FH-taudin (familiaalisen hyperkolesterolemian) diagnostiikka ja hoito

FH-tauti (familiaalinen hyperkolesterolemia)

Diagnostiikka

• Ks. Dutch Lipid Clinic Network -pisteytyslaskuri (laskuri «Familiaalisen hyperkolesterolemian diagnostiset kriteerit»1 Terveysportissa) ja sitä selittävä «FH-taudin kliininen diagnostiikka»1.
• Lapset
  • Hyperkolesterolemia on todettavissa FH-taudissa jo vastasyntyneillä.
    • Napanuoraverestä ei voida suorittaa kolesterolipitoisuuteen perustuvaa FH-seulontaa, koska FH-vastasyntyneiden kolesterolipitoisuudet ovat osittain päällekkäisiä muiden vastasyntyneiden kanssa «Vuorio AF, Turtola H, Kontula K. Neonatal diagnosi...»3, «Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM ym. Familial hyp...»4.
  • FH-lasten plasman kolesterolipitoisuus suurenee pian syntymän jälkeen, ja jo 1 vuoden iässä on pohjoiskarjalaisessa DNA-diagnosoidussa lapsiaineistossa «Vuorio AF, Turtola H, Kontula K. Neonatal diagnosi...»3 mitattu 7–8 mmol/l:n suuruisia kolesterolipitoisuuksia.
  • Erityisesti plasman LDL-kolesterolipitoisuuksia mittaamalla voidaan FH-lapset erottaa muista lapsista melko varmasti jo 1 vuoden iässä, sillä tutkitussa lapsiaineistossa FH-lasten plasman LDL-kolesterolipitoisuudet olivat noin 7 mmol/l ja muiden lasten noin 3 mmol/l eikä päällekkäisyyksiä ollut. Yksilöllisestä vaihtelusta ja LDL-reseptorigeenin mutaatioista riippuen LDL-kolesterolipitoisuus voi olla alle 4 mmol/l «Wiegman A, Gidding SS, Watts GF ym. Familial hyper...»35.
  • Lapsilla ja alle 18-vuotiailla nuorilla FH-taudin diagnoosi on varma, jos «Watts GF, Sullivan DR, Poplawski N ym. Familial hy...»5, «Mahley RW, Rall SC Jr. Type III hyperlipoproteinem...»34:
    • kokonaiskolesteroli on > 6,7 mmol/l tai LDL-kolesteroli > 4,0 mmol/l ja lisäksi
    • potilaalla tai hänen 1. tai 2. asteen sukulaisella on jänneksantoomia tai
    • potilaalta on osoitettu LDL-reseptori-, apo B-100- tai PCSK9-mutaatio.
  • Lapsilla ja alle 18-vuotiailla nuorilla FH-taudin diagnoosi on mahdollinen, jos «Watts GF, Sullivan DR, Poplawski N ym. Familial hy...»5, «Wiegman A, Gidding SS, Watts GF ym. Familial hyper...»35:
    • kokonaiskolesteroli on > 6,7 mmol/l tai LDL-kolesteroli > 4,0 mmol/l ja hänellä on lisäksi yksi seuraavista:
    • lähisukulaisellaan on varhainen sepelvaltimotauti (FH-potilailla ikärajat miehillä < 55 vuotta, naisilla < 60 vuotta)
    • potilaan 1. tai 2. asteen aikuissukulaisella on hoitamaton kokonaiskolesteroli > 7,5 mmol/l tai potilaan alle 16-vuotiaalla sisarella > 6,7 mmol/l.
• Aikuisväestössä diagnostiikkaa sotkevat muut hyperkolesterolemiat, erityisesti dietaarinen eli polygeeninen hyperkolesterolemia.
  • Aivan erityisen diagnostisen ongelman muodostavat henkilöt, joiden kolesterolin pitoisuudet ovat luokkaa 6–7 mmol/l, sillä "lievässä" FH-taudissa kolesterolin pitoisuus voi olla näinkin pieni «Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM ym. Familial hyp...»4.
• Yleensä FH-tautia ei tule epäillä, ellei plasman kolesterolipitoisuus ole > 7,0 mmol/l ja lapsilla > 6,7 mmol/l.
• Toisin kuin dietaarinen hyperkolesterolemia, FH-taudista aiheutuva hyperkolesterolemia reagoi yleensä huonosti ruokavaliohoitoon «Shafiq N, Singh M, Kaur S ym. Dietary treatment fo...»6.
  • Koska kotona tapahtuvan ruokavaliohoidon toteutumista on vaikea varmistaa, on "dieettiresistenttiyden" erotusdiagnostinen merkitys myös melko vähäinen.

