Takaisin

D-vitamiini- ja kalsiumlisä yli 65-vuotiaiden luunmurtumien estossa

Näytönastekatsaukset
Christel Lamberg-Allardt
8.12.2020

Näytön aste: B

D-vitamiini- ja kalsiumlisä ilmeisesti vähentää luunmurtumien esiintyvyyttä vain niillä yli 65-vuotiailla, joiden D-vitamiinitilanne on riittämätön.

Viimeisimmät meta-analyysit/systemaattiset katsaukset eivät tue sitä, että D-vitamiini yksin estäisi luunmurtumien esiintyvyyttä aikuisilla, joiden D-vitamiinitilanne on tyydyttävä. Monessa analyysissa todetaan, että lähinnä päivittäinen D-vitamiini- ja kalsiumlisä voi jossain määrin estää murtumia. On tärkeää huolehtia siitä, että D-vitamiinisaanti ja kalsiumsaanti on riittävä ja suositusten mukainen.

Vuosien 2007 ja 2012 välillä julkaistiin useita systemaattisia katsauksia «Avenell A, Gillespie WJ, Gillespie LD ym. Vitamin ...»1, «Cranney A, Horsley T, O'Donnell S ym. Effectivenes...»2, «Chung M, Balk EM, Brendel M ym. Vitamin D and calc...»3, «Vestergaard P, Mosekilde L, Langdahl B. Fracture p...»4 aiheesta "D-vitamiini ± kalsium ja luunmurtumien ilmaantuvuus". Niissä oli yhteensä tarkasteltu noin 15 RCT-tutkimusta, joiden taso olin vaihteleva.

Näiden systemaattisten katsausten perusteella voitiin päätellä, että D-vitamiini (10–20 µg/vrk) yhdessä kalsiumin kanssa vähensi sekä kaikkien murtumien että lonkkamurtumien riskiä, mutta D-vitamiini yksinään ei vaikuttanut näillä annoksilla. S-25-hydroksi-D-vitamiinin tason kynnysarvoksi on esitetty 74 nmol/l, mutta se on määritetty vain osassa potilaista. Ottaen huomioon määritysmenetelmän epävarmuus tämä arvo on epäluotettava.

Avenell ym. «Avenell A, Gillespie WJ, Gillespie LD ym. Vitamin ...»1 ja Cranney ym. «Cranney A, Horsley T, O'Donnell S ym. Effectivenes...»2 osoittivat hoidolla olevan vaikutusta ainoastaan laitoshoidossa olevilla, mutta he eivät kuitenkaan havainneet eroa laitoshoidossa olevien ja kotona asuvien välillä. Cranney ym. «Cranney A, Horsley T, O'Donnell S ym. Effectivenes...»2 totesivat, että "yhdistettäessä 7 RCT-tutkimusta, jossa käytettiin D-vitamiinia ja kalsiumia, kokonais- ja lonkkamurtumien riski väheni. Alaryhmäanalyysissä (20 µg D3-vitamiinia) tämä hyöty näkyi kuitenkin vain laitoshoidossa olevilla vanhuksilla". DiPART-tutkimuksessa «DIPART (Vitamin D Individual Patient Analysis of R...»5 raportoitiin, että murtumariski väheni laajalla ikäasteikolla (45–107 vuotta).

Vaikka nämä katsaukset osoittivat, että D-vitamiini yksinään ei vähennä murtumien esiintyvyyttä, voidaan kuitenkin mainita, että Trivedin ym. «Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthl...»6 tasokkaassa interventiotutkimuksessa hoito (2 500 µg D-vitamiinia joka 4. kuukausi, joka vastaa 20 µg D-vitamiinia/vrk) vähensi kaikkien murtumien esiintyvyyttä (OR 0,78, 95 % luottamusväli 0,61–0,99). Toisaalta Sandersin ym. «Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ ym. Annual hi...»7 tutkimuksessa vuosittainen iso D-vitamiiniannos (12 500 µg, vastaa noin 34 µg/vrk) lisäsi murtumien esiintyvyyttä 3 vuoden aikana.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Bischoff-Ferrari ym. «Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav EJ ym. A poo...»8 tekivät yhteisanalyysin 11 RCT-tutkimuksesta, joissa oli käytetty D-vitamiinia yhdessä tai ilman kalsiumia. Päätavoitteena oli tutkia, mikä D-vitamiiniannos on sopiva luunmurtumien ehkäisyssä. Analyysiin sisällytettiin 31 022 henkilöä, joiden keski-ikä oli 76 vuotta ja joista 96 % oli naisia. Analyysissä vertailtiin D-vitamiinin ± kalsiumin vaikutusta nikaman ulkopuolisten luunmurtumien esiintyvyyteen verrattuna joko kalsiumiin tai lumeeseen.

