Vaihdevuosioireet ja hormonihoito

Keskeistä

• Keskimääräinen vaihdevuosi-ikä on 51 v, mutta yksilöllinen vaihtelu on suurta.
• Vaihdevuosien tyypillisimmät välittömät oireet ovat kuumat aallot ja unihäiriöt.
• Postmenopausaalisen hormonihoidon ensisijainen indikaatio on vaihdevuosioireiden hoito.
• Lääkärin tehtävä on kertoa hormonihoidon edut ja haitat sekä pitkäaikaisen hoidon terveyshyödyt ja -riskit.
• Mitä nuorempi nainen on, sitä herkemmin hormonikorvaushoito kannattaa aloittaa.
• Jos kohtua ei ole poistettu, estrogeenihoitoon tulee liittää progestiini «The addition of progestogens administered either sequentially or continuously is associated with reduced rates of endometrial hyperplasia and endometrial cancer and improved adherence to therapy compared to oestrogen alone for treatment of menopausal symptoms.»A↑↑. Tällä ehkäistään kohdun limakalvon paksuuntumista ja syövän vaaraa.

Määritelmät

• Klimakterium (vaihdevuodet) tarkoittaa koko sitä ajanjaksoa, jolloin munasarjojen toiminta (ovulaatiot ja estrogeenin tuotanto) heikkenee ja lopulta sammuu.
• Menopaussi tarkoittaa viimeisiä oman hormonitoiminnan aiheuttamia kuukautisvuotoja. Kriteerinä pidetään vaihdevuosi-ikäisen naisen yli vuoden kestänyttä amenorreaa.
• Perimenopaussi käsittää menopaussia edeltävän ajanjakson ensimmäisistä vaihdevuosioireista alkaen, jatkuen vähintään vuoden menopaussin jälkeen.

Menopaussi

• Kuukautiset loppuvat keskimäärin 51 v:n iässä (45.–55. ikävuosien välillä).
• Vaihdevuodet voivat tulla aiemmin munasarjojen poiston, sädehoidon tai solunsalpaajahoidon seurauksena. Tupakointi varhentaa menopaussia 1–2 v.
• Jos kuukautiset loppuvat alle 40-vuotiaana, voi kyseessä olla ennenaikainen munasarjojen toiminnan hiipuminen (POI), jonka syy on selvitettävä.
• N. 75 %:lla menopausaalisista naisista on menopaussiin liittyviä autonomisen hermoston oireita, kuten kuumia aaltoja ja yöhikoilua. Erityisen hankalia ne ovat n. 20 %:lla.
• Lihavuus lisää vaihdevuosihikoiluja, joten painonhallinta on tärkeää.
• Runsas kahvinjuonti, voimakkaasti maustetut ruoat ja tupakointi pahentavat vaihdevuosioireita.

Etiologia

• Munarakkuloiden hiipumisen myötä munasarjojen estrogeenituotanto loppuu menopaussivaiheessa lähes kokonaan. Samalla follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja luteinisoivan hormonin (LH) tuotanto lisääntyy.
• Estrogeenituotannon väheneminen voi aiheuttaa autonomisen hermoston oireita jo vuosia ennen kuukautisten poisjäämistä.
• Varhaisessa perimenopaussissa kuukautiskierto lyhenee ja usein esiintyy tiputteluvuotoa ja vasta myöhemmin kierto pitenee.
• Sekä gonadotropiini- että estradiolipitoisuuksien suuret vaihtelut ovat tyypillisiä perimenopaussissa.