Erotusdiagnostiikka

• FH-tautiepäilyssä tulee sulkea pois sekundaarinen hyperkolesterolemia, jonka tärkein syy on hypotyreoosi.
• Myös vaikeaan hypertriglyseridemiaan liittyvä hyperkolesterolemia tulee sulkea pois. Koska triglyseridejä kuljettavat lipoproteiinit (kylomikronit, VLDL-hiukkaset ja niiden jäänteet sekä patologiset ns. beeta-VLDL-hiukkaset) sisältävät myös kolesterolia, liittyy voimakkaasti suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen aina myös suurentunut kolesterolipitoisuus. Esimerkiksi, jos plasman triglyseridipitoisuus on yli 20 mmol/l, kuten esimerkiksi hoitamattomassa diabeteksessa, johon liittyy yleensä myös geneettinen alttius hypertriglyseridemiaan, on plasman kokonaiskolesterolipitoisuus samaa luokkaa kuin FH-taudissa. Koska tällöin kyseessä ei ole LDL-hiukkasten lukumäärän suureneminen, ei kyseessä ole FH-tauti, vaikka avoterveydenhuollossa syntyykin usein epäily FH-taudista vaikean hyperkolesterolemian hälyttämänä.
• Harvinaisessa perinnöllisessä kasvisterolien imeytymishäiriössä voi esiintyä ja hyperkolesterolemiaa ja ksantoomia. FH-taudista poiketen ensimmäisen asteen sukulaisilla ei yleensä ole hyperkolesterolemiaa johtuen sen autosomissa peittyvästä periytyvyydestä.

Sukulaisten tutkimus

• FH-tauti periytyy autosomaalisesti dominantisti eli periytymiseen pätee 50 %:n sääntö, jonka mukaan sukupuolesta riippumatta puolet lapsista perii FH-taudin (joko isältä tai äidiltä).
• Periytymistapa tulee esiin selvästi vain, jos sukulaisia on paljon.
• Ensimmäisen asteen sukulaisten (vanhemmat, sisarukset ja lapset) plasman kolesterolin pitoisuuden tutkiminen ja mahdollisen sepelvaltimotaudin osoittaminen auttaa olennaisesti FH-taudin diagnoosiin pääsyä.
• Erityisesti, jos primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavalla aikuisella on alle 25-vuotias lapsi, jolla plasman kolesterolitaso on > 7 mmol/l, vahvistuu FH-taudin epäily.
• Epäilyä lisää myös aikuisikäisten sisarusten tai vanhempien vaikea hyperkolesterolemia tai varhainen sepelvaltimotauti, mutta painoarvoltaan diagnoosin varmistamiseksi nämä löydökset eivät ole yhtä merkityksellisiä kuin lapsen hyperkolesterolemia.
• On myös muistettava, että FH-potilaan isällä tai äidillä täytyy olla FH-tauti, mutta FH-potilaan kaikki lapset voivat olla terveitä (varsinkin, jos lapsia on vähän). FH-lapsen on siis täytynyt saada FH-geeni jommaltakummalta biologiselta vanhemmaltaan, jolla on FH-tauti. Toisaalta, jos FH-vanhemman lapsista kenelläkään ole FH-tautia, pysähtyy FH-geenin eteneminen kyseisessä sukuhaarassa. Koska perheet ovat nykyisin pieniä, niin 50 %:n periytyvyyden osoittamiseksi tarvitaan sukututkimus, jolloin tutkittavien lukumäärä myös suurenee. Sukututkimuksen avulla löydetään FH-tautia sairastavat sukulaiset ja asianmukainen hoito voidaan aloittaa. Useissa Euroopan maissa on sukututkimukseen perustuva "cascade screening" eli "sukupolvesta toiseen etenevä seulonta", jossa FH-potilaan 1. ja 2. asteen sekä mahdollisesti myös 3. asteen sukulaiset tutkitaan systemaattisesti «Ned RM, Sijbrands EJ. Cascade Screening for Famili...»7. Sen tehokkaan käytön avulla on Alankomaissa löydetty noin 70 % arvioidusta FH-potilasmäärästä. Seulonnan tavoite löytää mutaatiotutkimuksen avulla varmuudella diagnosoidun FH-potilaan eli ns. indeksipotilaan sukulaiset, jotta nämä saisivat asianmukaisen hoidon «Haase A, Goldberg AC. Identification of people wit...»8.