Loppupäätelmä oli, että yli 20 µg:n päivittäinen D-vitamiinilisä vaikuttaa jossain määrin suotuisasti lonkkaluunmurtumien ja muiden nikamien ulkopuolisten murtumien esiintyvyyden vähentymiseen. He toteavat myös, että 25(OH)D-pitoisuus, joka on yli 60 nmol/l, vähentää luumurtumien riskiä. He eivät pystyneet ottamaan kantaa siihen, millä tavalla kalsiumlisä vaikuttaa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Vuosien 2014–2018 välillä on julkaistu 7 RCT-tutkimuksiin perustuvaa systemaattista katsausta, joista on tarkasteltu lähinnä ainoastaan kotona asuvia vanhuksia. Neljässä tutkimuksessa on tarkasteltu ainoastaan D-vitamiinin vaikutusta murtumien ilmaantuvuuteen ilman kalsiumia. Kolmessa tutkimuksessa tarkasteltiin D-vitamiini- ja kalsiumlisän yhteisvaikutusta. Osassa on tarkasteltu 25(OH)D-pitoisuuksia ja osassa D-vitamiinilisän määrää.

Newberry ym. «Newberry SJ, Chung M, Shekelle PG ym. Vitamin D an...»9 päivitti Cranneyn «Cranney A, Horsley T, O'Donnell S ym. Effectivenes...»2 katsausta ja totesi seuraavaa: Tunnistimme 3 uuttaa RCT-tutkimusta (julkaistu Ottawan EPC-raportin jälkeen), jotka tutkivat joko D2- tai D3-vitamiinilisän vaikutusta mm. kokonaismurtumiin ja kaatumisiin ikääntyneillä väestöryhmillä (≥ 71-vuotiaat). Kahdessa kolmesta RCT-tutkimuksesta annettiin kalsiumlisä (800 tai 1 200 mg/vrk) kaikille osallistujille. Seerumin 25(OH)D-pitoisuuksien perustaso oli alle 40 nmol/l. Kaikkien murtumien tai ikäihmisillä kaatumisten riski ei vähentynyt merkittävästi päivittäisillä D-vitamiiniannoksilla 10–21 µg.

He eivät löytäneet uusia raportteja, joissa tutkittiin D-vitamiinin ja kalsiumin vaikutusta murtumien esiintyvyyteen. 2 nykyiseen raporttiin liittyvässä tutkimuksessa (1 WHI-tutkimuksen tietojen uudelleenanalyysi) ei löytynyt eroja murtumariskissä naisilla, jotka olivat saaneet D-vitamiinilisää, kalsiumlisää tai lumeryhmällä (3–6 vuotta).

Tutkimus «Avenell A, Mak JC, O'Connell D. Vitamin D and vita...»10 on osittain samojen kirjoittajien Cochrane-päivityskatsaus. Ensimmäinen julkaistiin vuonna 1996.

Tavoitteena oli D-vitamiinin tai vastaavien yhdisteiden vaikutusten tutkiminen kalsiumilla tai ilman kalsiumia murtumien estämiseksi postmenopausaalisilla naisilla ja vanhemmilla miehillä.

Haku tehtiin seuraavista tietokannoista: Cochrane-luu-, nivel- ja lihastraumat -ryhmän erityisrekisteri (joulukuuhun 2012), Cochrane-keskusrekisteri Controlled Trials (2012, numero 12), MEDLINE (1966 – marraskuun viikko 3 2012), EMBASE (1980 – 2012 viikko 50), CINAHL (1982 – joulukuu 2012), BIOSIS (1985 – 3. tammikuuta 2013), Current Controlled Trials (joulukuu 2012) ja artikkeleiden viiteluettelot.

