Takaisin Tulosta

Masennuslääkkeiden käyttöön liittyvä itsetuhoisuuden riski nuorilla

Lisätietoa aiheesta
Mauri Marttunen
8.1.2020

Masennuslääkkeiden (yksittäisistä lääkkeistä venlafaksiinin ja mirtatsapiinin) käyttöön nuorilla voi liittyä itsemurha-ajatusten ja itsetuhoisten tekojen riski. Siksi hoitovastetta ja haittoja on tarpeen seurata viikoittain hoidon ensimmäisten 4 viikon ajan.

FDA:n (Yhdysvaltojen lääketurvallisuusviranomainen) «Committee on Safety of Medicines. Selective seroto...»1 ja MHRA:n (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, Ison-Britannian lääketurvallisuusviranomainen) «FDA Talk Paper, October 27, 2003. FDA issues publi...»2 laatimissa meta-analyyseissa havaittiin 2003, että alle 18-vuotiaiden depression masennuslääkehoitoon saattoi liittyä itsemurha-ajatusten ja itsetuhoisen käytöksen lisääntymisestä lumelääkkeeseen verrattuna erityisesti hoidon alussa. Tämän jälkeen on julkaistu useita masennuslääkkeiden käyttöön liittyviä tehoa ja haittavaikutuksia koskevia meta-analyyseja.

Tutkimus 1

Julkaistujen ja FDA:n kokoamien julkaisemattomien tutkimusten perusteella tehdyssä 24 tutkimuksen meta-analyysissa «Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in ...»3 analysoitiin erikseen 16 lasten ja nuorten depression hoitoa koskevaa SSRI-, mirtatsapiini- ja venlafaksiinilääketutkimusta. Kaikissa SSRI-lääkkeiden, mirtatsapiinin ja venlafaksiinin käyttöaiheissa todettiin vakavien haittavaikutusten raporteista koottuna itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riskisuhteeksi lumelääkkeeseen verrattuna 1,95 (95 % luottamusväli 1,28–2,98), kun masennuslääkkeitä käsiteltiin analyyseissa yhtenä ryhmänä. Depression hoitoa koskeneissa tutkimuksissa vastaava riskisuhde oli 1,66 (95 % luottamusväli 1,02–2,68). Kaikista tutkimuksista 17:ssä oli käytettävissä käytettyihin arviointiasteikkoihin sisältyviä itsetuhoisuuskysymyksiä. Kun itsetuhoisuuden vaaraa arvioitiin näiden perusteella, ei kohonnutta riskiä todettu (RR 0,92; 95 % luottamusväli 0,76–1,11). Koska nuorten depression hoitoon liittyy itsetuhoisuuden vaara, arvioitiin myös riskin eroa aktiivisen lääkkeen ja lumelääkkeen välillä. Tämän riskin ero oli meta-analyysissa 0,02 (95 % luottamusväli 0,01–0,03). Hoidettaessa 100 potilasta on siis odotettavissa, että 1–3 potilaalla todetaan itsetuhoisuuteen liittyvä haittavaikutus siihen verrattuna, mikä olisi odotettavissa hoidettaessa lumelääkkeellä.

Tutkijat päättelivät, että SSRI-lääkkeiden, mirtatsapiinin ja venlafaksiinin käyttöön liittyy nuorilla vähäinen itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riski.

Kun analysoitiin itsetuhoisuuden riskiä depression hoitoa koskeneissa tutkimuksissa lääkevalmisteittain, tilastollisesti merkitsevästi kohonnut riski todettiin venlafaksiinilla (RR 8,84; 95 % luottamusväli 1,12–69,51), mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä fluoksetiinilla (RR 1,53; 95 % luottamusväli 0,74–3,16), sitalopraamilla (RR 1,37; 95 % luottamusväli 0,53–3,50), paroksetiinilla (RR 2,15; 95 % luottamusväli 0,71–6,52), sertraliinilla (RR 2,16; 95 % luottamusväli 0,48–9,62) eikä mirtatsapiinilla (RR 1,58; 95 % luottamusväli 0,06–38,37).

