FH-taudin ja tyypin III dyslipidemian diagnostiikka ja hoito

Hyperkolesterolemia

• FH-tautiepäilyssä tulee sulkea pois sekundaarinen hyperkolesterolemia, jonka tärkein syy on hypotyreoosi.
• Myös vaikeaan hypertriglyseridemiaan liittyvä hyperkolesterolemia tulee sulkea pois. Koska triglyseridejä kuljettavat lipoproteiinit (kylomikronit, VLDL-hiukkaset ja niiden jäänteet sekä patologiset ns. beta-VLDL-hiukkaset) sisältävät myös kolesterolia, liittyy voimakkaasti suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen aina myös suurentunut kolesterolipitoisuus. Erimerkiksi, jos seerumin triglyseridipitoisuus on yli 20 mmol/l, kuten esimerksi hoitamattomassa diabeteksessa, johon liittyy yleensä myös geneettinen alttius hypertriglyseridemiaan, on seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus samaa luokkaa kuin FH-taudissa. Koska tällöin kyseessä ei ole LDL-hiukkasten lukumäärän suureneminen, ei kyseessä ole FH-tauti, vaikka avoterveydenhuollossa syntyykin usein epäily FH-taudista vaikean hyperkolesterolemian hälyttämänä.
• Harvinaisessa perinnöllisessä kasvisterolien imeytymishäiriössä voi esiintyä ja hyperkolesterolemiaa ja ksantoomia. FH-taudista poiketen ensimmäisen asteen sukulaisilla ei yleensä ole hyperkolesterolemiaa johtuen sen autosomissa peittyvästä periytyvyydestä.
• Lapset
  • Hyperkolesterolemia on todettavissa FH-taudissa jo vastasyntyneillä.
    • Napanuoraverestä ei voida suorittaa kolesterolipitoisuuteen perustuvaa FH-seulontaa, koska FH-vastasyntyneiden kolesterolipitoisuudet ovat osittain päällekkäisiä muiden vastasyntyneiden kanssa «Vuorio AF, Turtola H, Kontula K. Neonatal diagnosi...»6, «Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM ym. Familial hyp...»7.
  • FH-lasten seerumin kolesterolipitoisuus suurenee pian syntymän jälkeen, ja jo yhden vuoden iässä on pohjoiskarjalaisessa DNA-diagnosoidussa lapsiaineistossa mitattu 7–8 mmol/l:n suuruisia kolesterolipitoisuuksia «Vuorio AF, Turtola H, Kontula K. Neonatal diagnosi...»6.
  • Erityisesti seerumin LDL-kolesterolipitoisuuksia mittaamalla voidaan FH-lapset erottaa muista lapsista melko varmasti jo 1 vuoden iässä, sillä tutkitussa lapsiaineistossa FH-lasten seerumin LDL-kolesterolipitoisuudet olivat noin 7 mmol/l ja muiden lasten noin 3 mmol/l eikä päällekkäisyyksiä ollut. Yksilöllisestä vaihtelusta ja LDL-reseptorigeenin mutaatioista riippuen LDL-kolesterolipitoisuus olla alle 4 mmol/l «Wiegman A, Gidding SS, Watts GF ym. Familial hyper...»39.
  • Lapsilla ja alle 18-vuotiailla nuorilla FH-taudin diagnoosi on varma, jos «Watts GF, Sullivan DR, Poplawski N ym. Familial hy...»8, «Mahley RW, Rall SC Jr. Type III hyperlipoproteinem...»38:
    • kokonaiskolesteroli on > 6,7 mmol/L tai LDL-kolesteroli > 4,0 mmol/L ja lisäksi
    • potilaalla tai hänen 1. tai 2. asteen sukulaisella on jänneksantoomia tai
    • potilaalta on osoitettu LDL-reseptori-, apo B-100- tai PCSK9-mutaatio.
  • Lapsilla ja alle 18-vuotiailla nuorilla FH-taudin diagnoosi on mahdollinen, jos «Watts GF, Sullivan DR, Poplawski N ym. Familial hy...»8, «Wiegman A, Gidding SS, Watts GF ym. Familial hyper...»39:
    • kokonaiskolesteroli on > 6,7 mmol/L tai LDL-kolesteroli > 4,0 mmol/l ja hänellä on lisäksi yksi seuraavista:
    • potilaan 2. asteen sukulaisella on alle 50-vuotiaana tai 1. asteen sukulaisella alle 60-vuotiaana tai
    • potilaan 1. tai 2. asteen aikuissukulaisella on kokonaiskolesteroli > 7,5 mmol/l tai potilaan alle 16-vuotiaalla sisarella > 6,7 mmol/l.
  • Aikuisväestössä diagnostiikkaa sotkevat muut hyperkolesterolemiat, erityisesti dietaarinen eli polygeeninen hyperkolesterolemia.
    • Aivan erityisen diagnostisen ongelman muodostavat henkilöt, joiden kolesterolin pitoisuudet ovat luokkaa 6–7 mmol/l, sillä "lievässä" FH-taudissa kolesterolin pitoisuus voi olla näinkin pieni «Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM ym. Familial hyp...»7.
• Yleensä FH-tautia ei tule epäillä, ellei seerumin kolesterolipitoisuus ole > 7,0 mmol/l ja lapsilla > 6,7 mmol/l.
• Toisin kuin dietaarinen hyperkolesterolemia, FH-taudista aiheutuva hyperkolesterolemia reagoi yleensä huonosti ruokavaliohoitoon «Shafiq N, Singh M, Kaur S ym. Dietary treatment fo...»9.
  • Koska kotona tapahtuvan ruokavaliohoidon toteutumista on vaikea varmistaa, on "dieettiresistenttiyden" erotusdiagnostinen merkitys myös melko vähäinen.