Jänne- ja ihoksantoomat

• FH-taudissa plasman LDL-kolesterolia kertyy valtimoiden seinämien lisäksi myös muihin kudoksiin, erityisesti jänteisiin.
• Jänneksantoomia voidaan todeta
  • akillesjänteissä
  • sormien ekstensorijänteissä.
• Ksantoomia saattaa olla myös
  • kyynärpäissä subkutaanisesti
  • polven alapuolella subperiostaalisesti.
• Diagnostisesti tärkeimmät ovat akillesjänteiden bilateraaliset ksantoomat, jotka voidaan todeta kaikukuvaustutkimuksessa «Koivunen-Niemelä T, Alanen A, Viikari J. Sonograph...»9. Palpoimalla akillesksantoomien osoittaminen on epävarmaa, ja erityisesti lapsille olisi suoritettava kaikukuvaustutkimus «Koivunen-Niemelä T, Viikari J, Niinikoski H ym. So...»10.
• Maassamme akillesjänteen kaikukuvaus ei ole kuitenkaan vakiintunut FH:n diagnostisena menetelmänä.
• Ks. kuvat «Jänneksantoomat akillesjänteissä»1, «Isot jänneksantoomat akillesjänteissä»2, «Jänneksantooma sormen ojentajajänteessä»3.

Sepelvaltimotaudin esiintyminen

• Varhainen sepelvaltimotauti, sepelvaltimotaudin komplikaatio tai sydänkuolema (miehillä alle 55-vuotiaina ja naisilla alle 60-vuotiaina) vaikeaa dieettiresistenttiä hyperkolesterolemiaa sairastavalla henkilöllä aiheuttaa FH-tautiepäilyn «Hill JS, Hayden MR, Frohlich J ym. Genetic and env...»11.
• Lisäviitteen FH-taudista antaa, jos FH-tautiepäillyn 1. asteen sukulaisella on varhainen sepelvaltimotauti. Aikaisemmissa sukupolvissa esiintynyt varhainen sepelvaltimotauti on myös tärkeä lisäviite (ks. yllä kohta "Sukulaisten tutkimus").
• Jos hyperkolesterolemiapotilaalla on suuren LDL-pitoisuuden lisäksi muita merkittäviä sepelvaltimotaudin vaaratekijöitä, sepelvaltimosairauslöydöksen diagnostinen merkitys vähenee.

