Harvinaiset endokriiniset kasvaimet

Kliininen kuva

Diagnostiset tutkimukset

• GEP-NE-kasvainten ensisijainen kuvantamismenetelmä on tietokonetomografia (TT). Se voidaan korvata vatsan magneettikuvauksella, kun potilas on nuori tai kun joditehosteaine on vasta-aiheinen.
• Somatostatiinireseptoreihin kohdennettua PET-TT-kuvausta käytetään tuumorin luonteen varmistamiseen, kun
  • on kliininen ja biokemiallinen epäily NE-kasvaimesta ja näytteenotto ei onnistu
  • selvitetään taudin levinneisyyttä ennen leikkausta
  • halutaan varmistaa radikaalileikkauksen tulos tai
  • selvitetään soveltuvuutta isotooppihoitoon.
• Kromograniini A (CgA) on NE-kasvainten yleismerkkiaine, joka soveltuu parhaiten NE-kasvainten seurantaan ja hoitovasteen arviointiin.
  • CgA ei sovellu yleiseen seulontaan epätarkkuutensa vuoksi, koska suurentuneita pitoisuuksia todetaan maksan, munuaisten ja sydämen vajaatoiminnan, atrofisen gastriitin sekä protonipumpun estohoidon yhteydessä.
• Ohutsuolen NE-kasvaimen yhteydessä serotoniinineritystä kuvastaa seerumin 5-hydroksi-indolyyliasetaatti (5HIAA).
  • Karsinoidioireyhtymässä proBNP-pitoisuuden suurentuminen antaa aiheen selvittää sydämen kaikukuvauksella, onko kehittynyt karsinoidisydän.
• Insulinooman diagnostiikassa on keskeistä osoittaa hypoglykemia ja samanaikainen epätarkoituksenmukainen insuliinin eritys.
  • Hypoglykemia pyritään provosoimaan 72 t:n paastokokeella, joka keskeytetään, kun plasman glukoositaso laskee alle 3 mmol:n/l oireisella potilaalla tai alle 2.5 mmol:n/l, jos ei ole selviä hypoglykemian oireita.
  • Diagnoosin varmistaa oireisen hypoglykemian aikana mitattu plasman glukoosi < 3.0–2.5 mmol/l, insuliini ≥ 3.0 mU/l ja C-peptidi ≥ 0.2 nmol/l.
• Muiden haiman NE-kasvainten hormonaalista aktiivisuutta voi selvittää määrittämällä fP-VIP, fS-Gastr ja P-Glkg.
• NE-kasvaimet voivat olla merkki kasvainoireyhtymästä, joita ovat multippeli endokriininen neoplasia tyyppi 1 (MEN1) tai von Hippel–Lindaun oireyhtymä (VHL), neurofibromatoosi 1 ja Carneyn kompleksi.
  • MEN1-oireyhtymää tulee epäillä haiman NE-kasvaimen selvittelyn yhteydessä, jos potilaalla on gastrinooma, hän on alle 35-vuotias tai hänellä on monikasvainoireyhtymään viittaava sukuhistoria tai yli 2 siihen sopivaa endokriinistä kasvainta (lisäkilpirauhasen liikatoiminta, aivolisäkkeen adenooma, haiman NET).
  • Von Hippel–Lindaun oireyhtymän epäilyn tulisi herätä, jos potilaalla on useita haiman NE-kasvaimia ja feokromosytooma.
  • Somatostatinooma saattaa viitata neurofibromatoosiin.