Sukulaisten tutkimus

• FH-tauti periytyy autosomaalisesti dominantisti eli periytymiseen pätee 50 %:n sääntö, jonka mukaan sukupuolesta riippumatta puolet lapsista perii FH-taudin (joko isältä tai äidiltä).
• Periytymistapa tulee esiin selvästi vain, jos sukulaisia on paljon.
• Ensimmäisen asteen sukulaisten (vanhemmat, sisarukset ja lapset) seerumin kolesterolin pitoisuuden tutkiminen ja mahdollisen sepelvaltimotaudin osoittaminen auttaa olennaisesti FH-taudin diagnoosiin pääsyä.
• Erityisesti, jos primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavalla aikuisella on alle 25-vuotias lapsi, jolla seerumin kolesterolitaso on > 7 mmol/l, vahvistuu FH-taudin epäily.
• Epäilyä lisää myös aikuisikäisten sisarusten tai vanhempien vaikea hyperkolesterolemia tai varhainen sepelvaltimotauti, mutta painoarvoltaan diagnoosin varmistamiseksi nämä löydökset eivät ole yhtä merkityksellisiä kuin lapsen hyperkolesterolemia.
• On myös muistettava, että FH-potilaan isällä tai äidillä täytyy olla FH-tauti, mutta FH-potilaan kaikki lapset voivat olla terveitä (varsinkin, jos lapsia on vähän). FH-lapsen on siis täytynyt saada FH-geeni jommalta kummalta biologiselta vanhemmaltaan, jolla on FH-tauti. Toisaalta, jos FH-vanhemman lapsista kenelläkään ole FH-tautia, pysähtyy FH-geenin eteneminen kyseisessä sukuhaarassa. Koska perheet ovat nykyisin pieniä, niin 50 %:n periytyvyyden osoittamiseksi tarvitaan sukututkimus, jolloin tutkittavien lukumäärä myös suurenee. Sukututkimuksen avulla löydetään FH-tautia sairastavat sukulaiset ja asianmukainen hoito voidaan aloittaa. Useissa Euroopan maissa on sukututkimukseen perustuva "cascade screening" eli "sukupolvesta toiseen etenevä seulonta", jossa FH-potilaan 1. ja 2. asteen sekä mahdollisesti myös 3. asteen sukulaiset tutkitaan systemaattisesti «Ned RM, Sijbrands EJ. Cascade Screening for Famili...»10. Sen tehokkaan käytön avulla on Alankomaissa löydetty noin 70 % arvioidusta FH-potilasmäärästä. Seulonnan tavoite löytää mutaatiotutkimuksen avulla varmuudella diagnosoidun FH-potilaan eli ns. indeksipotilaan sukulaiset, jotta nämä saisivat asianmukaisen hoidon «Haase A, Goldberg AC. Identification of people wit...»11.

