Nikotiini ja endoteelin toiminta
Endoteelin toiminnan häiriö on ensimmäinen verisuonisairauden ilmentymä. Nikotiini vahingoittaa endoteelin toimintaa monin eri tavoin. Se saattaa kiihdyttää oksidatiivista inflammaatiota, tromboosia ja patologista angiogeneesia eli verisuonten muodostumista. Nikotiini aiheuttaa in vitro -soluviljelmissä endoteelisolujen migraatiota, jakautumista ja selviytymistä sekä typpioksidin vapautumista ikään kuin matkien muiden angiogeenisten kasvutekijöiden vaikutusta «Lee J, Cooke JP. Nicotine and pathological angioge...»1. Nikotiini stimuloi patologista verisuonten muodostumista karsinoomien, ateroskleroosin ja silmänpohjarappeuman prekliinisissä sairausmalleissa. Nikotiini aktivoi endoteelin nikotiinireseptoreita ja lisää näin verisuonten muodostumista. Endoteelin alfa-7-alatyypin nikotiinireseptoreilla ja angiogeenisten kasvutekijöiden reseptoreilla näyttäisi olevan patologisissa prosesseissa toisiaan voimistavaa (synergististä) vaikutusta «Lee J, Cooke JP. Nicotine and pathological angioge...»1.
Nikotiini saattaa osaltaan aiheuttaa verisuonten ahtautumista usealla tavalla «Babic M, Schuchardt M, Tölle M, ym. In times of to...»2. Nikotiini lisää tulehduksellisten sytokiinien määrää verisuonten seinämien sileälihassoluissa, makrofageissa ja monosyyteissä, mikä aiheuttaa verisuonten seinämien tulehdustilan. Nikotiinin aiheuttama tulehdustila heikentää näin epäsuorasti endoteelin toimintaa. Nikotiini heikentää endoteelin toimintaa myös suoraan estämällä typpioksidin synteesiä. Nikotiini voimistaa lisäksi verisuonten sileälihassolujen ja endoteelin oksidatiivista stressiä vähentämällä eräitten antioksidantteina toimivien entsyymien toimintaa, kuten superoksididismutaasi (SOD), katalaasit ja glutationireduktaasit, minkä seurauksena syntyy lisää reaktiivisia happiradikaaleja «Babic M, Schuchardt M, Tölle M, ym. In times of to...»2.
Nikotiini ja sympaattinen hermosto
Nikotiinin sykettä ja verenpainetta nostava vaikutus välittyy sympaattisen hermoston aktivaation kautta. Nikotiinin vaikutus kohdistuu suoraan keskushermostoon stimuloiden ganglioiden sympaattista hermotusta ja lisäten katekoliamiinien vapautumista postgangionaarisista hermopäätteistä. Tämä sympaattinen aktivaatio lisää sydänlihaksen supistuvuutta ja lyöntitiheyttä beeta-1-adrenoseptoreita stimuloimalla ja verisuonten tonusta alfa-2-adrenoseptoreita stimuloimalla. Nikotiini on voimakas verisuonten supistaja «Zheng YL, Wang WD, Li MM, ym. Updated Role of Neur...»3. Kerta-annoksen jälkeen syketaso nousee ja systolinen verenpaine nousee hetkellisesti keskimäärin 5–10 mmHg «Groppelli A, Giorgi DM, Omboni S, ym. Persistent b...»4. Nikotiinin puoliintumisaika on 2 tuntia, joten sen sykettä ja verenpainetta nostava vaikutus toistuu päivittäin tupakoivilla. Saatavilla olevissa tutkimuksissa ei pystytä selkeästi osoittamaan, pysyykö syketason nousu yllä ja onko sillä vaikutusta korkeaan verenpaineeseen, sillä nikotiinitoleranssi vaikuttaa osaltaan kokonaiskuvaan.