Hoito

• Ohutsuolen ja umpilisäkkeen NE-kasvainten ainoa parantava hoito on leikkaus.
  • Riippumatta emokasvaimen koosta yli 80 % ohutsuolen NE-kasvaimista on diagnoosihetkellä levinnyt suoliliepeen imusolmukkeisiin, jotka tulee myös poistaa.
  • Kasvaimen erittämät serotoniiniaineenvaihdunnan tuotteet lisäävät sidekudoksen määrää, minkä vuoksi imusolmukkeisiin levinnyt tauti saattaa aiheuttaa suoli-iskemian tai suolitukoksen.
• Alle 1 cm:n kokoiset umpilisäkkeen matalan graduksen NE-kasvaimet lähettävät etäpesäkkeitä äärimmäisen harvoin. Näiden potilaiden hoidoksi riittää umpilisäkkeen poisto, eikä täydentävää hemikolektomiaa tai seurantaa uusiutumisen varalta tarvita.
  • Yli 2 cm:n kokoisten kasvainten hoitona on tarpeen oikeanpuoleinen hemikolektomia ja syöpäseuranta.
  • 1–2 cm:n kokoisten umpilisäkkeen kasvainten hoidoksi suositellaan hemikolektomiaa, mikäli havaitaan yli 2 metastasoivan taudin riskitekijää tai kasvain ulottuu resekaatin reunaan.
• Toimimattoman haiman NE-kasvaimen ennuste riippuu kasvaimen graduksesta ja levinneisyydestä.
  • Kirurginen hoito on ensisijainen ja ainoa parantava hoitovaihtoehto, mutta haimaleikkauksen riskien vuoksi osaa potilaista seurataan pienen, yksittäisen ja hormonaalisesti toimimattoman haiman NE-kasvaimen vuoksi, kunnes koko ylittää 2 cm.
• Yli 90 %:ssa NE-kasvaimista on somatostatiinireseptoreita, mikä mahdollistaa etäpesäkkeisen tai leikkaukseen soveltumattoman NE-kasvaimen hoidon somatostatiinireseptorianalogeilla (oktreotidi ja lanreotidi).
  • Kyseessä on synteettinen suoliston hormoni, jota käytetään gradus 1–2:n NE-kasvainten hoidossa toiminnallisten kasvainten aiheuttamien oireiden hillitsemiseksi ja kasvaimen kasvun hidastamiseksi.
• Somatostatiini-PET-TT-kuvauksen kertymäintensiteetin perusteella voidaan harkita ¹⁷⁷lutetium-oktreotaattiin pohjautuvaa radioisotooppihoitoa etäpesäkkeiden tai paikallisesti edenneen taudin yhteydessä.
• Maksan etäpesäkkeitä voidaan joissain tapauksissa poistaa leikkauksella. Muina hoitoina käytetään maksavaltimoiden tukkeamishoitoa, radiofrekvenssihoitoa tai muita maksapesäkkeiden radiologisia toimenpiteitä.

MEN1 (multippeli endokriininen neoplasia tyyppi 1)

• Johtuu MEN1-geenin geenivirheestä, jolloin sen tuottaman meniinivalkuaisen rakenne ja toiminta häiriintyy.
  • Meniini toimii normaalisti kasvunrajoittajana eli tuumorisuppressorina ja ehkäisee tiettyjen kudosten solujen muuttumista kasvainsoluiksi.
  • MEN1-oireyhtymässä on todettu yli 750 erilaista geenivirhettä.
  • Suomessa MEN1-potilailla esiintyy n. 6 keskeistä geenivirhettä.
• Tyypilliset endokriiniset kasvaimet todetaan lisäkilpirauhasissa, pohjukaissuolessa, haimassa ja aivolisäkkeessä.
  • Lisäksi endokriinisiä kasvaimia voi olla lisämunuaisissa, kateenkorvassa, keuhkoissa ja mahalaukussa.
  • Voi esiintyä myös muiden kudosten kasvaimia, kuten ihokasvaimia, lipoomia, aivokasvaimia (meningeooma, ependymooma) ja kohdun lihaskasvaimia.
  • Rintasyövän vaara MEN1-oireyhtymää sairastavilla naisilla on 2–3-kertainen normaali väestöön verrattuna.
• MEN1-diagnoosi voidaan tehdä 3 tavalla.
  • Kun potilaalla on 2 tyypillistä MEN1-oireyhtymään liittyvää kasvainta, hänelle voidaan asettaa kliininen MEN1-diagnoosi.
  • Jos potilaalla on yksi tyypillinen MEN1-oireyhtymään liittyvä kasvain ja hänen lähisukulaisillaan on todettu MEN1, potilaalla on familiaalinen MEN1-diagnoosi.
  • Geneettisesti varmennettu MEN1-diagnoosi
• Diagnoosi varmistetaan aina tutkimalla verestä MEN1-geenitesti.
  • Kaikilla kliiniset diagnostiset kriteerit täyttävillä ei ole löydettävissä geenivirhettä.
• Mediaani-ikä ensimmäisten kasvainten ilmaantumiselle on 14–17 v.
• Ensimmäisinä todetut kasvaimet ovat lisäkilpirauhasten kasvaimet, prolaktinoomat, ei-toimivat aivolisäkeadenoomat, ei-toimivat haiman neuroendokriiniset kasvaimet ja insulinoomat.
  • Primaarinen hyperparatyreoosi on ensimmäinen ilmentymä n. 90 %:lla ja todetaan käytännössä kaikilla 50 v:n ikään mennessä.
• Geenivirhettä kantavilla kasvainten seulonta aloitetaan 16-vuotiaana.
• MEN1-kasvainten seulontaa tehdään koko elämän ajan laboratoriotutkimuksilla (seerumin kalsium, parathormoni, prolaktiini ja spesifisten kasvainten tuottamien hormonien määritys) sekä kuvantamistutkimuksilla (kaikututkimukset, magneettikuvaus, tietyt isotooppitutkimukset).
  • Tutkimuksia tehdään keskimäärin 1–5 v:n välein.
  • Säderasituksen vähentämiseksi tietokonekuvauksista on suurelta osin luovuttu.
• Ks. Orphanet-artikkeli «Multippeli endokriininen neoplasia tyyppi 1 (MEN1) (Orphanet)»3.

