Metotreksaatin (MTX) annostelumuoto: suurempi lääkepitoisuus johtaa parempaan tehoon.
Useat tutkimukset 20 vuoden aikana osoittavat, että tabletti-MTX:n tehon jäädessä vajaaksi pistos-MTX:iin siirtyminen parantaa nivelreuman hoitotulosta «Wegrzyn J, Adeleine P, Miossec P. Better efficacy ...»1, «Griffin AJ, Erkeller-Yuksel F. Parenteral methotre...»2, «Bharadwaj A, Agrawal S, Batley M, ym. Use of paren...»3, «Hameed B, Jones H. Subcutaneous methotrexate is we...»4, «Cipriani P, Ruscitti P, Carubbi F, ym. Methotrexat...»5.
MTX:n annostelumuodolla ja annoksella on huomattava vaikutus lääkkeen tehoon. Kun MTX annostellaan tabletteina 7,5 mg:n viikkoannoksella, biologinen hyötyosuus on lähes täydellinen. Tablettiannoksen suuretessa biologinen hyötyosuus vaihtelee 30 % ja 70 % välillä; rajoittavana tekijänä on ohutsuolen absorptiokyky. MTX:n biologinen hyötyosuus ei juurikaan suurene 15 mg:aa suuremmalla annoksella tabletteina annosteltuna «Hamilton RA, Kremer JM. Why intramuscular methotre...»6, «Hoekstra M, Haagsma C, Neef C, ym. Bioavailability...»7; MTX:n 20 mg:n annoksesta potilaaseen imeytyy vain noin 14 mg. Taylor ym. «Taylor PC, Balsa Criado A, Mongey AB, ym. How to G...»8 eivät pidä perusteltuna ottaa yli 15 mg MTX annosta tabletteina. Käytännössä kaksi 10 mg:n tablettia on helpompi ottaa, kuin puolittaa niitä.
Ihonalaispistoksina annosteltavan MTX:n biologinen hyötyosuus on suurempi kuin tabletteina annosteltavan eikä hyötyosuus riipu MTX:n annoksesta, vaan kohoaa lähes lineaarisesti annoksen kasvaessa «Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, r...»9.
MTX:n vaikuttava aine on sen metaboliitti, polyglutamaatti, joksi MTX solujen sisällä asteittain metaboloituu. Korkeammalla solunsisäisellä polyuglutamaattipitoisuudella on todettu suora vaikutus parempaan kliiniseen tehoon nivelreumassa «Dervieux T, Furst D, Lein DO, ym. Pharmacogenetic ...»10. Polyglutamaatioon vaikuttavat monet tekijät, mutta erityisesti lääkkeen biologinen hyötyosuus eli potilaan todellisuudessa saama MTX-annos. Pistoshoidossa potilaan veren metotreksaattipitoisuus kasvaa samassa suhteessa kuin pistetty annos. Tablettihoidossa lääkepitoisuus ei enää kasva 15 mg:n viikkoannoksen jälkeen johtuen ohutsuolen limakalvolla sijaitsevan kuljettajaproteiinin kapasiteetin saturoitumisesta. Tablettimuodossa metotreksaatin metaboloituminen aktiiviseen muotoon on hidasta substraatin niukkuuden vuoksi, minkä vuoksi remission saavuttaminen voi viivästyä jopa yli 6 kuukautta. Taylor ym. «Taylor PC, Balsa Criado A, Mongey AB, ym. How to G...»8 muistuttavatkin, että nivelreumassa remissio pitää saavuttaa nopeasti, joten sen vuoksi pitäisi suosia MTX:n annostelumuotoa, jolla saadaan korkea biologinen hyötyosuus.
Saavutetaanko MTX-hoidolla tuoreessa nivelreumassa remissio?
Tarkastellaan eri aikakausilta ja eri asetelmissa tehtyjen tutkimusten valossa, millaisia remissioprosentteja MTX-hoidolla on tuoreessa nivelreumassa saatu eri annostelutavoilla.
