Soveltuvatko anti-VEGF-injektiot diabeettisen makulaturvotuksen hoitoon? Onko hoito anti-VEGF-injektioilla parempaa kuin hoito makulalaserilla?
Ensimmäisessä tutkimuksessa selvitettiin, onko ranibitsumabihoito parempi kuin lasermonoterapia diabeettisen makulaturvotuksen hoidossa «Nguyen QD, Brown DM, Marcus DM, ym. Ranibizumab fo...»1.
Kaksi yhtäaikaista, identtistä, kontrolloitua, sokkoutettua, satunnaistettua monikeskustutkimusta, jossa vertailtiin kahta ranibitsumabiannosta (0,3 mg ja 0,5 mg) lasermonoterapiaan. Yhteensä 759 potilasta, joilla visusta huonontava DME (visus 20/40-20/320 ja keskeisen makulan paksuus ≥ 275 µm) eikä hoitoa tähän viimeisten 3 kuukauden aikana. Potilaat satunnaistettiin kolmeen toisiaan vastaavaan ryhmään saamaan kuukausittain lumetta, ranibitsumabi 0,3 mg -injektion tai ranibitsumabi 0,5 mg -injektion. Kolmesta kuukaudesta lähtien tehtiin kuukausittain arvio makulalaserin tarpeesta makulaturvotuksen määrän tai muutoksen mukaan. Kahden vuoden jälkeen lumelääkettä saaneita alettiin hoitaa kuukausittaisilla ranibitsumabi 0,5 mg -injektioilla. Seuranta-aika oli yhteensä kolme vuotta.
RISE-tutkimuksessa visus parani ≥ 15 kirjainta 44,8 %:lla ranibitsumabi 0,3 mg -ryhmässä, 39,2 %:lla rabibitsumabi 0,5 mg -ryhmässä ja 18,1 %:lla lumeryhmässä. RIDE-tutkimuksessa vastaavat luvut olivat 33,6 %, 45,7 % ja 12,3 %. Muutos makulan paksuudessa oli myös merkitsevästi suurempi ranibitsumabilla hoidetuilla. Ranibitsumabihoito paransi visusta ja vähensi makulaturvotusta nopeasti. Jo 7 päivän kohdalla havaittiin merkitsevä ero lumeryhmään. Suurempi osa ranibitsumabilla hoidetuista saavutti visuksen 20/40 verrattuna lumeryhmään.
Makulalaserin tarve oli merkitsevästi vähäisempi ranibitsumabiryhmissä (0,3–
0,8 kertaa 24 kuukaudessa) verrattuna laserryhmiin (1,8 ja 1,6 kertaa 24 kuukaudessa). Myös panfotolaseria proliferatiivisen retinopatian vuoksi jouduttiin antamaan useammin lumeryhmässä.
Kahden vuoden jälkeen myös lumeryhmän potilaita alettiin hoitaa kuukausittaisilla ranibitsumabi 0,5 mg -injektioilla. Näistä potilaista 22,0 % ja 19,2 % saavutti ≥ 15 kirjaimen parannuksen (vs. 36,8–51,2 % alusta asti ranibitsumabilla hoidetuista). BCVA parani näillä potilailla lähtötasosta 4,7 ja 4,3 kirjainta, kun vastaavat luvut alusta asti ranibitsumabilla hoidetuilla olivat 10,6–14,2 kirjainta.
Silmään kohdistuvissa haittavaikutuksissa ei ollut selkeitä eroja ryhmien välillä. Yleisin haittavaikutus oli lasiaisverenvuoto, jota oli 9 potilaalla koko tutkimuksessa (injektioita annettiin 10 584). Lume- ja ranibitsumabiryhmissä ei ollut eroa. 4 endoftalmiittia todettiin tutkimuksen aikana.
Yleisimmät systeemiset haittavaikutukset olivat sydäninfarkti, keuhkokuume ja sydämen vajaatoiminta. Ryhmien välillä ei ollut eroa. Kuolema vaskulaarisesta tai tuntemattomasta syystä oli hieman yleisempi ranibitsumabiryhmässä (0,8 % ja 1,6 % lume- ja 2,4–4,8 % ranibitsumabiryhmissä). APTC (Antiplatelat Trialists' Collaboration) -tapahtumia oli yhteensä 4,9 %:lla ja 5,5 %:lla lumeryhmissä ja 2,4–8,8 %:lla ranibitsumabiryhmissä.