Jänne- ja ihoksantoomat

• FH-taudissa seerumin LDL-kolesterolia kertyy valtimoiden seinämien lisäksi myös muihin kudoksiin, erityisesti jänteisiin.
• Jänneksantoomia voidaan todeta
  • akillesjänteissä
  • sormien ekstensorijänteissä.
• Ksantoomia saattaa olla myös
  • kyynärpäissä subkutaanisesti
  • polven alapuolella subperiostaalisesti.
• Diagnostisesti tärkeimmät ovat akillesjänteiden bilateraaliset ksantoomat, jotka voidaan todeta kaikukuvaustutkimuksessa «Koivunen-Niemelä T, Alanen A, Viikari J. Sonograph...»12. Palpoimalla akillesksantoomien osoittaminen on epävarmaa, ja erityisesti lapsille olisi suoritettava kaikukuvaustutkimus «Koivunen-Niemelä T, Viikari J, Niinikoski H ym. So...»13.
• Maassamme akillesjänteen kaikukuvaus ei ole kuitenkaan vakiintunut FH:n diagnostisena menetelmänä.

Sepelvaltimotaudin esiintyminen

• Varhainen sepelvaltimotauti, sepelvaltimotaudin komplikaatio tai sydänkuolema (miehillä alle 45-vuotiaina ja naisilla alle 55-vuotiaina) vaikeaa dieettiresistenttiä hyperkolesterolemiaa sairastavalla henkilöllä aiheuttaa FH-tautiepäilyn «Hill JS, Hayden MR, Frohlich J ym. Genetic and env...»14.
• Lisäviitteen FH-taudista antaa, jos FH-tautiepäillyn 1. asteen sukulaisella on varhainen sepelvaltimotauti. Aikaisemmissa sukupolvissa esiintynyt varhainen sepelvaltimotauti on myös tärkeä lisäviite (ks. yllä "Sukulaisten tutkimus").
• Jos hyperkolesterolemiapotilaalla on suuren LDL-pitoisuuden lisäksi muita merkittäviä sepelvaltimotaudin vaaratekijöitä, sepelvaltimosairauslöydöksen diagnostinen merkitys vähenee.

Tärkeimpiä suomalaisia LDL-reseptorigeenimutaatioita

• Jos hyperkolesterolemisen potilaan FH-diagnoosi jää kliinisin perustein epävarmaksi, on pyrittävä diagnoosiin DNA-testillä.
• Erityisesti tällaisessa tilanteessa ollaan, jos potilaalla ei ole jänneksantoomia tai jos sukulaistietoja ei ole käytettävissä.
• Suomessa on 7 FH-valtamutaatiota ("perustajageeniä") «Vuorio AF, Aalto-Setälä K, Koivisto UM ym. Familia...»15, «Kontula K. Supisuomalaiset sydäntautigeenit. Duode...»16:
  • FH-Helsinki
  • FH-Pohjois-Karjala
  • FH-Turku
  • FH-Pori
  • FH-Pogosta
  • FH-11
  • FH-12.
• Näiden mutaatioiden esiintyvyyttä kliinisesti diagnosoiduilla FH-potilailla on tutkittu laajassa (N = 301) aineistossa, joka on kerätty keskussairaaloista (N = 16) eri puolilta Suomea «Vuorio AF, Aalto-Setälä K, Koivisto UM ym. Familia...»15.
  • Tutkimalla 5 ensin mainittua mutaatiota voitiin FH osoittaa alueellisesti vaihdellen 69–92 %:ssa potilaista. Arvioidaan, että noin 40 %:lla suomalaisista FH-potilaista on FH-Helsinki-mutaatio ja noin 30 %:lla FH-Pohjois-Karjala-mutaatio. Niinpä nämä kaksi mutaatiota selittävät arviolta 7 000 tapausta arvioidusta yhteensä 10 000:sta.
  • FH-Helsinki-mutaation esiintymistiheys on suurin Etelä- ja Pohjois-Suomessa ja FH-Pohjois-Karjala-mutaation esiintymistiheys Itä-Suomessa, kun taas Länsi-Suomessa FH-Turku ja FH-Pori kattavat noin puolet tautitapauksista.
• Yllä luetellut 7 LDL-reseptorin valtamutaatiota kattavat yli 90 % tunnetusta suomalaisesta mutaatiokirjosta. Koska valtamutaatiot kattavat suurimman osan Suomen FH-tapauksista, voidaan FH-diagnoosin varmistus aloittaa kaikissa tapauksissa DNA-diagnostisesti «Kontula K. Supisuomalaiset sydäntautigeenit. Duode...»16.