Tärkeimpiä suomalaisia LDL-reseptorigeenimutaatioita

• Jos hyperkolesterolemisen potilaan FH-diagnoosi jää kliinisin perustein epävarmaksi, on pyrittävä diagnoosiin DNA-testillä.
• Erityisesti tällaisessa tilanteessa ollaan, jos potilaalla ei ole jänneksantoomia tai jos sukulaistietoja ei ole käytettävissä.
• Suomessa on 7 FH-valtamutaatiota ("perustajageeniä") «Vuorio AF, Aalto-Setälä K, Koivisto UM ym. Familia...»12, «Kontula K. [Finnish type mutations leading to hear...»13:
  • FH-Helsinki
  • FH-Pohjois-Karjala
  • FH-Turku
  • FH-Pori
  • FH-Pogosta
  • FH-11
  • FH-12.
• Näiden mutaatioiden esiintyvyyttä kliinisesti diagnosoiduilla FH-potilailla on tutkittu laajassa (N = 301) aineistossa, joka on kerätty keskussairaaloista (N = 16) eri puolilta Suomea «Vuorio AF, Aalto-Setälä K, Koivisto UM ym. Familia...»12.
  • Tutkimalla 5 ensin mainittua mutaatiota voitiin FH osoittaa alueellisesti vaihdellen 69–92 %:ssa potilaista. Arvioidaan, että noin 40 %:lla suomalaisista FH-potilaista on FH-Helsinki-mutaatio ja noin 30 %:lla FH-Pohjois-Karjala-mutaatio. Niinpä nämä 2 mutaatiota selittävät arviolta 7 000 tapausta arvioidusta yhteensä 10 000:sta.
  • FH-Helsinki-mutaation esiintymistiheys on suurin Etelä- ja Pohjois-Suomessa ja FH-Pohjois-Karjala-mutaation esiintymistiheys Itä-Suomessa, kun taas Länsi-Suomessa FH-Turku ja FH-Pori kattavat noin puolet tautitapauksista.
• Yllä luetellut 7 LDL-reseptorin valtamutaatiota kattavat yli 90 % tunnetusta suomalaisesta mutaatiokirjosta. Koska valtamutaatiot kattavat suurimman osan Suomen FH-tapauksista, voidaan FH-diagnoosin varmistus aloittaa kaikissa tapauksissa DNA-diagnostisesti «Kontula K. [Finnish type mutations leading to hear...»13.

Kuva 1.

Jänneksantoomat akillesjänteissä. Familiaalisen hyperkolesterolemian tyypillisiä kliinisiä löydöksiä ovat jänneksantoomat, joita esiintyy etenkin sormien ojentajajänteissä ja akillesjänteissä

Julkaistaan Orionin luvalla.

Kuva 2.

Isot jänneksantoomat akillesjänteissä. Familiaalisen hyperkolesterolemian tyypillisiä kliinisiä löydöksiä ovat jänneksantoomat, joita esiintyy etenkin sormien ojentajajänteissä ja akillesjänteissä

Julkaistaan Orionin luvalla.

Kuva 3.

Jänneksantooma sormen ojentajajänteessä. Familiaalisen hyperkolesterolemian tyypillisiä kliinisiä löydöksiä ovat jänneksantoomat, joita esiintyy etenkin sormien ojentajajänteissä ja akillesjänteissä

Julkaistaan Orionin luvalla.

FH-taudin hoito

• FH-taudin hoitoa käsitellään myös itse hoitosuosituksen puolella.

Ruokavalio

• FH-potilailla ei ole tehty päätetapahtumiin perustuvia ruokavaliotutkimuksia «van der Graaf A, Avis HJ, Kusters DM ym. Molecular...»1.
• Ruokavalion katsotaan kuuluvan silti olennaiseksi osaksi FH-taudin hoitoa sepelvaltimotaudin ehkäisyssä. Tämä johtuu siitä, että sepelvaltimotaudin vaara on sitä pienempi, mitä pienempi LDL-kolesterolipitoisuus on.
• FH-potilailla tehdyillä ruokavaliointerventioilla on saatu 5–20 %:n pieneneminen plasman kolesterolin pitoisuuksissa «Shafiq N, Singh M, Kaur S ym. Dietary treatment fo...»6, «Connor WE, Connor SL. Importance of diet in the tr...»19.