Nikotiinin aiheuttama katekoliamiinien lisääntynyt vapautuminen lisää verihiutaleiden aggregoitumista «Adamopoulos D, van de Borne P, Argacha JF. New ins...»5. Nikotiini lisää kasvutekijöiden, kuten PDGF:n (verihiutaleperäisen kasvutekijän, platelet derived growth factor) vapautumista, joka kiihdyttää angiogeneesiä eli verisuonten uudismuodostusta (sileälihassolujen jakautumista) «Lee J, Cooke JP. Nicotine and pathological angioge...»1.
Nikotiini saattaa aiheuttaa insuliiniresistenssiä «Artese A, Stamford BA, Moffatt RJ. Cigarette Smoki...»6. Nikotiinin aiheuttama katekoliamiinien lisääntynyt vapautuminen kasvattaa lipolyysiä rasvakudoksessa. Nikotiini lisää leptiinin vapautumista rasvakudoksen soluista ja aktivoi HPA-akselin toimintaa, jolloin kortisolin määrä lisääntyy. Kaikki tämä lisää sisäelimiä ympäröivää rasvaa ja vaikuttaa osaltaan insuliiniresistenssin syntyyn ja metabolisen syndrooman riskin suurenemiseen.
Nikotiini ja reniini-angiotensiinijärjestelmä
Reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) toiminnan häiriö liittyy moniin sydän- ja verisuonitauteihin, kuten kohonneeseen verenpaineeseen, sydämen vajaatoimintaan, valtimotautiin, endoteelin toiminnan vajaukseen, sydänlihasinfarktiin, sekä akuutteihin ja kroonisiin keuhkosairauksiin «Oakes JM, Fuchs RM, Gardner JD, ym. Nicotine and t...»7. RAS on peptidihormonien järjestelmä, joka säätelee verenpainetta ja neste- ja suolatasapainoa.
Eläinkokeissa on todettu sekä tupakansavun että nikotiinin aktivoivan reniini-angiotensiinijärjestelmää. Esimerkiksi kroonisen nikotiinin annostelun on todettu lisäävän voimakassuolaisella dieetillä olevien rottien plasman reniiniaktiivisuutta. Tupakansavun tai nikotiinin annostelu lisäsi plasman angiokonvertaasientsyymin (ACE) aktiivisuutta ja siitä seuraavaa lisääntynyttä angiotensiini (ANG) I:n muuttumista angiotensiini II:ksi «Oakes JM, Fuchs RM, Gardner JD, ym. Nicotine and t...»7. RAS- järjestelmän ACE/ANG II/AT1R -haarassa nikotiini lisää reniinin, ACE:n ja AT1-reseptorien aktiivisuutta, kun taas kompensatorisessa ACE2/ANG-(1–7)/MasR-haarassa nikotiini vähentää ACE2- ja AT2-reseptorien aktiivisuutta. Nikotiinin aiheuttama epätasapaino RAS-järjestelmän toiminnassa on todennäköisesti sen aiheuttamien kardiovaskulaaristen haittojen taustalla. Kuitenkin nikotiinin vaikutuksissa on vielä paljon tutkittavaa, kuten esimerkiksi, miten nikotiini muuttaa RAS-hormonien toimintaa eri elinjärjestelmissä. Mitkä nikotiinireseptorialatyypit ja signaalin kuljetusmekanismit ovat tässä mukana? Tärkeä kysymys on, miten jatkuva nikotiinin käyttö muuttaa verenpainelääkkeiden (ACE:n estäjien tai AT-reseptorin salpaajien) terapeuttista vaikutusta verenpainepotilailla.
Nikotiini ja kemorefleksi
Nikotiini näyttää vaikuttavan hengitystä säätelevään kemorefleksiin «Honing M, Martini C, van Velzen M, ym. Cholinergic...»8. Tämä on dominoiva refleksikontrollimekanismi, joka säätelee hengityksen voimistumista ja lisää sympaattista vaikutusta lihasten verisuoniin silloin, kun valtimoveren happipitoisuus on pienentynyt. Sekä nikotiini- että beetareseptoreiden on ehdotettu olevan eksitatorisia reseptoreita kaulavaltimoiden karotistumakkeissa ainakin koe-eläimillä, tosin on vielä epäselvää, onko näin ihmisillä «Adamopoulos D, van de Borne P, Argacha JF. New ins...»5. Krooninen nikotiiniannostelu vähentää nikotiinireseptorien herkkyyttä tai kokonaan lamauttaa niiden toimintaa karotistumakkeissa, ja onkin arveltu, että tämä mekanismi saattaisi olla tupakoivien äitien vauvojen suuremman kätkytkuolleisuuden taustalla «Stéphan-Blanchard E, Bach V, Telliez F, ym. Perina...»9.
