Subkliinistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavien keskenmenon riski suurenee, kun tyreotropiinin (TSH) pitoisuus on yli 2,5 mU/l. Kuitenkin tutkimusnäyttöä (satunnaistetut vertailututkimukset (RCT)) tyroksiinihoitointervention hyödyistä keskenmenojen estämisessä, kun TSH-arvo on 2,5–4 mU/l, on rajallisesti. Hoitointervention hyöty keskenmenojen ehkäisyssä kasvaa, jos TSH-arvo on yli 4 mU/l tai potilaalla on ollut toistuvia keskenmenoja.
Kotimaisessa hoitosuosituksessa ja kansainvälisissä hoitosuosituksissa raskauden aikana kehotetaan harkitsemaan subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan tyroksiinihoitoa, jos TSH-arvo on yli 2,5 mU/l «Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, ym. 2017 Guidel...»1, «Kilpirauhasen vajaatoiminta. Käypä hoito -suositus...»2, «Kilpirauhasen vajaatoiminta»1 «Chan SY, Marsh MS, Gilbert J, ym. Management of Th...»3.
Tutkimusnäyttö tyroksiinihoitointervention hyödyistä raskausaikana ja raskauden suunnitteluvaiheessa on kirjavaa ja osin ristiriitaista. Aiheesta on olemassa useita meta-analyysejä, joiden loppupäätelmät eroavat jonkin verran toisistaan «Provinciatto H, Moreira MVB, Neves GR, ym. Levothy...»4, «Sankoda A, Suzuki H, Imaizumi M, ym. Effects of Le...»5, «Jiao XF, Zhang M, Chen J, ym. The impact of levoth...»6, «Ding Z, Liu Y, Maraka S, ym. Pregnancy and Neonata...»7, «Rao M, Zeng Z, Zhou F, ym. Effect of levothyroxine...»8, «Bein M, Yu OHY, Grandi SM, ym. Levothyroxine and t...»9 johtuen tutkimusten heterogeenisyydestä subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan määrittelyssä, tutkimuspopulaatioiden erilaisuudesta sekä lopputulosmuuttujien vaihtelusta. Monissa alkuperäistutkimuksissa on lisäksi tulosten epätarkkuutta johtuen lopputulostapahtumien (keskenmenojen) vähäisistä lukumääristä. Laadukkaita, riittävällä tilastollisella voimalla tehtyjä alkuperäistutkimuksia (RCT-tutkimuksia) on rajatusti.
Tässä lisätietoaineistossa kootaan yhteen tutkimustietoa satunnaistetuista tutkimuksista ja käsitellään tutkimusten rajoitteita ja tulkintavaikeuksia.
Raskauden suunnitteluvaihe
Suurin osa tutkimuksista subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan tyroksiinihoidon vaikutuksista raskauden suunnitteluvaiheessa koskevat hedelmällisyyshoitoa saavia naisia eivätkä yleisväestöä tai potilaita, joilla on ollut keskenmenoja.
Brittiläisessä RCT-tutkimuksessa «Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, ym. Lev...»10 pääfokuksena oli tutkia pelkän kilpirauhasen autoimmuunitulehduksen vaikutusta elävänä syntyneiden lasten määrään tyroksiinihoidetuilla ja niillä, jotka eivät saaneet hoitoa. Yhteensä 952 kilpirauhasperoksidaasi (TPO) -vasta-ainepositiivista eutyreoottista naista (TSH-arvo 0,4–3,6) satunnaistettiin tyroksiini- ja lumeryhmiin raskauden suunnitteluvaiheessa. Herkkyysanalyysissä 283 naisella (145:llä tyroksiiniryhmässä, 143:lla lumeryhmässä) TSH-arvo oli 2,5–3,6. Päävastemuuttuja oli elävän lapsen synnytys 34 raskausviikon jälkeen, missä ei ollut eroa ryhmien välillä: tyroksiiniryhmään kuuluneista 55/145 (37,9 %) ja lumeryhmään kuuluneista 58/143 (40,6 %) synnytti elävän lapsen. Pieniä prosenttilukuja selittää se, että kaikki ryhmiin satunnaistetut naiset eivät tulleet raskaaksi (tyroksiiniryhmään kuuluneista 56,6 % ja lumeryhmään kuuluneista 58,3 %). Näin ollen tyroksiinihoidolla ei ollut myöskään vaikutusta raskauden alkamisen todennäköisyyteen.
Eteläkorealaisessa RCT-tutkimuksessa «Kim CH, Ahn JW, Kang SP, ym. Effect of levothyroxi...»11 tutkittiin 64:ää koeputkihedelmöityshoidossa (IVF) olevaa naista. Heidät satunnaistettiin saamaan joko 50 µg tyroksiinihoitoa päivässä tai ei hoitoa. Subkliinisen vajaatoiminnan määritelmänä oli TSH > 4,5 mU/l. Kun kliininen raskaus varmistui, tyroksiiniannosta säädettiin niin, että TSH-pitoisuus pysyi alle arvon 2,5 mU/l ensimmäisen kolmanneksen aikana. Tyroksiinihoitoa saaneiden alkion kiinnittymisaste oli parempi verrattuna vertailuryhmään (25/93 (26,9 %) vs. 14/94 (14,9 %), p = 0,04) ja keskenmenojen määrä oli pienempi (0/17 (0 %) vs. 4/12 (33,3 %), p = 0,02). Tutkimuksen huomattavana rajoitteena oli pieni otoskoko ja keskenmenojen vähäinen määrä.