Lasten hoito

• Hyperkolesterolemisten lasten hoito, ks. erillinen näytönastekatsaus statiinilääkkeistä «http://www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/naytaartikkeli/tunnus/nak04479»1(B). Tuorein meta-analyysi FH-lasten statiinihoidosta on julkaistu vuonna 2010 «Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT ym. Statins for c...»17.
• FH-lasten hoidon ja seurannan suunnittelu ja toteutus tulee tapahtua lastenendokrinologin tai hyperlipidemioiden hoitoon perehtynyt lastentautien erikoislääkärin toimesta.

Aikuisten hoito

Dieetti

Statiinit

• Statiinien käyttö on olennaisin osa FH-taudin hyperkolesterolemian hoitoa. Statiinihoito on aloitettava aina välittömästi FH-diagnoosin varmistuttua.
• Tietomme statiinien hyödyllisyydestä sepelvaltimotautitapahtumia vähentävänä hoitona FH-taudissa on perustunut etupäässä ekstrapolaatioihin, joita on tehty polygeenistä hyperkolesterolemiaa sairastavien potilaiden keskuudessa tehdyistä laajoista kontrolloiduista seurantatutkimuksista «Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 p...»23, «Shepherd J, Cobbe SM, Ford I ym. Prevention of cor...»24.
  • Koska hyöty näissä FH-tautiin verrattuna lievemmissä hyperkolesterolemiaryhmissä on ollut merkittävä, ei ole ollut eettisesti hyväksyttävää tehdä päätetapahtumiin perustuvia seurantatutkimuksia, joissa osa FH-potilaista toimisi ilman statiinihoitoa olevana kontrolliryhmänä. Niinpä kaikki FH-potilaat on hoidettu statiineilla, ja vertailut on täytynyt suorittaa epäsuorasti.
• Epäsuora näyttö statiinien hyödyllisyydestä FH-taudin hoidossa on osoitettu brittiläisessä 1 185 FH-potilaan prospektiivisessa seurantatutkimuksesta vuosilta 1980–95 «Mortality in treated heterozygous familial hyperch...»25.
  • Tutkimuksessa verrattiin statiinihoidossa olleiden FH-potilaiden kuolleisuutta normaaliväestöön kyseisenä aikaperiodina.
  • Ikäryhmässä 20–59-vuotiaat nähtiin sepelvaltimokuolemaan liittyvän relatiivisen riskin pienentyminen, kun verrattiin tilannetta ennen vuotta 1992 ja sen jälkeen.
  • Jälkimmäisellä aikaperiodilla oli statiineja ehditty käyttää pidemmän aikaa, ja riski pieneni 8-kertaisesta 3,7-kertaiseksi.
    • Relatiivisena riskinä käytettiin kuolleiden FH-potilaiden määrää suhteutettuna normaaliväestön oletettuun kuolemien määrään.
• Tämän lisäksi 2 tuoreessa tutkimuksessa on osoitettu aggressiivisen statiinihoidon vuorokausiannoksella 80 mg atorvastatiinia «Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H ym. Effect ...»26 tai 80 mg simvastatiinia «de Sauvage Nolting PR, de Groot E, Zwinderman AH y...»27 aiheuttavan kaulavaltimoiden ateroskleroosin regressiota.
• Tuore analyysi osoittaa, että statiinilla tehokkaasti hoidettujen FH-potilaiden vaara sairastua sydäninfarktiin ei enää poikkea merkittävästi muun väestön vaarasta sairastua tähän tautiin «Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M ym. Eff...»28. Nämä potilaat ovat ollett Hollannissa toimivien FH-tautiin erikoistuneiden kliinisten ja avo-hoitoyksiköiden aktiivisessa seurannassa.
• Toinen tuore analyysi «Neil A, Cooper J, Betteridge J ym. Reductions in a...»29 osoittaa, että lähes 20 vuoden ajan statiinihoitoa saaneiden FH-potilaiden kokonaiskuolleisuus, sepelvaltimotautikuolleisuus ja jopa syöpäkuolleisuus ovat vähentyneet merkittävästi.
• Uutta tietoa FH-potilaiden sepelvaltimotautivaarasta saatiin Kööpenhamissa suoritetusta väestöpohjaisesta tutkimuksesta «Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A ym. Familial h...»4. Siinä kävi ilmi, että statiinihoitoa avohoidossa saavien FH-potilaiden sepelvaltimotautivaara on lähes 10-kertainen verrattuna muuhun väestöpohjaan. Tämä tulos viittaa siihen, että statiiniannos ei ole ollut tarpeeksi suuri tai että hoitomyöntyvyys on ollut huono. Tulos osoittaa selvästi sen, että FH-taudin hoidon onnistuminen edellyttää FH:n hoidon keskittämistä erikoissairaanhoidon piiriin tai ainakin sitä, että avoterveydenhoidon yksiköt ovat yhteistyössä erikoissairaanhoidossa toimivien FH:n hoitoon erikoistuneiden yksiköiden kanssa.