Oireet

• Autonomisen hermoston oireet kestävät tavallisesti hankalina pari vuotta. Keskimäärin hikoiluoireilu kestää 7 v:n ajan, ja se on yleensä voimakkainta ensimmäisinä vuosina. Oireet voivat joskus kestää jopa 20 v.
• Kuumat aallot, punoitus ja hikoileminen
  • Tyypillisin klimakteerinen oire
  • Oireen haittaavuus ei korreloi estrogeenitasoihin.
  • Oireiden kokemisessa esiintyy suuria eroja. Voimakkaimmat oireet tulevat niille, joilla estrogeenin määrä vähenee äkillisesti, esim. munasarjojen poiston jälkeen.
  • Koetaan usein sosiaalisesti epämieluisina.
  • Kuumiin aaltoihin liittyy usein sydämen tykyttelyä.
  • Hikoilupuuskan jälkeen voi tulla voimakas palelun tunne.
• Unihäiriöt
  • Unettomuus liittyy yöhikoiluihin, mutta unen laadun heikkenemistä voi esiintyä muutenkin.
  • Unihäiriöt ovat monella merkittävin elämän laatua heikentävä oire.
• Psykogeeniset oireet
  • Väsymys, ärtyneisyys, mielialan vaihtelut, masentuneisuus ja aloitekyvyttömyys liitetään klimakteerisiin oireisiin. Osittain ne ovat seurausta unihäiriöistä. On tärkeää erottaa todellinen depressio. Oireiden yhteys estrogeenin puutteeseen on epäselvä.
• Seksuaaliset oireet
  • Seksuaalista haluttomuutta voi esiintyä.
  • Emättimen limakalvon ohentumisen seurauksena voi esiintyä yhdyntäkipua.
• Gynekologiset oireet
  • Premenopaussissa saattaa esiintyä ovulaatiohäiriöiden vuoksi kuukautisten epäsäännöllisyyttä, tiputteluvuotoja ja runsaita vuotoja.
  • Postmenopaussissa gynekologiset oireet johtuvat lähinnä emättimen limakalvon ohenemisesta ja lantionpohjan kudosten veltostumisesta.
• Urologiset oireet
  • Virtsaputkioireyhtymään kuuluvat tiheävirtsaisuus ja dysuria ilman tulehdusta.
  • Virtsatietulehdukset voivat toistua.
  • Virtsanpidätyskyky huononee.
• Tukielinoireet
  • Nivelkivut, nivelten arkuus ja lihassäryt voivat lisääntyä.
  • Erotusdiagnostiikassa on muistettava nivelreuma.

Fyysiset muutokset

• Emättimen ja virtsaputken limakalvo atrofioituu, mikä ilmenee kuivumisena ja ohentumisena.
• Iho ohenee ja menettää kimmoisuutensa: kollageenin katoamisen seurauksena tulee ryppyjä.
• Rinnat pienenevät.
• Estrogeenipuutoksen seurauksena ikääntymiseen liittyvä luun haurastuminen kiihtyy.

Hormonihoidon aiheet

• Vaihdevuosioireet (kuumat aallot, hikoilu, unihäiriöt) «Hormone replacement therapy is highly effective in alleviating hot flushes and night sweats.»A↑↑
• Osteoporoosin esto ja hoito «Menopausal hormone therapy appears to improve bone density and reduce fractures in postmenopausal women.»B↑↑ potilailla, joilla on myös hoitoa vaativia vaihdevuosioireita.
  • Hormonihoitoa voidaan käyttää myös, jos muut luulääkkeet eivät sovi ja hormonihoidolle ei ole vasta-aiheita, vaikka itse vaihdevuosioireet eivät hoitoa välttämättä edellytä.
• Urogenitaalioireet hoidetaan paikallishoidolla «Local oestrogen is effective and safe for genitourinary symptoms compared with placebo, non-hormonal cream or no treatment. Creams, tablets and the estradiol vaginal ring are equally effective.»A↑↑.