(1) MTX- tabletit monoterapiana (step-up) ilman systeemistä glukokortikoidia (GC)/tai pienen tausta-GC:n kanssa
(2) MTX-tabletit monoterapiana (step-up) keskisuuren GC-annoksen kanssa
(3) MTX-pistokset monoterapiana (alusta saakka täysi annos), ei GC
(1) MTX lääketutkimusten vertailuhaarana hyvin aktiivissa pääosin tuoreessa nivelreumassa: esimerkkeinä PREMIER 2000-luvun alusta ja SELECT-EARLY: 2016–2018
PREMIER oli adalimumabin faasi III -tutkimus «Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, ym. The PR...»11, ja se toteutettiin 133 keskuksessa Euroopassa, Australiassa ja Pohjois-Amerikassa vuosina 2000–2004. Tutkimuskohteena olivat nivelreumapotilaat, joilla oli tuore (< 3 vuotta) ja aktiivinen nivelreuma ja jotka eivät olleet käyttäneet MTX:a.
Potilaat olivat keskimäärin 52-vuotiaita, 72–77 % oli naisia ja noin 70 %:lla tauti oli kestänyt korkeintaan vuoden. Vajaa kolmannes oli käyttänyt jotain reumalääkettä edeltävästi ja runsas kolmannes käytti glukokortikoideja. Alkutilanteessa potilailla oli keskimäärin 21–22 turvonnutta ja 31–32 arkaa niveltä, CRP oli keskimäärin 40 ja DAS28 6,3–6,4.
Yhteensä 799 potilasta satunnaistettiin yhteen kolmesta tutkimushaarasta: adalimumabi + MTX, adalimumabi + lume, lume + MTX.
MTX:n aloitusannos oli 7,5 mg kerran viikossa ensimmäiset 4 viikkoa. Jos nivelreuma jatkui aktiivisena ja potilas sieti MTX:n, MTX-annos nostettiin 15 mg:aan viikoille 4–8 ja 20 mg:aan viikolla 9.
Jos MTX-annos jouduttiin haittavaikutusten vuoksi laskemaan alle 7,5 mg:n, potilas ei voinut jatkaa tutkimuksessa.
Foolihappolisän suuruus oli 5–10 mg/vk.
Yhden vuoden kohdalla DAS28-remissiossa < 2,6 oli 21 % potilaista MTX-haarassa, 23 % potilaista adalimumabihaarassa ja 43 % potilaista adalimumabi + MTX -haarassa.
Kommentti: MTX-tableteilla hitaalla annosnostolla todella aktiivisessa kohtuullisen tuoreessa nivelreumassa vain 21 % potilaista oli remissiossa vuoden kohdalla, joten monikaan ei ilmeisesti ollut remissiossa vielä 3 kuukauden kohdalla, vaikka kolmanneksella oli käytössä glukokortikoidi.
SELECT-EARLY oli upadasitinibin faasi III-tutkimus «van Vollenhoven R, Takeuchi T, Pangan AL, ym. Effi...»12, ja se toteutettiin 43 maassa; aloitusajankohta oli helmikuusta 2016 maaliskuuhun 2018. Potilaista suurin osa (56 %) oli Etelä- tai Keski-Amerikasta tai Itä-Euroopasta. Tutkimukseen otettiin pääasiassa tuoretta nivelreumaa sairastavia, joita ei juurikaan ollut hoidettu MTX:lla.
Potilaat olivat keskimäärin 52–55-vuotiaita, 76 % oli naisia ja puolella potilaista nivelreuman diagnoosi oli tehty edeltävän puolen vuoden aikana. Neljännes oli käyttänyt jotain reumalääkettä edeltävästi, alle 10 % oli käyttänyt MTX:a ja vajaa puolet käytti glukokortikoideja keskimäärin annoksella 6–7 mg/vrk. RF- tai CCPAb-positiivisia oli 81–88 %. Alkutilanteessa potilailla oli keskimäärin 16–17 turvonnutta ja 25–26 arkaa niveltä ja CRP oli keskimäärin 19–23 ja DAS28(CRP) 5,8–5,9.
Yhteensä 947 potilasta satunnaistettiin yhteen kolmesta tutkimushaarasta: upadasitinibi 30 mg, upadasitinibi 15 mg ja MTX.
MTX:n aloitusannos oli 10 mg/viikko, annosnosto 5 mg tehtiin 4 viikon välein maksimiannokseen 20 mg (tai vähintään 15 mg:aan). Japanissa MTX-annokset olivat pienempiä.
Foolihappolisä oli käytössä.
Ensisijaisia päätetapahtumia olivat ACR50-vasteen saavuttaminen 12 viikon kohdalla ja DAS28(CRP) < 2,6 -remissio viikolla 24.
