GLP1-reseptoriagonistien vaikutusta sydän- ja verisuonitapahtumiin tutkittiin systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS ym. Cardiovascula...»1, joka on julkaistu elokuussa 2019.
Katsausta varten etsittiin satunnaistettuja ja lumekontrolloituja tutkimuksia, joissa GLP1-reseptoriagonisteilla hoidettiin tyypin 2 diabetesta. Primaareina päätetapahtumina tutkimuksissa raportoitiin komposiittitapahtuma (MACE), johon sisältyivät kardiovaskulaarinen kuolema, aivohalvaus ja sydäninfarkti. Katsaukseen haettiin tutkimuksia, jotka oli julkaistu ennen 15.6.2019. Kriteerit täyttäneitä tutkimuksia löytyi 7: ELIXA (liksisenatidi) «Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R ym. Lixisenatide in...»2, LEADER (liraglutidi) «Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K ym. Liraglu...»3, SUSTAIN-6 (semaglutidi) «Marso SP, Bain SC, Consoli A ym. Semaglutide and C...»4, EXSCEL (eksenatidi) «Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ ym. Effects of Once...»5, Harmony Outcomes (albiglutidi) «Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S ym. Albigluti...»6, REWIND (dulaglutidi) «Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR ym. Dulagluti...»7 ja PIONEER 6 (oraalinen semaglutidi) «Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M ym. Oral Semag...»8. Näissä tutkimuksissa oli yhteensä 56 004 potilasta.
ELIXA:ssa tutkimuspotilaat olivat muista tutkimuksista poiketen sairastaneet äskettäin sepelvaltimotautikohtauksen. Muissa tutkimuksissa potilailla oli stabiili kardiovaskulaarisairaus tai potilasjoukossa oli sekä stabiilia tautia sairastavia ja potilaita, joilla on riskitekijöitä. Potilaiden diabetesta hoidettiin tutkimuslääkkeen lisäksi muilla diabeteslääkkeillä hoitosuositusten mukaan. Potilaiden keski-ikä vaihteli välillä 60–66 vuotta. Kardiovaskulaarisairautta sairastavien potilaiden osuus oli suurin (100 %) ELIXA:ssa ja Harmony Outcomes:ssa ja pienin (31 %) REWIND:ssa. Seuranta-ajan mediaani vaihteli välillä 1,3–5,4 vuotta, ja kaikkien tutkimusten seuranta-ajan mediaani oli arviolta 3,2 vuotta.
Meta-analyysissä hoito GLP1-reseptoriagonistilla laski valtimotautia sairastavilla MACE:n suhteellista riskiä 14 % (HR 0,86, 95 % luottamusväli 0,79–0,94). Koko tutkimuspopulaatiossa NNT yhden tapahtuman estämiseksi oli 75 (95 % luottamusväli 50–151) 3,2 vuoden seuranta-ajan aikana. MACE:n osatekijöistä kardiovaskulaarikuoleman riski vähentyi 12 % (HR 0,88, 95 % luottamusväli 0,81–0,96), aivohalvauksen riski 16 % (0,84, 0,76–0,93) ja sydäninfarktin riski 9 % (0,91, 0,84–1,00). Tilastollisesti merkitsevää eroa tuloksiin ei aiheuttanut HbA1c:n lähtötaso, lyhyempi tai pidempi seuranta-aika tai lääkkeen annostelutiheys.
Meta-analyysin perusteella tulokset saattavat erota exendin 4-pohjaisilla lääkkeillä (liksisenatidi ja eksenatidi) verrattuna lähempänä ihmisen GLP1:tä oleviin lääkkeisiin. Tämä ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä.
GLP1-reseptoriagonisteilla hoidetuilla potilailla mihin tahansa syyhyn liitetyn kuoleman riski oli 12 % pienempi (HR 0,88, 95 % luottamusväli 0,83–0,95). NNT yhden kuoleman estämiseksi 3,2 vuoden seuranta-aikana oli 108 (95 % luottamusväli 77–260). Hoito vähensi myös sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoitoon joutumista (HR 0,91, 95 % luottamusväli 0,83–0,99).
Edellisen jälkeen ilmestyneessä meta-analyysissä «D'Andrea E, Kesselheim AS, Franklin JM ym. Heterog...»9 tarkasteltiin lähtötilanteen keskeisten kliinisten muuttujien vaikutusta GLP-1-reseptoriagonistien sydäntapahtumia (MACE) vähentävään vasteeseen. Näitä olivat todettu kardiovaskulaarisairaus, sydämen vajaatoiminta, krooninen munuaistauti, epätasapainossa oleva diabetes, hypertensio, obesiteetti, ikä, sukupuoli ja etnisyys.