Valintaperusteet olivat seuraavat: satunnaistettu tai lähes satunnaistettu tutkimus, jossa verrattiin D-vitamiinia tai johdannaisia yksinään tai kalsiumin kanssa lumeeseen, ei interventiokalsiumia yksinään ja joissa ilmoitettiin murtumien seurauksia vanhemmilla ihmisillä. Ensisijainen tulos oli lonkkamurtuma.

Mukana oli 53 tutkimusta, joissa oli yhteensä 91 791 osallistujaa. 31 tutkimuksessa, joiden näytteen koko oli 70–36 282 osallistujaa, tutkittiin D-vitamiinia (mukaan lukien 25-hydroksi-D-vitamiini) kalsiumilla tai ilman kalsiumia murtumien ehkäisyssä kotona asuvilla sekä laitoskodissa tai sairaalahoidossa olevilla henkilöillä. Näistä 31 tutkimuksesta 12:ssa tutkittavien keski- tai mediaani-ikä oli vähintään 80 vuotta.

On korkealaatuista näyttöä siitä, että pelkästään D-vitamiini ei testatuissa muodoissa ja annoksissa todennäköisesti ole tehokas estämään lonkkamurtumaa (11 tutkimusta, 27 693 osallistujaa; riskisuhde (RR) 1,12, 95 % luottamusväli 0,98–1,29). tai mitä tahansa uttamurtumaa (15 tutkimusta, 28 271 osallistujaa; RR 1,03, 95 % luottamusväli 0,96–1,11).

On korkealaatuista näyttöä siitä, että D-vitamiini ja kalsium yhdessä pienentävät lonkkamurtumariskiä hiukan (9 tutkimusta, 49 853 osallistujaa; RR 0,84; 95 % luottamusväli 0,74–0,96; P-arvo 0,01). Matalan riskin ryhmissä (kotona asuvat arviolta 8 lonkkamurtuma 1 000 kohti vuodessa) tämä vastaa yhden lonkkamurtuman vähenemistä 1 000 vanhempaa aikuista kohti vuodessa (95 % luottamusväli 0–2). Korkean riskin ryhmissä (laitosten asukkaat: arviolta 54 lonkkamurtumaa / 1 000 vuodessa) tämä vastaa 9 lonkkamurtumaa vähemmän / 1 000 vanhempaa aikuista vuodessa (95 % luottamusväli 2–14).

On korkealaatuista näyttöä siitä, että D-vitamiiniin ja kalsiumiin liittyy tilastollisesti merkitsevä väheneminen uusien selkärangan murtumien esiintymisissä. Kuitenkin on olemassa kohtalaista laatua koskevaa näyttöä siitä, että tilastollisesti merkitsevää ennaltaehkäisevää vaikutusta kliinisiin nikamamurtumiin ei ole. On korkealaatuista näyttöä siitä, että D-vitamiini ja kalsium vähentävät minimaalisesti kaikenlaisen murtuman riskiä (10 tutkimusta, 49 976) osallistujaa; RR 0,95, 95 % luottamusväli 0,90–0,99).

Pelkästään D-vitamiini ei todennäköisesti estä murtumia vanhemmilla ihmisillä käytetyillä annoksilla ja muodoissa. D-vitamiini yhdessä kalsiumlisän kanssa voi estää lonkka- tai muun tyyppisiä murtumia lähinnä laitoshoidossa olevilla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Järjestelmällisessä katsauksessa «Weaver CM, Alexander DD, Boushey CJ ym. Calcium pl...»11 tehtiin Pubmed-haku, joka kattoi ajanjakson 1.7.2011– 31.7.2015. Analyysin otettiin mukaan 8 RCT-tutkimusta, joihin 30 970 henkilöä täyttivät inkluusiokriteerit, ja joilla raportoitiin 195 lonkkaluumurtumaa ja 2 231 murtumaa.

Meta-analyysi osoitti, että D-vitamiini ja kalsiumlisä vähensivät murtumien riskiä 15 % (RR 0,85; 95 % luottamusväli 0,73–0,98) ja lonkkaluumurtumien riskiä 30 % (RR 0,70; 95 % luottamusväli 0,56–0,87). Alaryhmäanalyysi antoi vastaavia tuloksia.