Yhteenveto: Tutkimuksessa todettiin, että ranibitsumabi parantaa visusta ja vähentää makulaturvotusta tehokkaammin lumeryhmään verrattuna. Sekä makulalaserin että panfotolaserin tarve väheni. Todettiin myös, että myöhemmin aloitetulla, yhtä tiheällä hoidolla ei päästy yhtä hyviin tuloksiin (etenkin visus jäi huonommaksi). Osa potilaista ei reagoi anti-VEGF-hoitoon, noin 1/4:lla potilaista oli edelleen makulaturvotusta tiheästä pistoshoidosta huolimatta.
Hyvää: Satunnaistettu, ryhmät keskenään samanlaisia (lähtövisuksissa ja aiemmissa hoidoissa hieman eroa), lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu. Otanta riittävän iso. Potilasmateriaali verrattavissa Suomeen.
Huonoa: Ei verrattu makulalaseriin. Tiheä, jatkuva pistoshoito ei vastaa hoitoa tosielämässä, PRN olisi parempi.
Kommentti: Kyseessä on RCT-tutkimus, joka oli hyvin tehty. Otanta oli tarpeeksi suuri ja seuranta-aika pitkä. Ryhmät olivat keskenään samanlaisia, tutkimus oli lumekontrolloitu ja satunnaistettu. Sekä potilaat että tutkijat olivat sokkoutettuja. Potilaat olivat samankaltaisia, kuin Suomen silmäklinikoissa.
Toisessa tutkimuksessa selvitettiin, parantaako ranibitsumabi yksinään tai yhdistettynä makulalaseriin visusta paremmin kuin pelkkä makulalaser «Mitchell P, Bandello F, Schmidt-Erfurth U, ym. The...»2.
Kontrolloitu, sokkoutettu, kolmannen vaiheen monikeskustutkimus. 345 potilasta (tyypin 1 ja 2 diabetes), joilla keskeinen, visusta huonontava makulaturvotus (BCVA 78–39 ETDRS-kirjainta). Potilaat eivät olleet saaneet hoitoa makulaturvotukseen edeltävien kolmen kuukauden aikana. Potilaat satunnaistettiin kolmeen ryhmään: ranibitsumabi-injektiot, ranibitsumabi-injektiot ja laser sekä lume-injektiot ja laser. Injektiot annettiin ensin kuukauden välein kolmesti ja sen jälkeen tarpeen mukaan (PRN). Laserhoito annettiin lähtötilanteessa ja sen jälkeen tarpeen mukaan (PRN). Hoitoa annettiin, jos todettiin visuksen heikentyneen makulaturvotuksen lisääntymisestä johtuen. Kontrollit olivat kuukausittain, ja seuranta-aika oli yksi vuosi.
Visus (BCVA) parani merkitsevästi enemmän molemmissa ranibitsumabiryhmissä verrattuna lumeryhmään (+6,1 ja +5,9 kirjainta vs. +0,8 kirjainta, molemmissa P < 0,0001). BCVA:n parannusta ≥ 15 kirjainta oli merkitsevästi enemmän ranibitsumabiryhmissä (22,6 % ja 22,9 % vs. 8,2 % vastaavasti) ja hyvää visusta, BCVA > 73, merkitsevästi enemmän (53 % ja 44,9 % vs. 23,6 %). Keskeisen retinan paksuus (CRT) pieneni merkitsevästi enemmän ranibitsumabiryhmissä (-118,7 µm ja -128,3 µm vs. -61,3 µm, molemmissa P < 0,001).
Potilaat saivat vuoden aikana keskimäärin 7 injektiota. Yhtään endoftalmiittia ei todettu. Ranibitsumabiryhmissä ei todettu suurentunutta kardiovaskulaaritapahtumien riskiä.
Yhteenveto: PRN-tyyppisen ranibitsumabihoidon todettiin parantavan visusta ja pienentävän makulan paksuutta yksinään ja yhdistettynä makulalaseriin paremmin kuin hoito makulalaserilla 12 kuukauden seurannan aikana. Hoito todettiin turvalliseksi.
Kommentti: Kyseessä on RCT-tutkimus, joka oli hyvin tehty. Otanta oli tarpeeksi suuri, mutta seuranta-aika oli vain vuosi. Ryhmät olivat keskenään samanlaisia, tutkimus oli lumekontrolloitu ja satunnaistettu. Sekä potilaat että tutkijat olivat sokkoutettuja. Potilaat olivat samankaltaisia kuin Suomen silmäklinikoissa. PRN-tyyppinen hoito vastaa paremmin tosielämän hoitoa kuin jatkuva, säännöllinen injektiohoito.