Kiinalaisessa RCT-tutkimuksessa «Wang H, Gao H, Chi H, ym. Effect of Levothyroxine ...»12 oli mukana 600 naista, joille tehtiin koeputkihedelmöitys ja alkionsiirto ja joilla oli positiivinen TPO-vasta-ainetulos mutta normaali kilpirauhasen toiminta (TSH 0,50–4,78 mU/l). Heidät satunnaistettiin samaan joko 25–50 µg tyroksiinia tai ei lainkaan hoitoa ennen IVF-hoitojen aloitusta. Keskenmenon ilmaantuvuus ennen 28. raskausviikkoa oli 10,3 % tyroksiinia saaneiden ja 10,6 % tyroksiinia saamattomien naisten ryhmässä. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Herkkyysanalyysissä 86 naisella (58:lla tyroksiiniryhmässä, 28:lla vertailuryhmässä) alkuvaiheen TSH oli yli 2,5 mU/l. Tyroksiinihoidetuista 5/58 (8,6 %) ja vertailuryhmästä 1/28 (3,6 %) raskautta päätyi keskenmenoon (RR 2,41; 95 % luottamusväli 0,30–19,69). Tyroksiinihoito ei vaikuttanut raskauden alkamisen todennäköisyyteen: tyroksiiniryhmässä kliininen raskaus todettiin 32,2 %:lla ja vertailuyhmässä 28,9 %:lla naisista, RR 1,12 (95 % luottamusväli 0,77–1,63).
Cochrane-katsaus vuodelta 2019 «Akhtar MA, Agrawal R, Brown J, ym. Thyroxine repla...»13 tarkasteli tyroksiinihoidon hyötyjä hedelmättömyydestä kärsivillä naisilla, joilla oli autoimmuuni kilpirauhassairaus tai subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta. Katsauksessa oli mukana neljä tutkimusta (N = 820 naista), ja se sisälsi yllä mainitut tutkimukset «Kim CH, Ahn JW, Kang SP, ym. Effect of levothyroxi...»11 ja «Wang H, Gao H, Chi H, ym. Effect of Levothyroxine ...»12. GRADE-menetelmää käyttäen näytön luotettavuus arvioitiin matalaksi tai erittäin matalaksi. Naisilla, joilla oli normaali kilpirauhasen toiminta mutta kilpirauhasen autoimmuunisairaus, tyroksiinihoito verrattuna lumehoitoon tai hoidon puuttumiseen saattoi johtaa samankaltaisiin elävänä syntyneiden määriin (RR 1,04; 95 % luottamusväli 0,83–1,29; 2 RCT:tä; n = 686; I² = 46 %; matala näytön luotettavuus) ja samankaltaisiin keskenmenoprosentteihin (RR 0,83; 95 % luottamusväli 0,47–1,46; 2 RCT:tä; n = 686; I² = 0 %; matala näytön luotettavuus). Subkliinisen vajaatoiminnan osalta arvioitavana oli ainoastaan tutkimus «Wang H, Gao H, Chi H, ym. Effect of Levothyroxine ...»12, jonka tulokset on kuvattu yllä.
Raskausaika
Amerikkalaisessa RCT-tutkimuksessa «Casey BM, Thom EA, Peaceman AM, ym. Treatment of S...»14 677 raskaana olevaa naista, jolla oli todettu subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta (TSH yli 4 mU/l, T4V normaali), satunnaistettiin saamaan 100 µg tyroksiinihoitoa tai lumelääkettä. Hoito aloitettiin keskimäärin raskausviikolla 16. Keskenmenoja tai kohtukuolemia oli 4/339 (1,2 %) tyroksiiniryhmässä ja 7/338 (2,1 %) lumeryhmässä. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Ensisijaisena päätetapahtumana oli lapsen älykkyysosamäärä 5 vuoden iässä, jossa ei myöskään ollut eroa interventio- ja lumeryhmän välillä.
Kiinalaisessa RCT-tutkimuksessa «Leng T, Li X, Zhang H. Levothyroxine treatment for...»15 satunnaistettiin ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana joko tyroksiinihoitoon tai vertailuryhmään naisia, joilla oli tai ei ollut ollut toistuvia keskenmenoja ja joilla oli subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta (TSH > 2,5 mU/l). Tutkittavien keskimääräinen TSH-pitoisuus oli 3,74 mU/l.
Toistuvia keskenmenoja kokeneiden naisten ryhmässä (267 naista) tyroksiiniryhmässä olevien raskaudet päättyivät useammin elävän lapsen synnytykseen (tyroksiiniryhmä 70,2 % vs. vertailuryhmä 47,1 %, p < 0,001) ja heillä oli vähemmän keskenmenoja (21,4 % tyroksiiniryhmässä vs. 39,7 % vertailuryhmässä, p < 0,001).
Niillä naisilla, joilla oli subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta mutta ei toistuvia keskenmenoja (227 naista), tyroksiinihoidolla puolestaan ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta elävänä syntyneiden lasten määrään (69,6 % tyroksiiniryhmässä vs. 61,5 % vertailuryhmässä, p = 0,879) tai keskenmenojen määrään (21,4 % tyroksiiniryhmässä vs. 19,1 % vertailuryhmässä, p = 0,661). Hoitointerventiolla ei ollut vaikutusta, vaikka kilpirauhasperoksidaasin vasta-aine (TPOAb) oli positiivinen: elävän lapsen synnytti 82,9 % tyroksiiniryhmässä ja 87,5 % vertailuryhmässä TPOAb-positiivisista, p = 0,305.
Tutkimusten rajoitteita