Tässä meta-analyysissä D-vitamiinilisä yhdessä kalsiumlisän kanssa vähensi luunmurtumien riskiä sekä kotona asuvilla että laitoshoidossa olevilla keski-ikäisillä ja vanhemmilla aikuisilla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Analyysin otettiin mukaan ainoastaan osa relevanteista julkaisuista, ja vain sellaisia, jossa annettiin sekä D-vitamiini- että kalsiumlisää. Katsausta on kritisoitu yleisesti.

Systemaattiseen katsaukseen ja meta-analyysiin «Zhao JG, Zeng XT, Wang J ym. Association Between C...»12 otettiin mukaan 33 RCT-tutkimusta, joihin osallistui 51 145 henkilöä (16.7.2012–16.7.2017) ja joissa käytettiin kalsiumlisää, D-vitamiinilisää tai niiden yhdistelmiä.

Primaari päätemuuttuja oli lonkkamurtuma, ja kohderyhmänä olivat yli 50-vuotiaat ei-laitoshoidossa olevat aikuiset. Lonkkamurtumien riski ei ollut yhteydessä D-vitamiinilisään (RR 1,21; 95 % luottamusväli 0,99–1,47), kalsiumlisään (RR, 1,53; 95 % luottamusväli 0,97–2,42) eikä niiden yhteiskäyttöön (RR 1,09; 95 % luottamusväli 0,85–1,39) verrattuna vastaaviin verrokkiryhmiin.

Alaryhmäanalyysissa saatiin vastaavia tuloksia riippumatta annoksesta, sukupuolesta, murtumahistoriasta, kalsiumin saannista ja seerumin 25-hydroksi-D-vitamiinipitoisuudesta alkutilanteessa.

Tässä meta-analyysissä, joka perustui RCT-tutkimuksiin D-vitamiinilisän, kalsiumlisän tai sekä D-vitamiinin että kalsiumlisän käyttöön ei liittynyt pienempää lonkkamurtumariskiä kotona asuvilla vanhemmilla aikuisilla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Katsaus keskittyi kotona asuviin yli 50-vuotiaisiin.

Systemaattiseen katsaukseen ja meta-analyysiin «Kahwati LC, Weber RP, Pan H ym. Vitamin D, Calcium...»13 otettiin mukaan 11 RCT-tutkimusta, johon osallistui 51 419 henkilöä (28.2.2018 saakka) ja joissa käytettiin kalsiumlisää, D-vitamiinilisää tai niiden yhdistelmiä.

Primaari päätemuuttuja oli lonkkamurtuma, ja kohderyhmänä olivat yli 50-vuotiaat ei-laitoshoidossa olevat henkilöt. Laitoshoidossa olevat ja osteoporoosia sairastavat suljettiin pois.

Lumeeseen verrattuna D-vitamiinilisä vähensi minimaalisesti kokonaismurtumien ilmaantuvuutta (1 RCT-tutkimus (n = 2 686); absoluuttinen riskiero (ARD) -2,26 %; 95 % luottamusväli 4,53–0,00 %), eikä sillä ollut merkitsevää yhteyttä lonkkamurtumien esiintyvyyteen (3 RCT-tutkimusta (n = 5 496); yhdistetty ARD -0,01 %; 95 % luottamusväli -0,80–0,78 %). Täydentämällä D-vitamiinia kalsiumilla ei ollut vaikutusta kokonaismurtumien esiintyvyyteen (1 RCT-tutkimus (n = 36 282); ARD -0,35 %; 95 % luottamusväli -1,02–0,31 %) eikä lonkkamurtumien esiintyvyyteen (2 RCT-tutkimusta (n = 36 727); ARD suuremmasta kokeesta -0,14 %; 95 % luottamusväli -0,34–0,07 %).

D-vitamiinisupplementaatio yksin tai yhdessä kalsiumlisän kanssa ei vähennä murtumien esiintyvyyttä kotona asuvilla tai heillä, joilla ei ole D-vitamiininpuute, osteoporoosia tai aikaisempaa luunmurtumaa. D-vitamiini- ja kalsiumlisä lisäsi munuaiskivien esiintyvyyttä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Katsaus keskittyi kotona asuviin yli 50-vuotiaisiin.