Viikon 24 kohdalla DAS28(CRP) < 2,6-remissiossa oli 19 % potilaista MTX-haarassa, 48 % potilaista upadasitinibi 15 mg -haarassa ja 50 % potilaista upadasitinibi 30 mg -haarassa. Vastaavat luvut 12 viikon kohdalla olivat runsas 10 % MTX-haarassa ja vajaa 40 % upadasitinibihaaroissa.
Kommentti: MTX-tableteilla hitaalla annosnostolla todella aktiivisessa kohtuullisen tuoreessa nivelreumassa vain 19 % potilaista oli remissiossa puolen vuoden kohdalla ja noin 10 % 3 kuukauden kohdalla, vaikka noin puolella oli käytössä glukokortikoidi.
(1) MTX- tabletit monoterapiana (step-up) ilman systeemistä glukokortikoidia (GC)/tai pienen tausta-GC:n kanssa: SWEFOT
Ruotsalainen tutkijalähtöinen SWEFOT-monikeskustutkimus «van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, ym. Add...»13, «Rezaei H, Saevarsdottir S, Forslind K, ym. In earl...»14 toteutettiin 2000-luvun alussa, ja siihen otettiin tuoretta aktiivista nivelreumaa sairastavia potilaita, joilla oireet olivat kestäneet korkeintaan vuoden.
Potilaat olivat keskimäärin 57-vuotiaita, 71 % oli naisia, oireiden keston mediaani oli 6 kuukautta, CCPAb-positiivisia oli 64 %, 14 % käytti prednisolonia; keskimääräinen DAS28 oli 5,7.
MTX annosteltiin tabletteina alkaen 10 mg kerran viikossa. Annosnosto 5 mg tapahtui kahden viikon välein, kunnes MTX-annos oli vähintään 20 mg kerran viikossa.
Potilaat saivat foolihappolisän 5 mg 1–6 kertaa viikossa, mutta ei MTX-päivänä.
Yhteensä 487 potilasta aloitti MTX:n. Ennen ensimmäistä kontrollikäyntiä 27 potilasta lopetti MTX:n haittavaikutusten vuoksi ja 46 muista syistä eli MTX:n lopetti yhteensä 73 potilasta; 9 potilaalla diagnoosi vaihtui.
Ensimmäiselle kontrollikäynnille saatiin 405 potilasta. Kontrollikäynti tapahtui 3–4 kuukauden kuluttua ja ne, joilla oli edelleen aktiivinen tauti (DAS28 > 3,2) ja sietivät MTX:a, satunnaistettiin SWEFOT-tutkimukseen (MTX + infliksimabi tai MTX + sulfasalatsiini + hydroksiklorokiini). Potilaita, jotka sietivät MTX:n ja joilla MTX oli tehonnut (DAS28 ≤ 3,2), oli 147, ja heitä seurattiin jatkossa rutiinikäytäntöjen mukaan.
Laskettuna alkuperäisestä potilasmäärästä (487–9 = 478), 31 % potilaista pääsi hoitotavoitteeseen 3–4 kuukauden kohdalla, MTX-lääkkeen sietäneistä osuus oli 36 % (147/405).
Kommentti: SWEFOT-protokollan MTX-ohjelmalla noin kolmannes potilaista pääsi matalaan sairausaktiivisuuteen 3–4 kuukauden kohdalla, joten remissioprosentti oli matalampi.
(2) MTX-tabletit monoterapiana (step-up) keskisuuren GC-annoksen kanssa
Tutkijalähtöinen CareRA2020-monikeskustutkimus «Bertrand D, Joly J, Neerinckx B, ym. Effectiveness...»15 toteutettiin Belgiassa vuosina 2018–2020. Tutkimukseen otettiin DMARD-naiveja tuorereumapotilaita, joilla oli ollut oireita korkeintaan vuoden ajan.
Potilaiden keskimääräinen ikä oli 53–55 vuotta, noin 70 % oli naisia ja alle 70 % oli CCPAb- positiivisia. Alkutilanteessa potilailla oli keskimäärin 10–12 turvonnutta ja 12–16 arkaa niveltä, CRP oli keskimäärin 17–28, kipu-VAS 57–66 ja DAS28 5,1–5,8.
