Huomaa, että Suomessa rTMS-hoito pakko-oireisen häiriön osalta on rajattu vain tieteelliseen tutkimuskäyttöön, sillä OCD:n hoitoon CE-merkittyjä rTMS-laitteita ei toistaiseksi ole Suomessa. (Fimea tiedonanto 7.3.2023)
Zhou ja kumppanit tekivät vuonna 2017 meta-analyysin «Zhou DD, Wang W, Wang GM ym. An updated meta-analy...»1 selvittääkseen rTMS-hoidon tehoa pakko-oireisessa häiriössä (OCD) verrattuna lumehoitoon. Meta-analyysi tehtiin noudattaen Cochrane-käsikirjaa. Asianmukaisten hakusanojen perusteella etsittiin kirjallisuutta CENTRAL-, EMBASE-, PubMed-, Wanfang-, China National Knowledge Internet (CNKI)- ja Sinomed-tietokannoista syyskuuhun 2016 mennessä. Meta-analyysia varten käytiin läpi myös aiheesta aiemmin laadittujen meta-analyysien lähteinä käytetyt artikkelit.
Tutkimukseen otettiin mukaan artikkelit (20 kpl), joissa oli diagnosoituja OCD-potilaita (791 kpl), joita oli hoidettu rTMS-hoidolla (ei muilla TMS-menetelmillä), ja aktiivista hoitoa oli verrattu lumehoitoon satunnaistetussa yksöis- tai kaksoissokkoutetussa asetelmassa. Potilaiden oireiden vaikeusastetta oli arvioitu Y-BOCS-asteikolla, ja artikkeleista tai kysymällä kirjoittajilta saatiin pistemäärät, joiden perusteella pystyttiin laskemaan vaikutuksen koko. Artikkelit oli kirjoitettu joko englannin tai kiinan kielellä.
Aktiivinen stimulaatio oli lumestimulaatiota tehokkaampaa, efektikoko oli 0,71, eli hoito oli vaikuttavaa (95 % luottamusväli 0,55–0,87; P < 0,001), heterogeenisuus oli matala (I2 = 10 %), ja Eggerin regressio ei ollut merkitsevä (P = 0,58).
Vanhempi meta-analyysi «Trevizol AP, Shiozawa P, Cook IA ym. Transcranial ...»2 vuodelta 2016 selvitti rTMS-hoidon tehoa verrattuna lumestimulaatioon. Systemaattinen kirjallisuushaku tehtiin MEDLINE- ja EMBASE-tietokannoista marraskuuhun 2016 mennessä Cochrane-suositusten mukaisesti.
Meta-analyysiin hyväksyttiin vain RCT-tutkimuksia, jotka oli kirjoitettu englannin, espanjan tai portugalin kielellä ja joista löytyi tiedot Y-BOCS-asteikon pistemääristä ennen ja jälkeen hoidon. Tapausselostukset ja -sarjat, kontrolloimattomat tutkimukset ja tutkimukset, joissa potilailla oli jokin muu diagnoosi tai muu neurostimulaatiohoito kuin rTMS, suljettiin pois analyysista. Vasteen arvioinnissa Y-BOCS-pistemäärä käsiteltiin jatkuvana muuttujana.
Systemaattinen kirjallisuushaku tuotti 123 artikkelia, joista lopulliseen analyysiin kriteerien perusteella jäi 15 artikkelia, joissa oli yhteensä 483 potilasta, joista 266 sai aktiivista hoitoa. Potilaat olivat iältään keskimäärin 31,87-vuotiaita (SD = 7,58), potilaista 44,1 % oli naisia. Otoskoot tutkimuksissa vaihtelivat 18:sta 65 potilaaseen. Kaikki tutkimukset olivat satunnaistettuja ja lumekontrolloituja, ja sekä potilaat että tutkijat olivat sokkoutettuja. Sokkoutus oli tutkimuksissa tehty viidellä eri tavalla.
Tutkimusten perusteella aktiivinen rTMS-hoito oli lumestimulaatiota tehokkaampaa (D = 2,94; 95 % luottamusväli 1,26–4,62). Heterogeenisuus oli kohtalainen ja tutkimusharhan riski pieni.
rTMS-hoito toteutettiin tutkimuksissa heterogeenisesti joko stimuloimalla tai inhiboimalla vasenta, oikeaa tai molemminpuolista DLPFC;tä, SMA:ta tai OFC:tä. Mikään stimulaatioprotokolla ei ennustanut vastetta, eikä mikään yksittäinen tutkimus vaikuttanut merkittävästi vasteeseen. Tutkimuksissa potilasmäärät olivat pieniä ja potilaat saivat rTMS-hoidon ohella myös muuta hoitoa, jonka vaikutusta tuloksiin ei voida sulkea pois.