Tutkimus 2

Julkaistuihin ja MHRA:n kokoamiin julkaisemattomiin tutkimuksiin perustuneessa lasten ja nuorten depression hoitoa SSRI-lääkkeillä, venlafaksiinilla ja mirtatsapiinilla koskeneessa meta-analyysissa «Dubicka B, Hadley S, Roberts C. Suicidal behaviour...»4 todettiin itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riskiksi masennuslääkkeillä 4,8 % ja lumeella 3,0 % (OR 1,70; 95 % luottamusväli 1,13–2,54). Tutkijoiden päätelmä oli, että näiden masennuslääkkeiden käyttöön voi liittyä vähäinen, lyhytaikainen itsetuhoisuuden lisääntymisen riski.

Kun analysoitiin itsetuhoisuuden eri muotojen riskiä, itsemurha-ajatusten, itsensä vahingoittamisen tai itsemurhayritysten yleisyyttä, ei masennuslääkkeitä käyttäneet poikenneet tilastollisesti merkitsevästi lumetta saaneista.

Kun itsetuhoisuuden riskiä depression hoidossa analysoitiin lääkevalmisteittain, tilastollisesti merkitsevästi kohonnut riski todettiin venlafaksiinilla (7,7 % vs. lume 0,6 %), OR 14,83 (95 % luottamusväli 1,93–114,0). Ero lumeeseen ei ollut tilastollisesti merkitsevä paroksetiinilla (3,7 % vs. lume 2,5 %), OR 1,53 (95 % luottamusväli 0,61–3,84), sitalopramilla (9,0 % vs. lume 7,6 %), OR 1,21 (95 % luottamusväli 0,60–2,45), sertraliinilla (2,6 % vs. lume 1,1 %), OR 2,47 (95 % luottamusväli 0,47–8,33), fluoksetiinilla (5,0 % vs. lume 3,7 %), OR 1,35 (95 % luottamusväli 0,65–2,88) tai mirtatsapiinilla (0,6 % vs. lume 1,1 %), OR 0,51 (95 % luottamusväli 0,03–8,33).

Tutkimus 3

Masennuslääkkeiden tehoa ja itsetuhoisuuteen liittyviä haittavaikutuksia lasten ja nuorten vakavassa masennuksessa, pakko-oireisessa häiriössä ja muissa ahdistuneisuushäiriöissä koskeneessa meta-analyysissa «Bridge JA, Iyengar S, Salary CB ym. Clinical respo...»5 masennuslääkkeet todettiin lumelääkettä tehokkaammiksi kaikissa käyttöaiheissa. Itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riski oli kaikki tutkimukset yhdistettynä suurempi masennuslääkettä (3 %; 95 % luottamusväli 2–4 %) kuin lumelääkettä (2 %; 95 % luottamusväli 1–2 %) saaneilla (riskin ero 0,7 %; 95 % luottamusväli 0,1–1,3 %, NNH (number needed to harm) = 143, riskisuhde 1,7; 95 % luottamusväli 1,1–2,7 %).

Kun tätä riskiä analysoitiin käyttöaiheittain, ei masennuslääkkeillä todettu depression hoidossa tilastollisesti merkitsevää eroa lumelääkkeeseen (riskin ero 0,9 %; 95 % luottamusväli -0,1–1,9 %, p = 0,08, NNH = 112, riskisuhde 1,6; 95 % luottamusväli 1,0–2,7), vaikka ero oli suuntaa antava. Myöskään muissa tutkituissa käyttöaiheissa riskin ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Kun analysoitiin itsetuhoisuuden eri muotojen riskiä, ei itsemurha-ajatusten tai itsemurhayritysten (ja niiden valmistelun) yleisyys poikennut masennuslääkkeitä käyttäneillä tilastollisesti merkitsevästi lumetta saaneista. Kun analysoitiin itsetuhoisuuden riskiä depression hoitoa koskeneissa tutkimuksissa lääkevalmisteittain, tilastollisesti merkitsevästi kohonnut riski todettiin vain venlafaksiinilla (4 % vs. lume 0 %, riskin ero 4; 95 % luottamusväli 1–8). Ero lumeeseen ei ollut tilastollisesti merkitsevä paroksetiinilla (3 % vs. lume 1 %, riskin ero 2 %; 95 % luottamusväli -1–4), sitalopramilla ja essitalopraamilla yhdistettynä (1 % vs. lume 2 %, riskin ero -1 %; 95 % luottamusväli -3–2), sertraliinilla (3 % vs. lume 1 %, riskin ero 2; 95 % luottamusväli -1–4), fluoksetiinilla (6 % vs. lume 4 %, riskin ero 2 %; 95 % luottamusväli -3–6), nefatsodonilla (0 % vs. lume 0 %, riskin ero 0 %; 95 % luottamusväli -1–1) eikä mirtatsapiinilla (1 % vs. lume 0 %, riskin ero 1 %; 95 % luottamusväli -2–3).