Systemaattisessa katsauksessa, satunnaisvaikutusten meta-analyysissä ja tutkimusten sekvenssianalyysissä «Bolland MJ, Grey A, Avenell A. Effects of vitamin ...»14 käytettiin kirjallisuushakujen tuloksia aiemmin julkaistuista meta-analyyseistä. Nämä löydökset päivitettiin tekemällä haku tietokannoista PubMed-, Embase- ja Cochrane Central ajalla 14.9.2017–26.2.2018. Arvioitiin satunnaistettuja kontrolloituja aikuisilla (> 18-vuotiaita) tehtyjä tutkimuksia, joissa verrattiin D-vitamiinia kontrolleihin, lumelääkkeeseen tai pienempien annosten D-vitamiinilisään. Tutkimukset, joissa tehtiin useita interventioita (esim. samanaikaisesti annettu kalsium ja D-vitamiini), olivat hyväksyttäviä, jos tutkimusryhmät poikkesivat vain D-vitamiinin käytön suhteen. Murtumien ja tapausten tietoja verrattiin suhteellisia riskejä käyttäen hoidettavuusanalyysiin kaikkien käytettävissä olevien tietojen avulla.

Katsaukseen löydettiin 81 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (n = 53 537 osallistujaa), joissa raportoitiin murtumia (n = 42). Yhdistetyissä analyyseissä D-vitamiinilla ei ollut vaikutusta kokonaismurtumiin (36 tutkimusta; n = 44 790, suhteellinen riski 1,00, 95 % luottamusväli 0,93–1,07), lonkkamurtumiin (20 tutkimusta; n = 36 655, 1,11, 95 % luottamusväli 0,97–1,26). Tulokset olivat samanlaisia riippumatta käytetystä D-vitamiinin annoksesta. Kokonaismurtumien osalta vaikutusarvio oli hyödyttömyysrajoissa (futility boundaries) suhteellisten riskien ollessa 15 %, 10 %, 7,5 % ja 5 % (vain kokonaismurtuma), mikä viittaa siihen, että D-vitamiinilisäys ei vähennä murtumia näillä määrillä. Kun lonkkamurtuman suhteellinen riski on 15 %, vaikutusarvio on hyödyttömyysrajan ja alemman rajan välillä, mikä tarkoittaa, että on olemassa luotettavia todisteita siitä, että D-vitamiinilisäys ei vähennä lonkkamurtumia tällä määrällä, mutta on epävarmaa siitä, voisiko se lisätä lonkkamurtumia.

Tulokset osoittivat, että D-vitamiinisuplementaatio ei estä murtumia (eikä kaatumisia). Ei pystytty osoittamaan eroa alhaisten ja korkeimpien annosten välillä. Näyttöä ei ole siitä, että D-vitamiinilisää pitää antaa esim. murtumien ehkäisemiseksi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Tässä on tutkittu vain D-vitamiinilisää, eikä D-vitamiinia ja kalsiumia yhdessä. Tutkittavien 25(OH)D-pitoisuudet olivat alussa tyydyttävällä tasolla. Tutkimusta on kritisoitu tieteellisessä keskustelussa muun muassa siksi, että katsaukseen on otettu mukaan tutkimuksia valikoidusti.

Järjestelmällisen katsauksen «Yao P, Bennett D, Mafham M ym. Vitamin D and Calci...»15 tavoitteena oli arvioida murtumariskin ja pelkän D-vitamiinisupplementaation tai D-vitamiini- ja kalsiumsupplementaation yhtyettä RCT-tutkimuksissa.

Tietolähteenä käytettiin tietokantoja PubMed, EMBASE, Cochrane Library ja muut RCT-tietokannat, ja niistä tehtiin haku 31. joulukuuta 2018 saakka. Analyysiin otettiin mukaan tutkimuksia, joihin osallistui vähintään 500 osallistujaa ja joissa oli ilmoitettu vähintään 10 tapausmurtumaa.