Kolmannessa tutkimuksessa selvitettiin, onko intravitreaalinen ranibitsumabi tai triamsinoloni yhdistettynä laseriin parempi kuin pelkkä laserhoito hoidettaessa diabeettista makulaturvotusta «Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, El...»3.
Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu kliininen monikeskustutkimus. Mukana oli 854 silmää 691 potilaalta, joilla oli keskeinen DME ja visus 20/32–20/320. Potilaat satunnaistettiin saamaan ranibitsumabia ja välitöntä laseria, ranibitsumabia ja viivästettyä laseria, 4 mg triamsinolonia ja välitöntä laseria tai lumetta ja välitöntä laseria. Ensin annettiin injektiot 4 viikon välein, 16. viikosta lähtien PRN-tyyppisesti. Lumeryhmä sai vuoden jälkeen ranibitsumabia.
Vuoden kohdalla BCVA:n muutos lähtötasosta oli merkitsevästi suurempi ranibitsumabi ja laser -ryhmissä (+9 kirjainta ± 11, P < 0,001) verrattuna lumelääke ja laser -ryhmään (+3 ± 13), mutta triamsinoloniryhmän (+4 ± 13, P = 0,31) ja lume ja laser -ryhmän välillä ei ollut merkitsevää eroa. Kaihileikattujen potilaiden kohdalla triamsinoloniryhmän ja ranibitsumabiryhmien välillä ei ollut eroa näöntarkkuuden muutoksessa. Kahden vuoden kohdalla tulokset olivat vastaavat. Sekä ranibitsumabiryhmissä että triamsinoloniryhmässä injektioiden tarve väheni toisena vuonna.
Keskeisen makulan paksuuden vähentyminen oli yhtä suurta triamsinoloni ja välitön laser -ryhmässä kuin molemmissa ranibitsumabiryhmissä, mutta suurempaa kuin lumelääke ja laser -ryhmässä.
IOP nousi kahden vuoden seurannassa (IOP:n nousu yli 10 mmHg alkuperäisestä, IOP:n nousu yli 30 mmHg:iin tai painelääkityksen tarve) triamsinoliniryhmässä 50 %:lla ja ranibitsumabiryhmissä 9 %:lla (merkitsevä ero). Kaihileikkaus tehtiin 59 %:lle triamsinoloniryhmässä, 14 %:lle laserryhmässä ja 14 %:lle ranibitsumabiryhmissä (merkitsevästi enemmän triamsinoloniryhmässä). Ryhmien välillä ei ollut eroa kardiovaskulaaritapahtumien määrissä.
Yhteenveto: Näöntarkkuuden suhteen ranibitsumabi yhdistettynä välittömään tai viivästettyyn laseriin osoittautui paremmaksi kuin pelkkä laser. Kaihileikatuilla myös triamsinoloni paransi näöntarkkuutta paremmin kuin laser. Sekä triamsinoloni että ranibitsumabi yhdistettynä laseriin tehosivat paremmin makulaturvotukseen verrattuna laserhoitoon, mutta triamsinoloniin liittyi suurentunut silmänpaineen nousun ja kaihin kehittymisen riski.
Kommentti: Tutkimus oli hyvin tehty. Ryhmät olivat keskenään samanlaisia, otanta oli riittävän suuri ja potilaat pysyivät seurannassa kohtalaisen hyvin (94–96 % vuoden, 57 % kahden vuoden kohdalla). Ryhmiä seurattiin samalla frekvenssillä, ja potilaat ja hoitavat lääkärit olivat sokkoutettuja. Potilaat olivat samankaltaisia kuin Suomen silmäklinikoissa.
Post hoc-analyysissa ranibitsumabilla hoidetut silmät jaoteltiin kolmeen ryhmään sen perusteella, kuinka paljon näöntarkkuus oli parantunut lähtötilanteesta 12 viikon, 52 viikon ja 156 viikon jälkeen (alle 5 kirjainta, 5–9 kirjainta, yli 10 kirjainta). 12 viikon jälkeisellä näöntarkkuuden paranemisella oli merkitsevä positiivinen ja negatiivinen korrelaatio 52 ja 156 viikon lukujen kanssa. Samanlainen korrelaatio todettiin myös niissä silmissä, joissa lähtovisus oli huonompi, alle 69 kirjainta.