Hoidon aloitus

• Estrogeenihoitoa ei yleensä tulisi aloittaa liian aikaisin, vaan vasta, kun vuodot ovat harventuneet tai loppuneet tai vaihdevuosioireet ovat haittaavia.
• Ainakin alle 45-vuotiaalla oireilevalla on syytä varmistaa ennen hoidon aloitusta, onko kyseessä menopaussi vai joku muu kuukautishäiriön syy. Erotusdiagnostiikassa auttavat seerumin prolaktiinin, TSH:n sekä FSH:n määritys (> 30 IU merkitsee munasarjojen toiminnan hiipumista ja siitä seuraavaa estrogeenin puutetta). Yksittäinen seerumin estradiolitason määritys ei ole hyödyllinen.
• Progestiinikoe, esim. medroksiprogesteroniasetaattia (MPA) 10 mg/vrk 10 päivän ajan, kuvaa munasarjojen estrogeenituotantoa. Jos progestiinilla tulee vuoto (yleensä viikon kuluessa kuurin loppumisesta), munasarjat tuottavat estrogeenia riittävästi.
• Vuodon poisjäänti tai selkeiden vaihdevuosioireiden ilmaantuminen syklisen progestiinihoidon aikana merkitsee estrogeenierityksen loppumista, jolloin estrogeeni lisätään hoitoon oireisilla naisilla.
• Ennen hoidon aloittamista
  • gynekologinen tutkimus on aina aiheellinen, jos on esiintynyt seuraavia oireita: epäsäännölliset vuodot, alavatsakivut tai painontunne alavatsalla, hankalat limakalvo-oireet, poikkeava valkovuoto tai virtsankarkailu
  • gynekologisen tutkimuksen yhteydessä kannattaa myös arvioida limakalvojen ja lantionpohjan lihasten kuntoa
  • tutki rinnat sekä mittaa verenpaine ja paino
  • tarkista, että seulontaohjelman mukaiset papa- ja mammografiatulokset ovat normaalit
  • kartoita osteoporoosin sekä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät
  • selvitä mahdolliset vasta-aiheet (muista sukuanamneesi).

Hormonihoidon vasta-aiheet

• Rintasyöpä «Hormone therapy with oestrogen-progestagen combination may increase the risk of recurrence of breast cancer but research results are controversial.»C↓
• Gynekologinen syöpä
• Sairastettu syvä laskimotukos, keuhkoveritulppa tai todettu tukostaipumus
• Vaikeahoitoinen sydämen vajaatoiminta
• Hoitoresistentti verenpainetauti (verenpainelääkitys sinänsä ei ole este)
• SLE, jossa fosfolipidivasta-aineet ovat positiiviset (tromboosin vaara)
• Vaikeat maksasairaudet
• Selittämätön verinen emätinvuoto
• Kaikissa edellä mainituissa tilanteissa voidaan hormonihoitoa harkita painavin syin (vaikeat oireet, naisen nuori ikä), mutta hoidon aloitus edellyttää gynekologin arviota.

Hormonivalmisteen ja annostelutavan valinta

Hoidon toteutus

• Pelkkää estrogeenia voidaan käyttää vain niillä naisilla, joiden kohtu on poistettu. Muilla progestiini tulee aina lisätä mukaan endometriumin hyperplasian estämiseksi «The addition of progestogens administered either sequentially or continuously is associated with reduced rates of endometrial hyperplasia and endometrial cancer and improved adherence to therapy compared to oestrogen alone for treatment of menopausal symptoms.»A↑↑.
• Jos käytössä on Mirena^®-hormonikierukka, voidaan sen rinnalle aloittaa pelkkä estrogeeni.
• Jos menopaussista on alle vuosi, hoito kannattaa aloittaa valmiilla syklisellä estrogeeni-progestiiniyhdistelmällä tabletteina tai laastarina. Vaihtoehtona on pelkkä estrogeeni suun tai ihon kautta jatkuvasti päivittäin, ja progestiini (esim. dydrogesteroni 10 mg tai medroksiprogesteroni 10 mg) lisätään kuukausittain esim. joka kalenterikuukauden alkuun 12–14 päiväksi.
• Jos nainen haluaa päästä vuodoista eroon kokonaan, voidaan käyttää ns. jatkuvaa yhdistelmähoitoa, jolloin molempia hormoneja annetaan päivittäin. Tätä hoitoa kannattaa kuitenkin kokeilla vasta aikaisintaan vuoden kuluttua menopaussista, kun syklisellä hoidolla vuodot ovat niukentuneet, tai jos hoito aloitetaan myöhemmällä iällä.
  • Hoito aloitetaan pienellä annoksella estrogeenia (esim. 1 mg:n estrogeenitabletti, 25 µg:n laastari tai 1 mg estrogeenigeeliä), ja tähän yhdistetään suun kautta jokin pieniannoksinen progestiini (dydrogesteroni 10 mg tai medroksiprogesteroni 5 mg) tai asennetaan keltarauhashormonia vapauttava kierukka (Mirena^®). Hormoniannoksia voidaan myöhemmin räätälöidä vasteen tai sivuoireiden perusteella.
• Ks. taulukko « Vaihdevuosien hormonihoidossa käytettävät hormonivalmisteet ja niiden tavallinen annostelu»1.