Meta-analyysiin kelpuutettiin 11 RCT-tutkimusta (34 243 osallistujaa, 2 843 murtumaa, 740 lonkkamurtumaa) tai pelkästään D-vitamiinilisä (päivittäinen tai ajoittainen annos 10–750 µg). 25(OH)D-konsentraatiossa oli 21 nmol/l mediaaniero, eikä vähentynyttä riskiä havaittu minkä tahansa murtuman (RR, 1,06; 95 % luottamusväli 0,98–1,14) tai lonkkamurtuman (RR, 1,14; 95 % luottamusväli 0,98–1,32) suhteen.

Näissä tutkimuksissa oli suurta heterogeenisuutta: ajoittainen iso annostus, pienet päivittäiset D-vitamiiniannokset ja tai riittämättömät osallistujien lukumäärät. Sitä vastoin 6 RCT-tutkimuksen meta-analyysi (49 282 osallistujaa, 5 449 murtumaa, 730 lonkkamurtumaa), jossa hoitona oli yhdistelmänä D-vitamiinia (päivittäiset annokset 10–20 µg) ja kalsiumia (päivittäiset annokset 1 000–1 200 mg), tuotti 23 nmol/l keskimääräisen eron 25(OH)D-pitoisuuksissa ja havaittiin 6 % pienentynyt minkä tahansa murtuman riski (RR, 0,94; 95 % luottamusväli 0,89–0,99) ja 16 % pienentynyt lonkkamurtuman riski (RR, 0,84; 95 % luottamusväli 0,72–0,97).

Tulokset eivät osoittaneet, että ajoittainen tai päivittäinen D-vitamiinilisä olisi vähentänyt murtumariskiä, mutta päivittäinen D-vitamiini- ja kalsiumlisä oli lupaavampi strategia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Katsauksessa arvioitiin myös havainnoivia tutkimuksia, ja tulokset olivat samansuuntaisia.

Kirjallisuutta

  1. Avenell A, Gillespie WJ, Gillespie LD ym. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;:CD000227 «PMID: 19370554»PubMed
  2. Cranney A, Horsley T, O'Donnell S ym. Effectiveness and safety of vitamin D in relation to bone health. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2007;:1-235 «PMID: 18088161»PubMed
  3. Chung M, Balk EM, Brendel M ym. Vitamin D and calcium: a systematic review of health outcomes. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2009;:1-420 «PMID: 20629479»PubMed
  4. Vestergaard P, Mosekilde L, Langdahl B. Fracture prevention in postmenopausal women. BMJ Clin Evid 2011;2011: «PMID: 21542947»PubMed
  5. DIPART (Vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group.. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ 2010;340:b5463 «PMID: 20068257»PubMed
  6. Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ 2003;326:469 «PMID: 12609940»PubMed
  7. Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ ym. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA 2010;303:1815-22 «PMID: 20460620»PubMed
  8. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav EJ ym. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med 2012;367:40-9 «PMID: 22762317»PubMed
  9. Newberry SJ, Chung M, Shekelle PG ym. Vitamin D and Calcium: A Systematic Review of Health Outcomes (Update). Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2014;:1-929 «PMID: 30313003»PubMed
  10. Avenell A, Mak JC, O'Connell D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post-menopausal women and older men. Cochrane Database Syst Rev 2014;:CD000227 «PMID: 24729336»PubMed
  11. Weaver CM, Alexander DD, Boushey CJ ym. Calcium plus vitamin D supplementation and risk of fractures: an updated meta-analysis from the National Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 2016;27:367-76 «PMID: 26510847»PubMed
  12. Zhao JG, Zeng XT, Wang J ym. Association Between Calcium or Vitamin D Supplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2017;318:2466-2482 «PMID: 29279934»PubMed
  13. Kahwati LC, Weber RP, Pan H ym. Vitamin D, Calcium, or Combined Supplementation for the Primary Prevention of Fractures in Community-Dwelling Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA 2018;319:1600-1612 «PMID: 29677308»PubMed
  14. Bolland MJ, Grey A, Avenell A. Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:847-858 «PMID: 30293909»PubMed
  15. Yao P, Bennett D, Mafham M ym. Vitamin D and Calcium for the Prevention of Fracture: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open 2019;2:e1917789 «PMID: 31860103»PubMed