Hemokromatoosi

Keskeistä

• Perinnöllisessä hemokromatoosissa raudan imeytymisen säätelyn häiriytyminen aiheuttaa raudan kertymistä elimistöön.
• Klassista hemokromatoosia tulisi epäillä erityisesti keski-ikäisillä miehillä, joilla on voimakasta väsymystä, heikentynyt libido, karvoituksen vähenemistä, diabetes, hepatomegalia, niveloireita, ihon pigmentaatioita tai selittämätön plasman aminotransferaasipitoisuuksien suureneminen.
• Taudin diagnoosi perustuu seerumin tai plasman rautaparametrien määrityksiin ja taudille altistavan geenimutaation löytymiseen.
• Maksabiopsiaa tarvitaan enää harvoin diagnoosin varmistamisessa ja erotusdiagnostiikassa.
• Toistuvat venesektiot ovat tehokas, halpa ja turvallinen hoito.
• Riittävän varhaisella diagnosoinnilla ja hoidolla pystytään ehkäisemään taudin myöhäiskomplikaatioiden kehittyminen.
• Sekundaarinen hemokromatoosi esiintyy yleensä kroonisissa anemioissa, joihin liittyy heikentynyt erytropoieesi ja toistuva punasolujen siirtotarve.

Määritelmät

• Hemokromatoosilla ymmärretään elimistön liiallista ja haitallista rautakuormitusta.
• Perinnöllinen hemokromatoosi jaetaan nykyisin 5 eri tyyppiin (taulukko «Perinnöllisten raudankertymäsairauksien jaottelu»1).
• Ominaista tyypeille 1, 2, 3 ja 4B on, että raudan imeytyminen on suhteettoman suurta elimistön kokonaisrautamäärään nähden. Tämän seurauksena suuria määriä rautaa kertyy kudoksiin ja aiheuttaa fibroottisia kudosreaktioita, joista merkityksellisimmät syntyvät maksaan, haimaan ja sydämeen.
• Tyypeissä 4A ja 5 raudan vapautuminen soluista on häiriytynyt, mikä johtaa raudan liialliseen kertymiseen erityisesti makrofageissa. Taudinkuva ja hoito eroavat klassisesta hemokromatoosista.
• Sekundaarinen hemokromatoosi kehittyy useimmiten potilaille, joilla on krooninen anemia (esim. sideroblastianemia tai talassemia) ja potilaille, jotka ovat saaneet toistuvia verensiirtoja muuhun kuin raudanpuuteanemiaan.
  • Sekundaarisen hemokromatoosin syitä
    • Raudan kertymistä aiheuttavat anemiat (mm. talassemia «Talassemiat»1, sideroblastianemia)
    • Verensiirtoihin liittyvä raudan kertyminen
    • Ravitsemukseen liittyvä raudan kertyminen
    • Kroonisiin maksasairauksiin liittyvä raudan kertyminen (mm. hepatiitti C, alkoholikirroosi, alkoholiin liittymätön steatohepatiitti [NASH] «Metabolinen rasvamaksatauti (MASLD) ja steatohepatiitti (MASH)»2)
    • Porfyria cutanea tarda (kuva «»1)

Hemokromatoosin genetiikka

• Perinnöllisen hemokromatoosin jaottelu 5 eri tyyppiin on esitetty taulukossa «Perinnöllisten raudankertymäsairauksien jaottelu»1. Periytyminen tapahtuu autosomissa resessiivisesti lukuun ottamatta tyyppiä 4 (ns. ferroportiinitauti), jossa periytyminen tapahtuu dominantisti.
• Suurin osa hemokromatoositapauksista Suomessa johtuu HFE-proteiinin kolmesta geenimutaatiosta C282Y, H63D ja S65C. Suomessa näiden mutaatioiden kantajia on vastaavassa järjestyksessä 10 %, 20 % ja 4 %.
• Geenivirheen suhteen heterotsygootit (kantajat) ovat yleensä terveitä.
• Hemokromatoosin tyypit 2–5 ovat ilmeisesti huomattavasti harvinaisempia kuin tyyppi 1, mutta niiden esiintyvyys suomalaisessa väestössä tunnetaan vielä puutteellisesti.

Oireet ja löydökset

• Klassisen hemokromatoosin oireet: ks. taulukko «Klassisen hemokromatoosin oireet ja löydökset »2
• Hepatomegalia
  • Harvinaisempia ovat maksataudin krooniset merkit: ikterus, askites, portahypertensio.
• Diabetes kehittyy ⅔:lle potilaista, ja siihen voi liittyä retino-, nefro- tai neuropatia.
• Ihon pigmentoitumista. Iho voi olla pronssisen harmahtava (”pronssidiabetes”).
• Heikentynyt libido, kivesatrofia. Aivolisäkkeen, kilpirauhasen tai lisäkilpirauhasen vajaatoiminta sekä Addisonin tauti ovat harvinaisia.
• Väsymys
• Sydänmuutokset, oikean puolen vajaatoiminta, rytmihäiriöt
• Nivelkivut
  • Tyypillinen niveloire on etu- ja keskisormen tyvinivelen kipu tai tulehdus, mutta oireita voi periaatteessa esiintyä missä nivelessä tahansa.
• Kirroosiasteelle edenneeseen tautiin liittyy lisääntynyt hepatoomariski.
• Juveniilissa hemokromatoosissa raudan kertyminen alkaa varhain ja etenee nopeasti, ja oireet ilmaantuvat yleensä ennen 30 ikävuotta. Varhaisoireiluna esiintyy vatsakipuja, diabetesta, hypogonadismia ja sydänoireita, kun taas maksasairauden merkit voivat olla vähäisempiä.
• Tyyppi 4:n B-muoto on kliiniseltä kuvaltaan klassinen, kun taas sen A-muodossa raudan kertyminen tapahtuu makrofaageihin ja pernaan, jolloin raudan saturaatio ainakin taudin alkuvaiheessa voi olla vielä normaali, vaikka ferritiini onkin koholla. Potilailla on kuvattu lisäksi myös lievää anemiaa.
• Tyypissä 5 taudinkuvaan kuuluu raudankertymän lisäksi anemia ja neurologisia oireita.