• Vuodoton hoito voidaan toteuttaa myös tibolonilla «Tibolone, used at the daily dose of 2.5 mg, may be effective in alleviating menopausal symptoms compared with placebo but less effective than combined hormone replacement therapy in alleviating menopausal symptoms. However, it might possibly increase the risk of breast cancer recurrence.»C↑ (aikaisintaan vuosi menopaussista). Tiboloni on synteettinen steroidihormoni, joka hajoaa elimistössä estrogeenisesti, androgeenisesti ja progestiinisesti vaikuttaviksi yhdisteiksi (eli sen kanssa ei siis käytetä progestiinia). Tibolonin on osoitettu vähentävän osteoporoottisia nikamamurtumia. Terveillä yli 60-vuotiailla naisilla tiboloni vähentää murtumien lisäksi rintasyöpiä, mutta lisää aivohalvauksen riskiä.
• Muut hoidot:
  • SSRI-lääkkeillä ja SNRI-lääkkeillä näyttää olevan jonkun verran vaikutusta kuumiin aaltoihin, ja niitä voi kokeilla naisille, joille estrogeenia ei voi antaa «Antidepressive agents (SSRIs, SNRIs) and gabapentin appear to reduce the number and severity of hot flushes in women with a history of breast cancer.»B↑.
    • Esim. venlafaksiini 37.5–75 mg (depot), paroksetiini 20 mg, sitalopraami 10–20 mg
  • Gabapentiini 900 mg päivässä on yksi vaihtoehto.
  • Uusin kuumien aaltojen hoitoon tarkoitettu lääke on fetsolinetantti. Se estää neurokiniini-B:tä, jolloin hypotalamuksen lämmönsäätelykeskuksen kautta välittyvien kuumien aaltojen ja yöhikoilun määrä ja voimakkuus vähenevät «Fezolinetant may be effective for menopausal vasomotor symptoms compared to placebo.»C.
  • Liikunta ei suoranaisesti vaikuta vaihdevuosioireisiin mutta saattaa parantaa elämänlaatua «Exercise may not be effective for vasomotor menopausal symptoms compared with no treatment but it appears to improve quality of life.»C. Painonhallinta, tupakoinnin lopettaminen sekä kahvin ja mausteiden vähentäminen kannattavat.
  • Soija ja muut kasviestrogeenit «Phytoestrogens may not be effective for vasomotor menopausal symptoms compared to placebo.»C, tähkäkimikki «Black cohosh may not be effective for menopausal symptoms compared with placebo or hormone therapy.»C tai akupunktio «Acupuncture appears not to be effective for menopausal vasomotor symptoms compared to sham acupuncture but appears to ameliorate other menopause symptoms.»B eivät näytä olevan tehokkaita vaihdevuosioireiden hoidossa.

Hormonihoidon haittavaikutukset

• Hoidon alussa voi olla haittavaikutuksina turvotusta ja rintojen arkuutta.
• Hormonikorvaushoidon aiheuttamasta painon noususta ei ole näyttöä «Hormone replacement therapy does not cause weight gain.»A.
• Progestiinit voivat aiheuttaa myös päänsärkyä ja psyykkisiä oireita.
• Jos subjektiiviset sivuoireet ovat haittaavia tai kestävät yli 3 kk, on progestiinivalmistetta vaihdettava tai annosta pienennettävä.
• Progestiinisten haittavaikutusten lievittämiseksi käytetään pienintä mahdollista annosta tai käytetään kohdunsisäistä annostelua.
• Estrogeenikorvaushoito voi lisätä hypotyreoosin hoidossa tyroksiinin tarvetta.