Uudemmissa meta-analyyseissa tulokulma on ollut enemmän stimulaatioparametreissä ja hoitokohteen vaikutuksessa vasteeseen.
Uudempaan meta-analyysiin «Perera MPN, Mallawaarachchi S, Miljevic A ym. Repe...»3 otettiin mukaan englanninkielisiä julkaisuja, jotka oli julkaistu lokakuuhun 2020 mennessä ja joissa raportoitiin OCD-potilaiden (diagnoosi varmennettu DSM-IV:n tai ICD-10:n mukaisesti) saamaa vastetta rTMS-hoidosta. Kirjallisuushaku suoritettiin asianmukaisin hakusanoin PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) -kriteerejä noudattaen MEDLINE-, PubMed-, PsycINFO- ja Web of Science -tietokannoista.
Mukaan otettiin tutkimuksia seuraavien kriteerien perusteella:
Hakukriteerien perusteella löytyi 26 tutkimusta, joissa oli yhteensä tutkittu 781 potilasta (aktiivista hoitoa oli saanut 413 potilasta ja lumehoitoa 368 potilasta). Ikäjakauma oli 33,35 vuotta (SD 4,69) aktiivihoitoa saaneiden ryhmässä ja 33,86 vuotta (SD 9,36) lumeryhmässä.
Päävastemuuttuja oli Y-BOCS-muutos alkutilanteesta hoidon jälkeiseen pistemäärään.
Aktiivinen rTMS-hoito oli tehokkaampaa kuin lumehoito, vaikutuksen koko Hedgesin g oli 0,64 (95 % luottamusväli 0,39–0,89, z = 4,98; p = 0,0001). Tulos tarkistettiin vielä poistamalla kaksi tutkimusta, jotka aiheuttivat vinoumaa, ja tulos ei muuttunut.
Tämän tasokkaan meta-analyysin perusteella OCD:n rTMS-hoito on lumehoitoa tehokkaampaa.
Meta-analyysia «Zhou S, Fang Y. Efficacy of Non-Invasive Brain Sti...»4 varten etsittiin artikkeleita asianmukaisten hakusanojen perusteella PubMed-, Embase-, PsycInfo- ja Cochrane-tietokannoista 15.2.2022 asti. Meta-analyysi tehtiin Cochrane-käsikirjan mukaisesti.
Artikkeleiden sisäänottokriteerit olivat seuraavat:
rTMS-hoidosta löytyi kriteerien perusteella 18 tutkimusta, joissa oli yhteensä 263 aktiivista hoitoa saanutta potilasta ja 234 lumehoitoa saanutta potilasta.
Ensisijainen vastemuuttuja oli Y-BOCS-pistemäärän muutos hoidon jälkeen verrattuna tilanteeseen ennen hoitoa. Toinen vastemuuttuja oli kliininen vaste, jonka määrittelyssä tutkimuksissa oli heterogeenisyyttä: osassa tutkimuksia vaste määriteltiin > 25 %:n ja osassa > 35 %:n oirevähenemäksi Y-BOCS-asteikolla.
Y-BOCS-pistemäärän muutos
Alaryhmäanalyysissa rTMS:n osalta vakioitu keskiarvojen erotus (standardized mean difference, SMD) oli 0,73 (95 % luottamusväli 0,38–1,08; Z = 4,04, p < 0,01). Aktiivinen rTMS-hoito oli tehokkaampaa kuin lumestimulaatio.
Kliininen vaste
Alaryhmäanalyysissä rTMS-hoitoa saaneet potilaat saavuttivat useammin kliinisen vasteen verrattuna lumehoitoa saaneisiin potilaisiin (RR 2,48; 95 % luottamusväli 1,65–3,74; Z = 4,37, p < 0,01).
Kommentti: Potilaat olivat hoitoresistenttejä, määritelmä jäi epäselväksi.
Meta-analyysin «Rehn S, Eslick GD, Brakoulias V. A Meta-Analysis o...»5 systemaattinen haku tehtiin asianmukaisten hakusanojen perusteella PRISMA-kriteerien mukaan MEDLINE-, PubMED-, Web of Science-, PsycINFO-, Google- ja Google Scholar -tietokannoista joulukuuhun 2016 mennessä. Julkaisemattomia tutkimuksia ei etsitty. Kaikki artikkelit olivat englanninkielisiä.
