kuin vain turvallista, satunnaistettiin 711 potilasta ja tavanomaisen hoidon ryhmään 730 potilasta. DCCT-tutkimuksen kesto oli keskimäärin 6,5 vuotta. Tutkimuksen päättyessä kaikille potilaille annettiin tietoa intensiivisestä hoidosta, kun he palasivat omiin hoitopaikkoihinsa. 1 375 potilasta (95 % kohortista) jatkoi EDIC-seurantatutkimuksessa, johon kuului vuosittainen tutkimus.
Tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaskohorttia seurattiin DCCT-tutkimuksessa silmänpohjavalokuvauksella (standardoitu stereoskooppinen seitsemän kentän silmänpohjakuvaus) joka 6. kuukausi ja EDIC-tutkimuksessa joka 4. vuosi. Lisäksi kuvia otettiin koko kohortista EDIC-tutkimuksen vuosina 4 ja 10. Kuvia otettiin vuoden 2012 loppuun asti: pisin seuranta-aika oli 28,7 vuotta (keskiarvo 23,5). Kuvauksiin osallistui 95 % elossa olevista potilaista. Kuvat arvioitiin keskitetysti (hoitomuodon ja HbA1c:n suhteen sokkoutetusti) käyttäen niin sanottua final ETDRS -luokittelua, jossa muodostetaan yhdistelmävaikeusaste huomioiden potilaan molemman silmän retinopatian vaikeusaste. Yhteensä tehtiin lähes 24 000 arviointia.
Verenpaine ja HbA1c mitattiin DCCT-tutkimuksen aikana neljännesvuosittain ja sen jälkeen vuosittain. Albumiinin eritys ja plasman lipidipitoisuudet määritettiin vuosittain DCCT-tutkimuksen aikana ja joka toinen vuosi sen jälkeen. Potilaan ikä, diabeteksen kesto, tupakointi ja BMI huomioitiin.
Markovin mallia käytettiin muodostamaan todennäköisyys muutosten kehittymisestä proliferatiiviseksi retinopatiaksi tai kliinisesti merkittäväksi makulaturvotukseksi potilailla, joilla ei lähtötilanteessa ollut retinopatiaa tai joilla oli eriasteinen retinopatia: lievä, kohtalainen tai vaikea taustaretinopatia. Mallissa olivat mukana tunnetut retinopatian etenemisen riskitekijät. Malli sallii epätasaiset seurantavälit. Sen avulla arvioitiin kumulatiivinen muutosten ilmaantuvuus viidessä ETDRD-luokitteluun perustuvassa retinopatiatasossa, jotka sulkevat toisensa pois: 1) ei retinopatiaa, 2) lievä (vain mikroaneurysmia), 3) kohtalainen ja 4) vaikea taustaretinopatia, 5) proliferatiivinen retinopatia ja/tai kliinisesti merkittävä makulaturvotus tai potilaan oma ilmoitus annetusta hoidosta: paikallinen tai laaja-alainen (panretinaalinen) fotokoagulaatio tai silmänsisäinen glukokortikoidi tai anti-VEGF-lääkeaine.
23 961 retinopatiatutkimuksessa todettiin retinopatian edenneen verrattuna edelliseen tutkimukseen 14,5 %:lla, ja lievittyneen 7,8 %:lla potilaista. 77,7 %:lla potilaista ei ollut muutoksia. Vain 2,2 % kaikista muutoksista oli vähintään 2 askelmaa. Siksi mallissa huomioitiin vain seuraavat etenemiset: 1 → 2, 2 → 3, 3 → 4, 3 → 5 ja 4 → 5 ja lievittyminen 2 → 1, 3 → 2 ja 4 → 3. Viimeisimmän silmänpohjatutkimuksen aikaan pisin diabeteksen kesto oli 43 vuotta, ja keskimäärin se oli 29,3 vuotta.
Proliferativiisen retinopatian tai kliinisesti merkittävän makulaturvotuksen kehittymisen todennäköisyys oli 5 % 4 vuoden tutkimukseen mennessä, mikäli lähtötilanteessa ei ollut retinopatiaa, 3 vuoden käyntiin mennessä, jos oli lievä taustaretinopatia, 6 kuukauden käyntiin mennessä, jos oli kohtalainen retinopatia, ja 3 kuukauden käyntiin mennessä, jos oli vaikea diabeettinen taustaretinopatia.
Ikä, sukupuoli, diabeteksen kesto, senhetkinen tupakointistatus, BMI, verenpainetauti, hyperlipidemia ja hoitoryhmä vaikuttivat merkittävästi joihinkin retinopatian asteen muutoksiin. Vain HbA1c-pitoisuudella oli merkittävä vaikutus kaikkien asteiden välisiin muutoksiin. Etenemisen riski retinopatiattomasta tilasta proliferatiiviseen diabeettiseen retinopatiaan tai kliinisesti merkittävään makulaturvotukseen oli 1,0 % 5 vuoden aikana potilailla, joilla HbA1c oli 6 %, verrattuna 4,3 %:iin 3 vuoden aikana potilailla, joilla HbA1c oli 10 %. Jos potilaalla oli lievä taustaretinopatia, riski oli 1,9 % 5 vuodessa, kun HbA1c oli 6 %, ja riski kohtalaisesta taustaretinopatiasta oli vastaavasti 4,3 % 6 kuukaudessa ja vaikeasta taustaretinopatiasta 3,3 % 3 kuukaudessa.