Vuodot

• Tarkoitus on, että vuodot tulevat taukoviikolla tai syklisen valmisteen progestiinivaiheen jälkeen ja ovat normaaleja runsaudeltaan ja kestoltaan. Monella vuodot niukkenevat vuosia kestävän hoidon aikana tai jäävät jopa kokonaan pois.
• Jos käytetään valmisteita, jotka eivät aiheuta vuotoja, vuotojen tulisi lakata 4–6 kk:n kuluessa siitä, kun valmiste on aloitettu.
• Epäsäännöllinen vuoto vaatii aina kannanottoa tutkimusten tarpeellisuudesta (papa; kaikututkimus, ks. «Gynekologiset kaikututkimukset»1; endometriumnäyte, ks. «Papa- ja endometriumnäyte»2).
• Emättimen kautta tehtävä kaikututkimus on hyvä mahdollisen hyperplasian, polyyppien ja submukoottisten myoomien diagnosoinnissa. Poikkeava endometriumin paksuus edellyttää histologista tutkimusta.
• Endometriumnäyte voidaan helposti ottaa tavallisen vastaanoton yhteydessä.

Kontrollit

• Kontrollikäyntiä suositellaan viimeistään 12 kk:n kuluttua hoidon alusta.
• Ensimmäisessä kontrollissa tarkistetaan, ovatko oireet loppuneet, esiintyykö haittavaikutuksia ja onko potilas hoitoon tyytyväinen.
• Kontrollit ovat suositeltavia parin vuoden välein. Tärkeintä on arvioida hoidon tarve ja sopivuus ja varmistaa, että terveydentilaan tai muuhun lääkitykseen ei ole tullut muutoksia.
• Mammografia ja papakoe otetaan seulontajärjestelmän puitteissa, ellei ole kliinisiä oireita tai löydöksiä, jotka edellyttävät lisätutkimuksia.
• Kontrollissa arvioidaan, voidaanko lääkeannoksia pienentää tai hoito lopettaa.