Yhdistelmähoito

• FH-taudin yhdistelmähoidossa statiinihoitoon liitetään kasvistanoliestereitä sisältävä margariini «Vuorio AF, Gylling H, Turtola H ym. Stanol ester m...»30 tai etsetimibiini «Gagné C, Gaudet D, Bruckert E ym. Efficacy and saf...»31, joiden avulla estetään kolesterolin imeytymistä suolistosta.
• Statiinihoitoon voidaan yhdistää myös resiini, joka estää sappihappojen takaisinimeytymistä «Uusitupa MI, Miettinen TA, Happonen P ym. Lathoste...»32.
• Erityisen tehokkaaksi on osoittautunut hoitomuoto, jossa yhdistetään statiini, stanoliesterimargariini ja resiini, eli hoito, jossa kolesterolin synteesi, imeytyminen ja sappihappojen imeytyminen ovat estettyinä. Tämä "kolmoisestohoito" vähensi LDL-kolesterolipitoisuutta keskimäärin 67 % hyperkolesterolemisilla sepelvaltimotautipotilailla, joilla ei ollut FH-tautia «Gylling H, Miettinen TA. LDL cholesterol lowering ...»33.
• Kolesterolin tai sappihappojen imeytymistä estämällä statiinihoidon aikana suurenee maksan kolesterolintarve, ja maksan terveet LDL-reseptorigeenit aktivoituvat ja LDL-reseptoreiden toiminta kiihtyy.
  • Sen seurauksena maksaan joutuu enemmän LDL-hiukkasia hajoitettavaksi ja veriplasman LDL-hiukkaspitoisuus (eli LDL-kolesterolipitoisuus) pienenee «Brown MS, Kovanen PT, Goldstein JL. Regulation of ...»34.
• FH-potilaan terveiden LDL-reseptorigeenien aktivaatio on suurempi yhdistelmähoidon aikana kuin yksistään statiinihoidon aikana. Vastaavasti "kolmoisestohoidon" tulisi aiheuttaa vielä tehokkaamman LDL-reseptorigeenien aktivaation kuin kaksoisestohoidon.
• On mahdollista, että yhdistelmähoidon tarvetta on vähentänyt uuden entisiä statiineja tehokkaamman statiinin (rosuvastatiinin) tulo markkinoille «Davidson M, Ma P, Stein EA ym. Comparison of effec...»35.
• Hyperkolesterolemian lääkehoito on familiaalisessa hyperkolesterolemiassa pysyvä eli elinikäinen hoitomuoto «Vuorio A, Gylling H, Kovanen PT. Hyperlipidemian h...»36.