Tämän perusteella, mikäli HbA1c on noin 6 % eikä potilaalla ole retinopatiaa, seuraava tutkimus voi olla 5 vuoden jälkeen, 5 vuoden kuluttua, kun potilaalla on lievä taustaretinopatia, 6 kuukauden kuluttua, kun taustaretinopatia on kohtalainen ja 3 kuukauden kuluttua, kun se on vaikea. Kun HbA1c-pitoisuus on keskimäärin 10 %, seulontatutkimusten ajoitukset olisivat edellä mainituissa retinopatiatasoissa 1–4 vastaavasti 3 vuotta, 2 vuotta, 3 kuukautta ja 1 kuukausi, jolloin tason 5 retinopatian kehittymisen todennäköisyydet olivat 4,3 %, 4,5 %, 4 % ja 7,8 %.
Tämän tutkimuksen perusteella luotiin käytännöllinen ajoitusohje: 4 vuotta, 3 vuotta, 6 kuukautta ja 3 kuukautta, jolloin riski hoitoa vaativaan tilaan kehittymiseen retinopatiatasolta 1 ja 2 oli alle 5 %, mutta yli 5 % tasolta 3 ja 4 eli 2,9 % ja 3,7 % verrattuna 6,6 %:iin ja 14,4 %:iin. Arvioitiin, että hoitoa vaativa tila saattaisi näin jäädä toteamatta keskimäärin 0,42 vuoden ajan. Rutiinimaisessa vuosittaisessa seulonnassa vastaava aika olisi 0,61 vuotta eli yksilöllisen ohjelman mukaisesti toimien 2,3 kuukautta lyhyempi korostaen tiheämpää seulontaa potilaille, joilla on vaikea-asteinen retiopatia – erityisesti 6 kuukautta, jos kohtalainen, ja 3 kuukautta, jos vaikea taustaretinopatia.
Kahdenkymmenen vuoden aikana vuosittaisia seulontoja oli järjestetty hoitoa vaativan tilan toteamiseksi keskimäärin 18,4 kertaa verrattuna 7,7 kertaan, kun käytetään ajoitusohjelmaa 4 vuotta, 3 vuotta, 6 kuukautta ja 3 kuukautta. Vähennys oli keskimäärin 10,7 tutkimusta (58 % vähemmän). Digitaalisen kuvauksen hinta oli 200 dollaria, ja kun Yhdysvalloissa on noin miljoona tyypin 1 diabetesta sairastavaa, retinopatian seulonnasta näin saatava säästö olisi noin 1 miljardi dollaria 20 vuoden aikana (43,4 % vähemmän verrattuna rutiinimaiseen vuosittaiseen tutkimukseen).
Yhteenveto:
Retinopatian eteneminen tasolta ei retinopatiaa tai lievä retinopatia hoitoa vaativaan tilaan eli proliferatiiviseen retinopatiaan ja/tai vaikeaan taustaretinopatiaan oli erittäin epätodennäköistä 4:n tai useamman vuoden aikana. Eteneminen oli huomattavasti todennäköisempää lyhyemmässäkin ajassa, kun oli todettu kohtalainen tai vaikea ei-proliferatiivinen retinopatia.
Uuden ohjelman mukaisesti yli 20 vuoden aikana seulontasilmätutkimuksia (tiheys) olisi 58 % vähemmän kuin rutiinimaisesti vuosittain toteutetussa seulonnassa, mistä seuraisi huomattavia säästöjä.
Tämän mallin perusteella on käytettävissä yksilöllinen ohje diabeettisen retinopatian seulontaan perustuen potilaan senhetkiseen retinopatian vaikeusasteeseen ja glykohemoglobiinipitoisuuteen ilman, että kliinisesti merkittävän taudin diagnoosi viivästyy.
Lähes täydellinen sitoutuneisuus kuvauksiin ja riskitekijöiden systemaattinen arviointi antoi mahdollisuuden muodostaa rationaalinen, tietoon perustuva toimintatapa seuloa retinopatiaa.
Sovellettavuus Suomen oloihin: Tyypin 1 diabetesta sairastavien vuosittaisesta rutiinimaisesta seulonnasta on luovuttu jo vuoden 2006 suosituksessa. Yksilöllinen seulonta on suositeltavaa, ja siihen pyritään jatkossa entistä enemmän. Tanskan vuonna 2018 julkaistu kansallinen suositus viittaa tähän tutkimukseen. Seulonnan tavoitteena on ennen kaikkea hoitoa vaativien tilanteiden toteaminen, mutta ei kuitenkaan pelkästään. Ajankohtainen tilannearvio retinopatiasta on arvokasta sekä potilaalle että häntä hoitaville, koska retinopatian etenemiseen on mahdollista vaikuttaa riskitekijät huomioimalla.