Mukaan otettiin tutkimuksia seuraavien kriteerien perusteella:
Kriteerien perusteella löytyi 18 RCT-tutkimusta, joissa oli yhteensä 484 potilasta; 262 potilasta aktiivista hoitoa saaneiden ryhmässä (33,63 v, SD = 5,32) ja 222 lumehoitoa saanutta potilasta (33,78 v, SD = 5,17). Hoitokertoja oli keskimäärin 14,63 ± 6,0. rTMS-hoito oli kaikissa tutkimuksissa augmentaatiohoitoa. Kaikilla tutkimuksiin osallistuneilla potilailla oli jonkinasteinen hoitoresistentti OCD.
Y-BOCS-pistemäärän muutoksen perusteella aktiivinen rTMS-hoito oli lumehoitoa tehokkaampaa (g = 0,79; 95 % luottamusväli 0,43–1,15, p< 0,001), heterogeenisyys oli kohtalaista (I2= 71,32, p< 0,001).
Tutkijat tarkastelivat hoidon vastetta myös 12 viikon kohdalla, ja näytti siltä, että rTMS-hoidon teho oli parempi tässä myöhäisemmässä ajankohdassa verrattuna ajankohtaan 4 viikkoa tai vähemmän hoidon jälkeen. 12 viikon seuranta-aika oli kuitenkin vain kolmessa tutkimuksessa, joten tämä tulos jää epävarmaksi.
Uusimmassa Fitzsimmonsin ja kumppaneiden meta-analyysissa «Fitzsimmons SMDD, van der Werf YD, van Campen AD y...»6 oli mukana 21 tutkimusta, joissa oli hoidettu yhteensä 368:aa potilasta rTMS:llä ja 294:ää lume-rTMS:llä. Tutkimukseen kelpuutettiin vertaisarvioituja jo julkaistuja RCT-tutkimuksia, joissa oli hoidettu potilaita, joiden OCD-diagnoosi oli varmennettu joko kliinisessä tai strukturoidussa kliinisessä haastattelussa ja joita oli hoidettu millä tahansa rTMS-protokollalla ainakin 5 hoitokertaa joko muun hoidon kanssa (add-on) tai ilman. Ensisijainen vastemuuttuja oli hoidon jälkeinen OCD:n vaikeusaste Y-BOCS-asteikon pistemäärän perusteella. Meta-analyysista jätettiin pois kongressiabstraktit, satunnaistamattomat tutkimukset ja tutkimukset, joissa potilaiden ensisijainen diagnoosi ei ollut OCD, potilaille oli annettu yksittäisiä TMS-pulsseja (ei rTMS), ja tutkimukset, joissa kontrolliryhmä puuttui.
Suurimmassa osassa tutkimuksista (18) raportoitiin hoitoresistenttejä OCD-potilaita, jotka eivät olleet saaneet vastetta lääkehoidosta tai psykoterapiasta. Lähes kaikissa (20) tutkimuksessa potilaat jatkoivat lääkitystä koko rTMS-hoidon ajan.
Potilaat olivat saaneet vähintään 10 rTMS-hoitokertaa kahden viikon aikana. Tutkimuksissa raportoitiin 11 erilaista stimulaatioprotokollaa (stimulaation sijainnin ja taajuuden yhdistelmiä).
Parivertailu:
Aktiivinen rTMS-hoito oli lumehoitoa tehokkaampaa. Hoidon jälkeisen Y-BOCS-pistemäärän perusteella Hedgesin g = -0,502 (95 % luottamusväli -0,708 – -0,296).
Y-BOCS-pistemäärä laski 4 pistettä enemmän aktiivisella stimulaatiolla (olettaen, että Y-BOCS-pistemäärien keskihajonta kliinisessä populaatiossa = 8). Heterogeenisuus oli kohtalainen (Q (df = 22) = 34,104, I2 = 35,03 %, p = 0,048).
Kommentti: Muissa tutkimuksissa on käytetty vasteen arvioimisessa Y-BOCS-pistemäärän muutosta ennen ja jälkeen rTMS-hoidon. Tässä tutkimuksessa ensisijainen vastemuuttuja oli hoidon jälkeinen Y-BOCS-pistemäärä, jonka perusteella arvioitiin oireiden vaikeusaste.