Lasten hoito

• Hyperkolesterolemisten lasten hoito, ks. erillinen näytönastekatsaus Statiinilääkityksen teho ja turvallisuus FH-taudin hoidossa lapsilla «Statiinilääkitys FH-taudin hoidossa lapsilla ilmeisesti pienentää LDL-kolesterolipitoisuutta ilman haitallisia vaikutuksia lasten kasvuun ja kehitykseen.»B. Tuorein meta-analyysi FH-lasten statiinihoidosta on julkaistu vuonna 2019 «Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT ym. Statins for c...»14.
• FH-lasten hoidon ja seurannan suunnittelun ja toteutuksesta vastaa lastenendokrinologi tai hyperlipidemioiden hoitoon perehtynyt lastentautien erikoislääkäri.

Aikuisten hoito

• Kööpenhaminassa suoritetussa tuoreessa väestöpohjaisessa tutkimuksessa todettiin, että FH-potilaista vain hieman alle puolet sai statiinihoitoa «Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A ym. Familial h...»2.
• Valtimotaudin vaara hoitamattomassa FH-taudissa:
  • FH-potilaita on pidettävä sepelvaltimotaudin suhteen suuren vaaran potilaina.
  • Koronaaristenoosia esiintyi sepelvaltimoiden angiografiassa miehillä keskimäärin 17-vuotiaasta ja naisilla vastaavasti noin 25 vuoden iästä lähtien, kun tutkittiin 692 FH-potilasta, joilla ei ollut hoitoa «Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M ym. Development of...»15.
  • Ennen statiinien tuloa tehdyssä brittiläisessä FH-potilaiden laajassa seurantatutkimuksessa «Risk of fatal coronary heart disease in familial h...»16 osoitettiin, että 20–39-vuotiaiden ikäryhmässä sepelvaltimotautikuolleisuus oli 100-kertainen verrattuna muuhun väestöön.
  • Epidemiologisten tutkimusten mukaan kumulatiivinen riski saada sepelvaltimotapahtuma FH-taudissa ilman statiinihoitoa on 60 ikävuoteen mennessä
  • miehillä vähintään 50 % ja
  • naisilla noin 30 % «Slack J. Risks of ischaemic heart-disease in famil...»17, «Stone NJ, Levy RI, Fredrickson DS ym. Coronary art...»18.

Lipoproteiini (a) (Lp(a))

• Suurentuneen plasman lipoproteiini(a):n pitoisuudella on FH-taudissa merkitystä valtimotaudin etenemisen kannalta sekä ilmeisesti suurentuneena aorttastenoosin riskinä «Vuorio A, Watts GF, Schneider WJ ym. Familial hype...»42, «Vuorio A, Watts GF, Kovanen PT. Lipoprotein(a) as ...»43, «Vuorio A, Watts GF, Kovanen PT. Depicting new phar...»46.