Kaikki potilaat saivat alkuun ns. COBRA-Slim-hoitoa, johon kuuluu MTX sekä prednisoni annoksella 30–20–12,5–10–7,5–5 mg, joista kutakin annosta otettiin viikon ajan paitsi 5 mg:n annosta viikkoon 28 saakka. Sen jälkeen annos oli vielä 2,5 mg/vrk kahden viikon ajan eli viikolle 30 saakka.
Foolihappo, kalsium ja D-vitamiini kuuluivat mukaan.
MTX:n aloitusannos oli 15 mg/viikko. Jos viikon 4 jälkeen DAS28(CRP) oli yli 3,2, MTX nostettiin annokseen 20 mg viikossa. Tämä sai olla joko tabletteina tai s.c.
Lääkityksen aloitti 264 potilasta. Potilaat luokiteltiin "early insufficient respondereiksi", jos DAS28(CRP) ≤ 3,2 ei toteutunut viikoilla 8–31 tai jos DAS28(CRP) < 2,6 ei toteutunut viikolla 32. Tämän jälkeen riittämättömän vasteen saaneet satunnaistettiin lisäämään lääkitykseen leflunomidi tai etanersepti.
COBRA-Slim-protokollan MTX-lääkityksellä 56 % (142/264) potilaista luokiteltiin "early respondereiksi" ja oli DAS28(CRP) -remissiossa viikolla 32.
Kommentti: Remissioprosenttia todennäköisesti nosti GC-hoito, joka oli lopetettu vasta 2 viikkoa aiemmin!
NORD-STAR-tutkimuksessa «Østergaard M, van Vollenhoven RF, Rudin A, ym. Cer...»16 parasta perinteistä lääkitystä verrattiin kolmeen biologiseen lääkkeeseen. Kyseessä oli pohjoismainen tutkijalähtöinen, sokkoutettu monikeskustutkimus, johon satunnaistettiin 812 tuoretta reumapotilasta ajanjaksolla 12.2012–12.2018. Ensisijainen kliininen päätetapahtuma oli CDAI-remissio viikolla 48; samanvertainen päätetapahtuma oli radiologinen progressio vdHSS viikolla 48.
Potilaat satunnaistettiin neljään haaraan:
1: Paras perinteinen reumalääke
1A: MTX + prednisoloni. Prednisolonin aloitusannos oli 20 mg/vrk, se laskettiin 5 mg:aan viikkoon 9 mennessä ja lopetettiin 9 kuukauden kohdalla. Tämä oli käytössä Ruotsissa, Norjassa, Islannissa ja Hollannissa.
1B: REKO: MTX + sulfasalatsiini 2 g/vrk + hydroksiklorokiini 35 mg/kg/vk tai 200 mg/vrk + turvonneiden nivelten paikallishoito pitkävaikutteisella glukokortikoidilla (triamcinolon hexasetonidi) kullakin käynnillä (maksimi 4 niveltä ja 80 mg/kerta). Tämä oli käytössä Suomessa ja Tanskassa.
2: MTX + sertolitsumabi pegoli 200 mg s.c. joka toinen viikko (400 mg viikoilla 0, 2 ja 4)
3: MTX + abatasepti 125 mg s.c. kerran viikossa
4: MTX + tosilitsumabi 8 mg/kg i.v. 4 viikon välein tai 162 mg viikossa s.c. (Suomessa tähän satunnaistetut 17 potilasta siirtyivät haaraan 1B)
MTX:n tavoite/maksimiannos oli 25 mg viikolla 4. Annosmuutokset olivat sallittuja, kuten myös MTX:n annostelu pistosmuodossa.
Foolihapon annos oli vähintään 5 mg viikossa.
Nivelten paikallishoitoja oli lupa antaa myös haaroissa 2–4. Kutenkaan viikoilla 20–24 ja 44–48 ei saanut antaa paikallishoitoja, jotta nämä eivät vaikuttaisi hoitotulokseen 24 ja 48 viikon kohdalla.
Prednisolonitabletit olivat kiellettyjä muissa kuin 1A-haarassa.
Tutkimukseen satunnaistettiin 812 potilasta, jotka olivat keskimäärin 54-vuotiaita, 69 % oli naisia, 82 % oli CCPab-positiivisia ja oireiden keston keskiarvo 204 vuorokautta. Nivelreuma oli aktiivinen: turvonneita niveliä keskimäärin 10–11, arkoja 15–17 ja DAS28(CRP) oli 4,9–5,1.