Analyysiin otettiin tutkimukset, jotka oli julkaistu elokuuhun 2020 mennessä ja valintakriteereinä olivat seuraavat: (1) kaksoissokko satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, (2) kontrolliryhmä sai joko lumetta tai ei aktiivihoitoa, (3) MACE ensisijainen päätetapahtuma, (4) käsitti tyypin 2 diabetespotilaita, (5) seuranta-aika vähintään 6 kuukautta, (6) faasin 3 lääkeannokset ilmoitettu, (7) hoito tapahtui joko SGLT-2-estäjillä tai GLP-1 reseptoriagonisteilla. Lisäksi kyseinen muuttuja oli oltava huomioitu jo tutkimussuunnitelmassa (pre-planned).
Kirjallisuushaku toi 5 809 artikkelia, joista 10 täytti sisäänottokriteerit, ja niistä 7 käsitteli GLP-1-reseptoriagonisteja eli samat kuin ym. meta-analyysissä. Potilaita oli yhteensä 89 790, joista 55 438 GLP-1-reseptoriagonistitutkimuksissa. Julkaisuharhaa ei todettu.
Tässä meta-analyysissä saatiin GLP-1 reseptoriagonisteilla 12 %:n vähenemä (HR 0,88, (95 % luottamusväli 0,82–0,94)) MACE-tapahtumissa. Niillä, joilla oli todettu lähtötilanteessa kardiovaskulaarinen sairaus, todettiin 14 % vähenemä MACE-tapahtumissa (0,86 (0,80–0,93)), mutta niillä, joilla tätä ei ollut todettu, MACE-tapahtumien vähenemä oli minimaalinen tai puuttuva (GLP1-RA: 0,94 (0,82–1,07). Lähtötilanteen sydämen vajaatoimintahistorian mukaan MACE-riskin alenema oli 14 % alaryhmässä, jossa ei ollut sydämen vajaatoimintahistoriaa (HR 0,86 (0,78–0,96), n = 7,497), ja 10 %:n riskin aleneman niillä, joilla oli sydämenvajaatoiminta lähtötilanteessa (HR 0,90 (0,79–1,02), n = 35,372), erotus ei ollut merkitsevä. Lähtötilanteessa epätyydyttävän hoitotasapainon (HbA1c> 8 %) omaavilla GLP-1 reseptoriagonistit vähensivät MACE-riskiä 18 % (0,82 (0,71–0,95)), mutta paremman hoitotasapainon ryhmässä (HbA1c≤ 8 %) riskin alenema oli 9 % (GLP1-RA: 0,91 (0,82–1,00). Lähtötilanteen eGFR (yli tai alle 60 mL/min/1,73 m2), diabeteksen kesto (yli tai alle 10 vuotta), hypertensio, hoitotasapaino (HbA1c > 8 %), obesiteetti (kehon painoindeksi BMI ≥ 30,0 kg/m2 ), ikä, sukupuoli tai etnisyys eivät vaikuttaneet MACE-tapahtumiin.
Kommentit
Tutkimusnäyttö GLP1-reseptoriagonistien sydäntapahtumia (MACE) vähentävästä vaikutuksesta valtimotautia sairastavilla tyypin 2 diabetespotilailla on vakuuttava. Epäselvää on tämä vaikutus niillä tyypin 2 diabetespotilailla, joilla ei ole valtimotautia. Täten tulokset pätevät vain pienehkölle osalla (alle 20 %) tyypin 2 diabetespotilaista. Vaikutusten heterogeenisyyttä kuvaa, että liksisenatiditutkimuksessa «Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R ym. Lixisenatide in...»2 ei todettu MACE-vaikutusta (HR 1,02, 95 % luottamusväli 0,89–1,17). Tähän tulokseen saattaa vaikuttaa muista tutkimuksista poikennut tutkimuspopulaatio ja valmisteen muista valmisteista poikkeavan lyhyt vaikutusaika (valmisteen käyttö on olematonta). Myöskään pitkävaikutteisen eksenatidin aikaansaama MACE:n riskin vähenemä 9 % «Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ ym. Effects of Once...»5 ei ollut tilastollisesti merkitsevä (HR 0,91, 95 % luottamusväli 0,83–1,00, p-arvo 0,061), mutta taustalla voi olla tutkimuksen keskeyttäneiden suuri osuus. Mielenkiintoista oli, että sinänsä heikon GLP-1-reseptoriagonistin vaikutuksen (HbA1c, painovaikutukset) omaava albiglutidi «Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S ym. Albigluti...»6 vähensi MACE-tapahtumia merkitsevästi (kyseinen valmiste ei ole markkinoilla), joka vahvistaa epäsuorasti käsitystä, että GLP-1 reseptoriagonistien sydäntapahtumilta suojaava mekanismi on pääosin riippumaton sen keskeisistä perinteisistä vaaratekijävaikutuksista (paino, HbA1c, verenpaine).
Meta-analyysin «D'Andrea E, Kesselheim AS, Franklin JM ym. Heterog...»9 alaryhmävaikutuksia on pidettävä lähinnä suuntaa antavina, mutta ne kuitenkin viittaavat vahvasti siihen, että MACE-tapahtumia vähentävä vaikutus on todettavissa niissä laajoissa tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden ryhmissä, joissa potilaat sairastavat myös valtimotautia.