Statiinit

• Statiinien käyttö on olennaisin osa FH-taudin hyperkolesterolemian hoitoa. Statiinihoito on aloitettava aina välittömästi FH-diagnoosin varmistuttua.
• Tietomme statiinien hyödyllisyydestä sepelvaltimotautitapahtumia vähentävänä hoitona FH-taudissa on perustunut etupäässä ekstrapolaatioihin, joita on tehty polygeenistä hyperkolesterolemiaa sairastavien potilaiden keskuudessa tehdyistä laajoista kontrolloiduista seurantatutkimuksista «Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 p...»20, «Shepherd J, Cobbe SM, Ford I ym. Prevention of cor...»21.
  • Koska hyöty näissä FH-tautiin verrattuna lievemmissä hyperkolesterolemiaryhmissä on ollut merkittävä, ei ole ollut eettisesti hyväksyttävää tehdä päätetapahtumiin perustuvia seurantatutkimuksia, joissa osa FH-potilaista toimisi ilman statiinihoitoa olevana kontrolliryhmänä. Niinpä kaikki FH-potilaat on hoidettu statiineilla, ja vertailut on täytynyt suorittaa epäsuorasti.
• Epäsuora näyttö statiinien hyödyllisyydestä FH-taudin hoidossa on osoitettu brittiläisessä 1 185 FH-potilaan prospektiivisessa seurantatutkimuksessa vuosilta 1980–95 «Mortality in treated heterozygous familial hyperch...»22.
  • Tutkimuksessa verrattiin statiinihoidossa olleiden FH-potilaiden kuolleisuutta normaaliväestöön kyseisenä aikaperiodina.
  • Ikäryhmässä 20–59-vuotiaat nähtiin sepelvaltimokuolemaan liittyvän relatiivisen riskin pienentyminen, kun verrattiin tilannetta ennen vuotta 1992 ja sen jälkeen.
  • Jälkimmäisellä aikaperiodilla oli statiineja ehditty käyttää pidemmän aikaa, ja riski pieneni 8-kertaisesta 3,7-kertaiseksi.
    • Relatiivisena riskinä käytettiin kuolleiden FH-potilaiden määrää suhteutettuna normaaliväestön oletettuun kuolemien määrään.
• Noin 18 vuoden seurantatutkimuksessa verrattiin statiinihoidossa olevien 184 FH-potilaan kaulavaltimon seinämänpaksuuden kehitystä heidän sisaruksiensa vastaavaan muutokseen noin 14 vuoden iästä aina 32 vuoden ikään «Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM ym. 20-Year Foll...»41. Kaulavaltimon seinämänpaksuuden vuotuinen muutos ei eronnut ryhmien välillä. Lapsuusiässä aloitettu statiinihoito hidastaa FH-taudissa kaulavaltimon seinämäpaksuuden vuotuista muutosta sekä näin ollen valtimotautia aikuisiässä.
• Tämän lisäksi tutkimuksissa on osoitettu aggressiivisen statiinihoidon vuorokausiannoksella 80 mg atorvastatiinia «Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H ym. Effect ...»23 tai 80 mg simvastatiinia «de Sauvage Nolting PR, de Groot E, Zwinderman AH y...»24 aiheuttavan kaulavaltimoiden ateroskleroosin regressiota.
• Tuore analyysi osoittaa, että statiinilla tehokkaasti hoidettujen FH-potilaiden vaara sairastua sydäninfarktiin ei enää poikkea merkittävästi muun väestön vaarasta sairastua tähän tautiin «Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M ym. Eff...»25. Nämä potilaat ovat olleet Hollannissa toimivien FH-tautiin erikoistuneiden kliinisten ja avo-hoitoyksiköiden aktiivisessa seurannassa.
• Toinen tuore analyysi «Neil A, Cooper J, Betteridge J ym. Reductions in a...»26 osoittaa, että lähes 20 vuoden ajan statiinihoitoa saaneiden FH-potilaiden kokonaiskuolleisuus, sepelvaltimotautikuolleisuus ja jopa syöpäkuolleisuus ovat vähentyneet merkittävästi.
• Lisäksi tietoa FH-potilaiden sepelvaltimotautivaarasta on saatu Kööpenhaminassa suoritetusta väestöpohjaisesta tutkimuksesta «Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A ym. Familial h...»2. Siinä kävi ilmi, että statiinihoitoa avohoidossa saavien FH-potilaiden sepelvaltimotautivaara on lähes 10-kertainen verrattuna muuhun väestöpohjaan. Tämä tulos viittaa siihen, että statiiniannos ei ole ollut tarpeeksi suuri tai että hoitomyöntyvyys on ollut huono. Tulos osoittaa selvästi sen, että FH-taudin hoidon onnistuminen edellyttää FH:n hoidon keskittämistä erikoissairaanhoidon piiriin tai ainakin sitä, että avoterveydenhoidon yksiköt ovat yhteistyössä erikoissairaanhoidossa toimivien FH:n hoitoon erikoistuneiden yksiköiden kanssa.