Diagnoosi

• Hemokromatoosin diagnostinen tutkimusstrategia: ks. kuva «»2

• Klassisen hemokromatoosin löydökset: ks. taulukko «Klassisen hemokromatoosin oireet ja löydökset »2.
• Jos fP-Fe on > 27 µmol/l ja fP-Trfesat on miehillä yli 60 % ja naisilla yli 50 %, löydös viittaa vahvasti hemokromatoosiin.
• Hemokromatoosissa myös plasman ferriitiinipitoisuus on suurentunut (350–500 µg/l). Koska ferritiini on akuutin faasin proteiini, sen pitoisuus suurenee myös monissa muissa sairauksissa, erityisesti tulehdus- ja maksasairauksissa.
• Maksaentsyymien määrittämisestä on vähän hyötyä taudin diagnosoinnissa, ellei maksakirroosi ole jo ehtinyt kehittyä. Yleensä seerumin aminotransferaasipitoisuuksien suureneminen on vähäistä, alle 100 U/l (ALAT > ASAT).
• Nykyisin hemokromatoosidiagnoosi varmistetaan geenitutkimuksella, Suomessa ensisijaisesti HFE-geenin mutaatiotutkimuksella.
• Ellei HFE-geenityypityksen avulla voida varmistaa diagnoosia tai ylimääräiselle raudan kertymiselle elimistöön ei löydy muuta syytä, otetaan potilaalta maksabiopsia. Sitä voidaan tarvita myös muiden maksasairauksien poissulkemiseksi (esim. NASH).
  • Maksan rautapitoisuus hemokromatoosissa on yleensä yli 150 µmol/g kuivapainoa (terveillä 5–40 µmol/g). Maksan rautapitoisuutta voidaan arvioida myös magneettikuvauksella.
• Jos hemokromatoosipotilas on C282Y:n suhteen homotsygootti tai yhdistelmäheterotsygootti (C282Y/H63D, C282Y/S65C), selvitetään ensimmäisen asteen sukulaisten HFE-geenimutaatiot. Tässä on kuitenkin huomioitava seulontaan liittyvät eettiset näkökohdat.
  • Toistaiseksi DNA-tutkimusta ei suositella hemokromatoosin seulontaan oireettomassa väestössä.

Hoito

• Perinnöllisen hemokromatoosin hoidon aloittamisen aiheena pidetään miehillä yli 300 μg/l:n ja naisilla yli 200 μg/l:n olevaa ferritiinipitoisuutta.
• Hoito tähtää ylimääräisen raudan poistamiseen elimistöstä. Ylimääräistä rautaa on elimistössä n. 10–45 g.
• Venesektio on tehokkain ja turvallisin hoito klassisessa hemokromatoosissa. Hoito aloitetaan erikoissairaanhoidossa, mutta jatkohoito voidaan toteuttaa perusterveydenhuollossa.
• Induktiohoito
  • Venesektio tehdään 1–2 kertaa viikossa (500 ml kerralla), kunnes P-Ferrit on < 50 µg/l.
  • Hoito kestää 2–3 vuotta.
  • Hematokriittiarvo tarkistetaan ennen jokaista venesektiota. Jos arvo on < 32 %, hoitoa lykätään ja annosväliä harvennetaan viikolla.
  • Plasman ferritiinipitoisuuden määritys alkuun 1–2 kk:n välein
  • Venesektioiden jälkeen on huolehdittava riittävästä nesteytyksestä ja vältettävä voimakasta fyysistä rasitusta seuraavan vuorokauden ajan.
• Ylläpitohoito
  • Tyypillisesti venesektiot 2–4 kertaa vuodessa
  • Ferritiinipitoisuustavoite 50–100 μg/l
    • Pienempi ferritiinipitoisuus voi johtaa raudanpuuteoireisiin sekä raudan imeytymisen ja venesektiotarpeen lisääntymiseen.
• Vaikea anemia, sydänoireet tai hypoproteinemia voivat estää venesektioiden toteuttamisen. Tällöin rautaa voidaan kelatoida parenteraalisella deferoksamiinilla, jonka avulla pystytään poistamaan rautaa n. 10–20 mg/vrk. Lisäksi on käytössä peroraalisia raudan kelaattoreita (deferasiroksi, deferiproni).
• Rautavalmisteiden käyttöä on ehdottomasti vältettävä.
• Ylimääräistä C-vitamiinin käyttöä (lisää raudan imeytymistä) ja alkoholia (lisää raudan maksatoksisuutta) tulee välttää.

Seuranta ja ennuste

• Perinnöllistä hemokromatoosia sairastavan seuranta
  • PVKT, P-Ferrit, fP-Trfesat
    • Hoidon tavoite: Ferrit 50–100 µg/l, Trfesat alle 30 %
  • Kaikukuvaus
  • Kirroosissa AFP + kaikukuvausseuranta 6–12 kk:n välein
• Vakavimmat komplikaatiot ovat insuliinihoitoa vaativa diabetes, sydänsairaus, kirroosi ja hepatooma.
• Hoitamattomien potilaiden ennuste on huono, mutta hoito parantaa sitä merkitsevästi. 5 v:n kuluttua potilaista on elossa 70–90 %.
• Kirroosiasteisessa hemokromatoosissa raudan poisto ei vähennä hepatoomariskiä.