Vielä lopuksi mainintana Liangin ja kumppaneiden meta-anlyysi «Liang K, Li H, Bu X ym. Efficacy and tolerability ...»7, josta tarkempi kuvaus lisätietoaineistossa «Stimulaatiokohteet ja stimulaation tyyppi vaikuttamassa rTMS-hoidon tehoon pakko-oireisessa häiriössä»1. Tässä meta-analyysissa keskityttiin eri rTMS-hoitoprotokollien tehoon OCD-potilaiden hoidossa.
Hoitoprotokollista DLPFC:n ja SMA:n matalataajuinen rTMS oli tehokkaampaa kuin lumestimulaatio ja DLPFC:n ja ACC/mPFC:n korkeataajuinen rTMS tehokkaampaa kuin lumestimulaatio (MD (95 % luottamusväli)): 6,34 (2,81–9,87); 4,33 (0,39–8,27); 3,77 (1,43–6,11); 4,25 (1,31–7,18), vastaavasti).
OFC:n LF-rTMS ei eronnut lumehoitoon verrattuna (MD 4,19; 95 % luottamusväli -0,35–8,73).
Sietokyvyn osalta ei ollut merkittäviä eroja aktiivisen ja lumestimulaation välillä.
Verkostometa-analyysin perusteella DLPFC:n matalataajuinen rTMS oli tehokkaampaa kuin lumestimulaatio samoin kuin SMA:n matalataajuinen rTMS ja DLPFC:n korkeataajuinen rTMS oli lumehoitoa tehokkaampaa. DLPFC (MD 6,34; 95 % luottamusväli 2,12–10,42), SMA (MD 4,18; 95 % luottamusväli 0,83–7,62), HF-rTMS-DLPFC (MD 3,75; 95 % luottamusväli 1,04–6,81).
Yleiskommentti: Viime vuosina on valmistunut uusia meta-analyyseja transkraniaalisen magneettistimulaatiohoidon (rTMS) tehosta pakko-oireisessa häiriössä. Tuoreiden meta-analyysien perusteella rTMS-hoidon näyttö OCD:n hoidossa on kasvanut. Tutkimuksissa on edelleen heterogeenisyyttä muun muassa stimulaation antotavan, hoidon parametrien, kohdealueiden ja hoitokertojen määrän välillä. Myös sokkoutus ja lumestimulaation toteutus vaihtelevat. Kokonaisuudessaan voidaan kuitenkin todeta, että tutkimusnäyttö on lisääntynyt aiempaan suomenkieliseen katsaukseen kootusta (ks. «Taiminen T, Jääskeläinen SK. Sarjamagneettistimula...»8). «Hyde J, Carr H, Kelley N ym. Efficacy of neurostim...»9
Uusimmissa meta-analyyseissa on keskitytty arvioimaan eri stimulaatiprotokollien ja kohdealueiden vaikutusta hoidon tehoon. Tämä lähestymistapa tekee kokonaisarvion rTMS-hoidon tehosta pakko-oireisessa häiriössä haasteelliseksi samoin kuin edelleen heterogeeniset toteutustavat. Kirjallisuuden perusteella voidaan kuitenkin todeta, että rTMS-hoito on lumestimulaatiota tehokkaampaa pakko-oireiden hoidossa. Pitkäaikaistehosta ei ole vielä riittävästi tutkimuksia. Tarkempia tietoja eri hoitoprotokollista ks. lisätietoaineisto «Stimulaatiokohteet ja stimulaation tyyppi vaikuttamassa rTMS-hoidon tehoon pakko-oireisessa häiriössä»1.
rTMS näyttäisi toimivan potilailla, joilla ei ole kovin hoitoresistentti pakko-oireisto. rTMS-hoidon liittämistä muuhun hoitoon voisi harkita jo aiemmassa pakko-oireisen häiriön hoidon vaiheessa eikä sitä ehkä kannata kohdentaa hyvin hoitoresistenteille potilaille. Toisaalta siedettävyytensä perusteella se voi toimia myös vaihtoehtona potilaille, joille esim. lääkehoito ei sovellu tai jotka toivovat kyseessä olevaa hoitomuotoa «Pellegrini L, Garg K, Enara A ym. Repetitive trans...»10. Näihin johtopäätöksiin kannattaa kuitenkin suhtautua varovaisesti, koska muun muassa hoitoresistentin pakko-oireisen häiriön määritelmä on tutkimuksissa (vielä) vakiintumaton ja rTMS-tutkimuksissa on edelleen heterogeenisuutta potilasvalinnan, potilaiden saaman muun hoidon ja rTMS-hoidon protokollien ja lumestimulaation osalta. Toisaalta rTMS-hoidon saatavuus myös rajoittaa sen käyttöä tällä hetkellä.