Vasteessa makulaturvotukseen todettiin sama korrelaatio. Silmät jaoteltiin kahteen ryhmään sen perusteella, minkä verran keskeinen makulan paksuus väheni ensimmäisten kolmen kuukauden jälkeen (huono: alle 20 %:n tai hyvä: yli 20 %:n muutos). Hyvä vaste kolmen kuukauden kohdalla korreloi hyvään vasteeseen 52 ja 156 viikon kohdalla.
Yhteenveto: Varhaisvaiheen (3 injektiota) hoitovaste ennustaa myöhäisempää vastetta (hyvä vaste alussa säilyi hyvänä, huono vaste huonona) sekä näöntarkkuudessa että keskeisen makulan paksuudessa.
Neljännessä tutkimuksessa selvitettiin afliberseptin tehoa ja turvallisuutta diabeettisen makulaturvotuksen hoidossa verrattuna makulalaseriin «Heier JS, Korobelnik JF, Brown DM, ym. Intravitrea...»4.
Kaksi samanaikaista satunnaistettua, kontrolloitua, kolmannen vaiheen monikeskustutkimusta (VISTA USA:ssa, VIVID Euroopassa, Japanissa ja Australiassa). 872 potilasta, joilla visusta huonontava (BCVA 73–24 ETDRS-kirjainta) keskeinen DME. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 kolmeen ryhmään: aflibersepti-injektio (2 mg) 4 viikon välein (IAI 2q4), aflibersepti-injektio 8 viikon välein (IAI 2q8) viiden kuukausittaisen aloitussarjan jälkeen ja makulalaser lähtötilanteessa ja uusinta sovittujen kriteerien mukaan. Viikosta 24 eteenpäin potilaille voitiin antaa rescue-hoitona makulalaseria tai afliberseptiä, jos visus huonontui tai makulaturvotus lisääntyi sovittujen kriteerien mukaisesti. Seuranta-aika oli ensin yksi vuosi, ja kokonaisuudessaan seuranta-aika oli 148 viikkoa.
Visus (BCVA) parani lähtötasosta viikolle 148 ryhmissä IAI 2q4, IAI 2q8 ja laserryhmä 10,4, 10,5 ja 1,4 kirjainta (P < 0,0001) VISTA-tutkimuksessa ja 10,3, 11,7 ja 1,6 kirjainta (P < 0,0001) VIVID-tutkimuksessa vastaavasti. Yli 15 kirjaimen parannus saatiin 42,9 %:lla, 35,8 %:lla ja 13,6 %:lla (P < 0,0001) potilaista VISTAssa ja 41,2 %:lla, 42,2 %:lla ja 18,9 %:lla (P < 0,0001) VIVIDissä vastaavasti. Retinopatian asteen paranemista vähintään kaksi astetta (Diabetic Retinopathy Severity Scale, DRSS) oli merkitsevästi enemmän molemmissa afliberseptiryhmissä: VISTA (29,9 % ja 34,4 % vs. 20,1 % (P = 0,0350, IAI 2q4; P = 0,0052, IAI 2q8)) ja VIVID (44,3 % ja 47,8 % vs. 17,4 % (P < 0,0001 molemmissa ryhmissä)).
24 viikon jälkeen suurempi osa laserryhmän potilaista sai rescue-hoitoa verrattuna afliberseptiryhmiin (40,9 % vs. 3,2 % ja 8,6 % VISTAssa ja 34,6 % vs. 7,4 % ja 11,1 % VIVIDissä). BCVA lähti tämän jälkeen nousemaan, mutta jäi edelleen seurannan lopussa 5–6 kirjainta huonommaksi.
Yhteenveto: Aflibersepti-injektiot paransivat visusta merkitsevästi enemmän kolmen vuoden seurannassa verrattuna makulalaseriin. Lisäksi afliberseptillä hoidetuilla retinopatian aste parani enemmän kuin laserilla hoidetuilla. Injektioiden määrä jäi selvästi pienemmäksi 8 viikon pistosvälillä hoidetuilla, mutta visustuloksissa ei ollut eroa kolmen vuoden seurannan aikana.
Kommentti: Kyseessä on RCT-tutkimus, joka oli hyvin tehty. Otanta oli tarpeeksi suuri ja seuranta-aika pitkä. Ryhmät olivat keskenään samanlaisia ja tutkimus oli satunnaistettu. Sekä potilaat että tutkijat olivat sokkoutettuja. Potilaat olivat samankaltaisia kuin Suomen silmäklinikoissa. Huono puoli oli se, että jatkuvat, säännölliset injektiot eivät vastaa hoitoa tosielämässä, PRN-tyyppinen injektiohoito olisi ollut parempi.