Edut ja haitat evd

• Hormonihoidon edut vaihdevuosioireiden hoidossa ovat kiistattomat «Hormone replacement therapy is highly effective in alleviating hot flushes and night sweats.»A↑↑.
• Emättimen paikallishoito estrogeenilla vähentää urogenitaalioireita «Local oestrogen is effective and safe for genitourinary symptoms compared with placebo, non-hormonal cream or no treatment. Creams, tablets and the estradiol vaginal ring are equally effective.»A↑↑, mm. limakalvojen kuivuutta, virtsatietulehduksia ja virtsankarkailua. Systeemisen hoidon vaikutus virtsankarkailuun on ristiriitainen.
• Estrogeeni ehkäisee menopaussiin liittyvää luun haurastumista ja pienentää luunmurtumariskiä «Menopausal hormone therapy appears to improve bone density and reduce fractures in postmenopausal women.»B↑↑.
• Estrogeeneilla on lukuisia sekä välillisiä (lipidit) että suoria vaikutuksia verisuoniin. Estrogeeni- ja estrogeeni-progestiinihoidon vaikutus sepelvaltimotaudin riskiin riippuu siitä, missä iässä ja missä vaiheessa menopaussiin nähden hoito on aloitettu.
• Hormonihoito vähentää sydäntapahtumia, jos se aloitetaan alle 10 v menopaussin jälkeen, mutta hoitoa ei suositella ensisijaisesti sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn.
  • Kontrolloidussa tutkimuksessa (HERS), jossa estrogeeni-progestiinikombinaatiota annettiin sepelvaltimotaudin sekundaaripreventiotarkoituksessa, sydäntapahtumat lisääntyivät hoitoryhmässä ensimmäisen vuoden aikana, mutta vähenivät seuranta-ajan lopulla.
  • Hormonihoitoon liittyy kohonnut iskeemisen aivohalvauksen riski «Menopausal hormone therapy (HT) is associated with an increased risk of stroke, particularly of ischaemic type. However, when initiated early in menopause onset, HT may not increase the risk of incident stroke. Transdermal estrogen may not increase the risk of stroke.»A↓↓ evd.
• Sekä pelkän suun kautta käytettävän estrogeenin että estrogeeni-progestiiniyhdistelmän käyttöön liittyy tromboemboliariski «Oral oestrogen increases the risk of venous thromboembolism in menopausal women compared to placebo, especially during the first year of treatment. Transdermal oestrogen does not increase the risk of thrombotic event.»A↓↓. Tromboembolialisäriskin suuruus on 50–59-vuotiailla 1:10 000/vuosi, ja lisäriski kuolla keuhkoemboliaan on 1:100 000/vuosi. Iän myötä riski nousee. Riski on suurin korvaushoidon alussa «Oral oestrogen increases the risk of venous thromboembolism in menopausal women compared to placebo, especially during the first year of treatment. Transdermal oestrogen does not increase the risk of thrombotic event.»A↓↓. Sukuanamneesi, aikaisemmat tromboemboliat, huomattava lihavuus ja immobilisaatiota aiheuttava sairaus on syytä ottaa huomioon korvaushoitoa suunniteltaessa.
• Hormonihoitoon liittyy kasvanut aivoinfarktin vaara 60. ikävuoden jälkeen. Tämä vaara näyttäisi liittyvän erityisesti suureen estrogeeniannokseen.
• Hormonihoidon vaikutuksesta dementiaan on ristiriitaista tutkimustietoa. Vaskulaariseen dementiaan estrogeeni näyttää vaikuttavan samankaltaisesti kuin sepelvaltimotautiin. Sen sijaan hormonihoito ei vähennä riskiä sairastua Alzheimerin tautiin.
• Hormonikorvaushoito lisää rintasyöpäriskiä, pelkkä estrogeenihoito vähemmän kuin estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoito «Menopausal hormone therapy increases the risk of breast cancer. The risk appears to be greater with oestrogen-progestagen than oestrogen-only preparations.»A.
  • Meta-analyysien perusteella rintasyövän suhteellinen riski on 1.35 naisilla, jotka ovat käyttäneet korvaushoitoa vähintään 5 v:n ajan. Ikävuosien 50 ja 65 välillä rintasyövän kumulatiivinen ilmaantuvuus on 45 tapausta 1 000:ta koskaan hormonihoitoa käyttämätöntä naista kohti. Hormonikorvaushoidon käyttö 10 v:n ajan aiheuttaa 6 ylimääräistä rintasyöpää 1 000 naista kohti. Pelkkä estrogeeni ei WHI-tutkimuksen mukaan näytä lisäävän riskiä ainakaan 7 v:n seurannassa.
• Epidemiologisissa tutkimuksissa on pitkäaikaiseen estrogeenihoitoon (yli 10 v) liitetty vähän lisääntynyt munasarjasyövän riski «Current users of hormone replacement therapy appear to be at an increased risk of ovarian cancer.»B. Riski on lisääntynyt sekä estrogeenihoidossa että estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoidossa, eikä annostelureitillä ole vaikutusta.
• Kohdun limakalvon syöpävaara ei lisäänny, jos hoitoon liitetään riittävästi progestiinia «The addition of progestogens administered either sequentially or continuously is associated with reduced rates of endometrial hyperplasia and endometrial cancer and improved adherence to therapy compared to oestrogen alone for treatment of menopausal symptoms.»A↑↑.
• Hormonihoito vähentää menopaussiin liittyvää alakuloisuutta «Oestrogen is effective for menopausal depressed symptoms especially when combined with hot flushes compared with placebo.»A, mutta se ei paranna kognitiivisia toimintoja oireettomalla naisella «Estrogen or combined estrogen and progestagen therapy does not protect against a decline in overall cognitive functioning in postmenopausal women.»A.
• Hormonihoito vähentää riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen.
• Postmenopausaalinen hormonihoito lisää sappikivisairauden esiintymistä «Menopausal hormone therapy appears to increase the risk of gallbladder disease requiring surgery compared to placebo. Transdermal oestrogen may be safer with respect to gallbladder disease.»B ja myös sappirakkotulehduksen riskiä ainakin 1.8-kertaiseksi.