Yhdistelmähoito

• FH-taudin yhdistelmähoidossa statiinihoitoon liitetään kasvistanoliestereitä sisältävä margariini «Vuorio AF, Gylling H, Turtola H ym. Stanol ester m...»27 ja/tai etsetimibi «Gagné C, Gaudet D, Bruckert E ym. Efficacy and saf...»28, joiden avulla estetään kolesterolin imeytymistä suolistosta.
• Statiinihoitoon voidaan yhdistää myös resiini, joka estää sappihappojen takaisinimeytymistä «Uusitupa MI, Miettinen TA, Happonen P ym. Lathoste...»29.
• Erityisen tehokkaaksi on osoittautunut hoitomuoto, jossa yhdistetään statiini, stanoliesterimargariini ja resiini, eli hoito, jossa kolesterolin synteesi, imeytyminen ja sappihappojen imeytyminen ovat estettyinä. Tämä "kolmoisestohoito" vähensi LDL-kolesterolipitoisuutta keskimäärin 67 % hyperkolesterolemisilla sepelvaltimotautipotilailla, joilla ei ollut FH-tautia «Gylling H, Miettinen TA. LDL cholesterol lowering ...»30.
• Kolesterolin tai sappihappojen imeytymistä estämällä statiinihoidon aikana suurenee maksan kolesterolintarve, ja maksan terveet LDL-reseptorigeenit aktivoituvat ja LDL-reseptoreiden toiminta kiihtyy.
  • Sen seurauksena maksaan joutuu enemmän LDL-hiukkasia hajotettavaksi ja veriplasman LDL-hiukkaspitoisuus (eli LDL-kolesterolipitoisuus) pienenee «Brown MS, Kovanen PT, Goldstein JL. Regulation of ...»31.
• FH-potilaan terveiden LDL-reseptorigeenien aktivaatio on suurempi yhdistelmähoidon aikana kuin yksistään statiinihoidon aikana. Vastaavasti "kolmoisestohoidon" tulisi aiheuttaa vielä tehokkaamman LDL-reseptorigeenien aktivaation kuin kaksoisestohoidon.
• On mahdollista, että yhdistelmähoidon tarvetta on vähentänyt uuden entisiä statiineja tehokkaamman statiinin (rosuvastatiinin) tulo markkinoille «Davidson M, Ma P, Stein EA ym. Comparison of effec...»32.
• Hyperkolesterolemian lääkehoito on familiaalisessa hyperkolesterolemiassa pysyvä eli elinikäinen hoitomuoto «Vuorio A, Gylling H, Kovanen PT. Hyperlipidemian h...»33.

PCSK9:n estäjät

• PCSK9:n estäjät on käsitelty hoitosuosituksessa yksityiskohtaisesti
• PCSK9:n estäjiä tulee harkita niille erityisen suuren riskin potilaille FH-potilaille eli FH-potilaille, joilla on suonitauti tai merkittävä suonitaudin riskitekijä ja jotka eivät voi haittavaikutusten vuoksi käyttää statiineja «Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC ym. Evolocumab...»37, «Nissen SE, Stroes E, Dent-Acosta RE ym. Efficacy a...»38 tai joiden LDL-kolesterolipitoisuus ei pienene tavoitetasolle suurimmalla siedetyllä statiiniannoksella yhdistettynä etsetimibiin «Santos RD, Gidding SS, Hegele RA ym. Defining seve...»36, «Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP ym. Efficacy a...»39, oireistoa «Authors/Task Force Members., ESC Committee for Pra...»40, «Tikkanen MJ, Kovanen PT. Mitä PCSK:n estäjät tuova...»44, «Vuorio A, Watts GF, Kovanen PT. Initiation of PCSK...»45.
• Kela on myöntänyt evolokumabille ja alirokumabille erityiskorvattavuuden FH-taudin hoitoon sekä krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvän hyperkolesterolemian ja sekamuotoisen dyslipidemian hoitoon määräehdoin.