MEN2 (multippeli endokriininen neoplasia tyyppi 2)

• Johtuu RET-proto-onkogeenin tietyllä alueella sijaitsevasta geenivirheestä.
• Potilailla esiintyy kilpirauhasen pahanlaatuisia kasvaimia (medullaarinen kilpirauhassyöpä), lisäkilpirauhasten liikatoimintaa ja feokromosytoomia.
• Jaetaan kahteen alamuotoon sen mukaan, esiintyykö potilaalla suun ja ruoansulatuskanavan hermokasvaimia (ganglioneuroomia). MEN2A:ssa niitä ei esiinny, mutta MEN2B:ssä niitä todetaan jokaisella potilaalla.
• MEN2-oireyhtymän diagnoosi tulisi varmistaa RET-geenitutkimuksella.
• Kun oireyhtymän aiheuttava geenivirhe on tunnistettu, tulisi tutkia, kantavatko myös lähisukulaiset sitä.
  • Geenitutkimus tehdään yleensä viimeistään 5–6 v:n iässä (tietyissä geenivirheissä jo nuorempana).
• Geenin kantajalta poistetaan kilpirauhanen ennen kuin pahanlaatuinen tauti ilmenee.
  • Taustalla oleva geenivirhe määrä sen, missä iässä kilpirauhasen poistoleikkaus olisi hyvä tehdä.
• Lisämunuaisten ja lisäkilpirauhasten toimintaa seurataan kemiallisin tutkimuksin määrävälein. Seuranta räätälöidään yksilöllisesti.
• Ks. Orphanet-artikkeli «Multippeli endokriininen neoplasia tyyppi 2 (MEN2) (Orphanet)»4.

von Hippel–Lindaun (VHL) tauti

• VHL johtuu VHL-kasvunrajoitegeenin geenivirheestä.
• VHL-tauti jaotellaan 2 tyyppiin.
  • Tyypin 1 tautia sairastavilla feokromosytooman esiintyminen on harvinaista.
  • Tyypin 2 tautia sairastavilla se on yleistä.
• Keskushermoston hemangioblastoomia esiintyy jopa 80 %:lla potilaista.
  • Eniten muutoksia ilmaantuu 18–35-vuotiaille.
• Hemangioblastoomia kehittyy myös verkkokalvolle ja silmähermoon n. 70 %:lle potilaista. Säännöllinen silmälääkärin seuranta aloitetaan jo varhaislapsuudessa.
• Munuaisen kystia ja kirkassolukarsinoomia kehittyy n. 70 %:lle potilaista.
  • Eniten niitä esiintyy 25–50-vuotiailla.
  • Kirkassolukarsinoomat ovat usein multippeleita ja bilateraalisia.
• Haiman kystat (75 %:lla), kystadenoomat (10 %:lla) ja neuroendokriiniset tuumorit (10–20 %:lla) ovat VHL-potilailla yleisiä.
  • Niitä esiintyy eniten 25–35-vuotiailla.
• Feokromosytoomia esiintyy tyypin 2 VHL-tautia sairastavilla potilailla. Ne ovat usein bilateraalisia.
• Sisäkorvan papillaariset kystadenoomat (endolymphatic sac tumours, ELST) voivat aiheuttaa tinnitusta, kuulon menetystä, huimausta ja kasvohermohalvauksia.
• Potilaita seurataan ja hoidetaan moniammatillisissa hoitotiimeissä, joiden toimintaa koordinoi endokrinologi.
  • Tunnetuissa VHL-suvuissa geenivirheen kantajien seulonta ja seuranta aloitetaan jo lapsuudessa (< 5-vuotiaana).
  • Diagnoosin jälkeen potilaita seurataan tiheästi loppuelämän ajan.
  • Leikkaushoidoissa pyritään elimiä säästävään kirurgiaan, koska kasvaimet uusiutuvat.
  • Beltsutifaani on hypoksiassa indusoituva tekijä 2 alfa -transkriptiotekijän (HIF-2α) estäjä. Se on tarkoitettu VHL-tautia sairastaville aikuispotilaille, jotka tarvitsevat hoitoa paikallisen munuaissolukarsinooman tai paikallisten VHL-tautiin liittyvien keskushermoston hemangioblastoomien tai haiman neuroendokriinisten kasvainten (pNET) vuoksi ja joille paikalliset toimenpiteet eivät sovi.
• Ks. Orphanet-artikkeli «Von Hippel-Lindaun tauti (Orphanet)»5.