Tutkimuksen ala-analyysinä verrattiin parhaan perinteisen lääkityksen haaroja keskenään «Hetland ML, Heiberg MS, Sokka-Isler T, ym. Treatme...»17. 1A (MTX + prednisoloni) -haarassa oli 137 potilasta ja haarassa 1B (REKO) 80 potilasta, joista 107 (78 %) haarassa 1A ja 71 (89 %) haarassa 1B pysyi tutkimuksessa viikolle 48. Tutkimuksen lopetti lääkkeen tehottomuuden vuoksi 19 (14 %) potilasta haarassa 1A ja 3 (3,8 %) haarassa 1B.
Hoitovaste viikolla 48 eri mittareilla mitattuna oli parempi REKO-haarassa kuin MTX + pred-lääkkeitä saaneilla. Haittavaikutuksia oli vähemmän REKO-haarassa, ja samoin kumulatiivinen glukokortikoidiannos jäi pienemmäksi REKO-haarassa 1A-haaraan verrattuna. Radiologinen progressio oli matala kummassakin ryhmässä, mutta numeerisesti hiukan korkeampi REKO-haarassa.
Viikon 24 hoitotulos: 66 % potilaista MTX+prednisoloni-haarassa oli DAS28-remissiossa ja viikolla 48 osuus oli 50 % . Vastaavat luvut REKO-haarassa olivat 65 % ja 67 %.
Kommentti: 24 viikon kohdalla perinteiset haarat näyttivät yhtä hyviltä. Tuossa vaiheessa 1A-haarassa oli vielä prednisoloni 5 mg käytössä. Prednisoloni lopetettiin 9 kuukauden kohdalla haarassa 1A, tauti aktivoitui, ja 1A-ryhmän remissioprosentti ropsahti.
(3) MTX-pistokset monoterapiana (step-down), ei GC
Italialainen STEMETRA oli 16 viikkoa kestävä kontrolloimaton, avoin, prospektiivinen, havainnoiva pilottitutkimus «Pendolino M, Serban T, Ferrari G, ym. STEp-down ap...»18. Tavoitteena oli tutkia pistos-MTX:n tehoa ja turvallisuutta, kun lääkitys aloitetaan 50 mg pistoksena step-down-strategialla DMARD-naiveilla potilailla.
Tutkimukseen otettiin 15 potilasta, joista 13 edusti tuoretta reumaa, joiden keskimääräinen oireiden kesto oli 6 kuukautta. Kahdella potilaalla oli pidempään kestänyt tauti. Potilaat olivat keskimäärin 60-vuotiaita ja 10/15 oli naisia; RF-positiivisia oli 9 ja CCPab-positiivisia 8; puolet potilaista käytti p.o. glukokortikoideja keskimäärin annoksella 4,4 mg/vrk. Nivelreuma oli aktiivinen. Kliinisten muuttujien mediaanit olivat seuraavat: turvonneet nivelet 7, arat nivelet 8,5, lasko 30, CRP 34, DAS28(CRP) 5,2.
MTX:n alkuannos oli 50 mg subkutaanisesti kerran viikossa 4 viikon ajan, sen jälkeen 25 mg 4 viikon ajan ja sen jälkeen 15 mg/vk seuraavat 8 viikkoa.
Potilaat saivat foliinihappoa (leukovoriini) 12 mg 12 tuntia MTX-pistoksen jälkeen.
Tutkimuskäynnit olivat viikoilla 2, 4, 8, 12 ja 16.
Neljä potilasta keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi: yksi viikolla 8 ripulin vuoksi ja kolme viikolla 12, joista yhdellä oli syynä "dizziness" ja kahdella virtsatietulehdus. Yksi potilas jätti tutkimuksen kesken viikolla 12. Transaminaasit nousivat merkittävästi yhdellä potilaalla, joka jatkoi tutkimuksessa. Vakavia haittavaikutuksia ei esiintynyt.
Viikolla 16 seitsemän potilasta kymmenestä (70 %) oli DAS28(CRP) -remissiossa; näistä viidellä oli käytössä glukokortikoidi (keskimäärin 4,4 mg/vrk) ja kaksi oli lopettanut sen. "Intention to treat"-porukasta laskettuna 7/15 (47 %) saavutti remission. Keskimääräinen DAS28(CRP) laski remissiorajan alapuolelle viikolla 16.
Kommentti: Ajatus siitä, että MTX pitää aloittaa mahdollisimman tehokkaalla annoksella, oli näyttöön perustuva strategia.