Nikotiini ja syöpäriskin suureneminen
Syövän kehittymiselle ovat olennaisia useat solutason muutokset. Seuraavassa verrataan nikotiinin vaikutuksia syövissä tapahtuviin muutoksiin «Vähäkangas K, Pesonen M, Viluksela M Ympäristön ke...»10, «Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the n...»11, «Grando SA. Connections of nicotine to cancer. Nat ...»12.
1) Proliferaation lisääntyminen: nikotiini ja sen aineenvaihduntatuotteet aktivoivat kasvusignaaleja ihmisen viljellyissä syöpäsoluissa. 2) Ohjelmoituneen solukuoleman (apoptoosin) välttäminen: nikotiini estää solunsalpaajien aiheuttamaa solukuolemaa mitokondrioissa sijaitsevien nikotiinireseptorien välityksellä. 3) Verisuonten uudismuodostus (angiogeneesi): nikotiini lisää endoteelikasvutekijän (VEGF) eritystä ja siten angiogeneesiä kasvainmalleissa ja vähentää hapenpuutteen aiheuttamaa solukuolemaa verisuonissa. 4) Paikallinen leviäminen ja etäpesäkkeiden muodostuminen: nikotiini lisää syöpäsolujen liikkuvuutta ja paikallista leviämistä sekä kollageenin hajoamista aktivoimalla alfa-9-alatyypin nikotiinireseptoreita. 5) Immuunipuolustuksen väistäminen: nikotiini vähentää immuunisolujen liikkuvuutta. 6) Genomin epävakaus ja geenimutaatioiden syntyminen: nikotiini on genotoksinen yhdiste ja aiheuttaa genomin epävakautta. Nikotiinin lisäämät happiradikaalit ovat lisäksi genotoksisia. 7) Soluaineenvaihdunnan muutos: nikotiini aiheuttaa happiradikaalien määrän lisääntymistä ja siten oksidatiivista stressiä.
Nikotiini ja sikiövaikutukset
Nikotiini on eläintutkimuksissa paljastunut erittäin haitalliseksi sikiön kehitykselle. Epidemiologista näyttöä pelkän nikotiinin vaikutuksista raskauteen ja sikiön kehitykseen ihmisillä on toistaiseksi riittämättömästi. Vahvan kokeellisen ja eläintutkimuksista saadun tutkimustiedon ja jo tehtyjen ihmistutkimusten perusteella voidaan päätellä, että nikotiini vastaa monista tupakoinnin aiheuttamista sikiöhaitoista «Vähäkangas K, Ekblad M. Nikotiinin vaikutus sikiön...»13.
Eläinkokeissa on osoitettu, että nikotiinireseptorien aktivoituminen nikotiinialtistuksen vuoksi häiritsee esimerkiksi aivosolujen kehittymistä ja aiheuttaa pitkäaikaisia muutoksia kolinergisessa, adrenergisessa ja serotonergisessa järjestelmässä sekä nikotiinireseptorien ilmaantumisessa ja toiminnassa. Todennäköisesti nikotiinialtistuksella on vastaavia vaikutuksia ihmissikiöihin, koska nikotiinireseptorien taustalla oleva biologinen kehitys on samanlaista ihmisillä ja eläimillä. Nikotiinireseptoreita on todettu ihmisalkioiden aivojen ja selkäytimen alueilla jo 4.–5. raskausviikosta lähtien, ja niiden normaali toiminta on tärkeää aivojen kehitykselle «Vähäkangas K, Ekblad M. Nikotiinin vaikutus sikiön...»13.