Tutkimuksen toteutus oli huono. Olisi kannattanut ottaa 15 aktiivista tuoretta nivelreumapotilasta, jotka olisivat olleet myös glukokortikoidi-naiveja. Yllättävää oli ja vailla selitystä, että keskeytykset tapahtuivat vasta 8–12 viikon kohdalla eikä 4 viikon aikana, jolloin MTX-annos oli suurin. Tutkimuksen raportointi oli puutteellinen.
Pistos-MTX on alikäytetty eikä se johdu nivelreumaa sairastavista potilaista.
On ehdotettu, että pistos-MTX olisi aloitettava viimeistään tabletti-MTX:n jäädessä tehottomaksi. Näin voitaisiin välttää kalliimpia reumalääkkeitä «Wegrzyn J, Adeleine P, Miossec P. Better efficacy ...»1, «Griffin AJ, Erkeller-Yuksel F. Parenteral methotre...»2, «Taylor PC, Balsa Criado A, Mongey AB, ym. How to G...»8, «Bingham SJ, Buch MH, Lindsay S, ym. Parenteral met...»19, «Sharma P, Scott DG. Optimizing Methotrexate Treatm...»20.
Kuitenkin useista maista on raportoitu pistos-MTX:n alikäyttöä «Idolazzi L, Adami S, Capozza R, ym. Suboptimal met...»21, «Pardey N, Zeidler J, Nellenschulte TF, ym. [Methot...»22. Näin saattaa olla myös Suomessa «THL. Laaturekisterit. Suomen reumatologinen yhdist...»23.
Syyksi siihen, että pistos-MTX:a ei määrätä, esitetään usein pelko potilaiden hoitomyöntyvyydestä ja se, että potilaat valitsevat mieluummin tablettilääkkeen.
Systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa «Durand C, Eldoma M, Marshall DA, ym. Patient Prefe...»24 selvitettiin 36 tutkimuksen valossa, mitä nivelreumaa sairastavat potilaat arvostivat korkeimmalle reumalääkkeiden suhteen. Katsauksen perusteella esitetään, että potilaat priorisoivat reumalääkkeen tehon tärkeämmäksi kuin mahdolliset vakavat tai lievemmät haittavaikutukset, hinnan tai annostelumuodon.
Yhteenveto
MTX:n farmakokinetiikan ymmärtäminen luo pohjan MTX-hoidon aloittamiselle pistoksina aina, kun se on mahdollista. Pistos-MTX on käyttökelpoinen myös yhdistelmähoidossa «Taylor PC, Balsa Criado A, Mongey AB, ym. How to G...»8.
Potilas yleensä priorisoi lääkkeen tehon. Potilas ei voi tehdä päätöstä lääkkeen annostelumuodosta, ellei häntä ole informoitu tabletteina ja pistoksina annosteltavan MTX:n huomattavasta tehoerosta ja selitetty, mihin se perustuu. Erot annostelumuotojen tehossa, turvallisuudessa ja kustannuksissa on informoitava potilaalle. Silti MTX on hyödyllinen lääke myös tabletteina annosteltuna. Se on syytä aloittaa, jos potilas ei keskustelun jälkeen halua ottaa lääkettä pistoksena «Heuvelmans J, den Broeder N, van den Elsen GAH, ym...»25.
Tuoreessa nivelreumassa on päästävä nopeaan remissioon. Edellä kuvattu näyttö puoltaa voimakkaasti sitä, että tuoreessa nivelreumassa MTX on aloitettava pistoksina tarpeeksi suurella annoksella monoterapiana tai REKO-kombinaatiossa (lisäksi luonnollisesti kaikki turvonneet nivelet hoidetaan paikallisesti pitkävaikutteisella glukokortikoidilla «Østergaard M, van Vollenhoven RF, Rudin A, ym. Cer...»16).
Kun nivelreuma on saatu remissioon ja potilas on ohjattu ymmärtämään nivelreuman luonne ja reumalääkkeiden merkitys pysyvän remission ylläpitäjänä, reumalääkkeiden annoksia voidaan laskea. Potilaan niin halutessa MTX voidaan annostella jatkossa tabletteina. Hoitopolun mukaisilla seurantakäynneillä nivelreuman aktivaatio saadaan kiinni, ellei potilas itse sitä huomaa (tai kieltää sen).