Tutkimus 4

Aikuisten, vanhusten ja nuorten depression hoitoon liittyvää itsemurha-ajatuksia ja yrityksiä koskevassa potilaskohtaisten tietojen analyysissa «Gibbons RD, Brown CH, Hur K ym. Suicidal thoughts ...»6 yhdistettiin 4 lasten ja nuorten (potilaiden keski-ikä 11,3–14,6 vuotta) depression hoitoa fluoksetiinilla koskevan RCT-tutkimuksen (satunnaistettu kontrolloitu hoitokoe) itsemurha-ajatuksia ja -yrityksiä koskevat tiedot 12 viikon hoidon ajalta.

Itsetuhoisuus väheni merkittävästi sekä fluoksetiinia (50,3 %) että lumetta (61,3 %) saaneilla 8 viikon kuluessa, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Vaikeammin masentuneilla nuorilla itsetuhoisuus oli yleisempää molemmissa ryhmissä. Verrattuna lumeeseen fluoksetiinihoitoon ei liittynyt lisääntynyttä itsemurha-ajatusten tai -yritysten riskiä.

Tutkimus 5

19 masennuslääkkeitä lasten ja nuorten (ikä 6–18 vuotta) depression hoidossa koskeneen RCT-tutkimuksen meta-analyysissa (3 335 potilasta) «Hetrick SE, McKenzie JE, Cox GR ym. Newer generati...»7 todettiin masennuslääkkeet lumetta tehokkaammiksi.

Itsetuhoisuuteen liittyvät haittavaikutukset olivat lumeryhmää yleisempiä masennuslääkeryhmässä (RR 1,58; 95 % luottamusväli 1,02–2,45). Ikäryhmittäisissä analyyseissa itsetuhoisuuteen liittyvät haittavaikutukset eivät olleet lumetta tilastollisesti merkitsevästi yleisempiä masennuslääkeryhmässä lapsilla (RR 2,07; 95 % luottamusväli 0,67–6,35) eikä nuorilla (RR 1,47; 95 % luottamusväli 0,99–2,19).

Kun itsetuhoisuuteen liittyviä haittavaikutuksia analysoitiin lääkevalmisteittain, ne eivät olleet tilastollisesti merkitsevästi lumetta yleisempiä fluoksetiinilla (RR 1,77; 95 % luottamusväli 0,85–3,69), sertraliinilla (RR 2,97; 95 % luottamusväli 0,61–14,52), paroksetiinilla (RR 1,57; 95 % luottamusväli 0,46–5,31) eikä sitalopraamilla (RR 1,53; 95 % luottamusväli 0,55–4,27). Essitalopraamin (RR 0,91; 95 % luottamusväli 0,47–1,76) ja mirtatsapiinin käyttöön liittyi lumetta (ei tilastollisesti merkitsevästi) pienempi (RR 0,50; 95 % luottamusväli 0,03–7,90) itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riski. Vain venlafaksiinilla itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riski oli lumetta suurempi (RR 12,93; 95 % luottamusväli 1,71–97,82).

Tutkimus 6

21 RCT-tutkimuksen (4 969 potilasta) verkostometa-analyysissa Ma ym. (2011) «Ma D, Zhang Z, Zhang X ym. Comparative efficacy, a...»8vertasivat masennuslääkkeiden (fluoksetiini, paroksetiini, sertraliini, sitalopraami, essitalopraami, venlafaksiini, mirtatsapiini), kognitiivis-behavioraalisen psykoterapian ja lumelääkkeen tehoa ja haittavaikutuksia 6–18-vuotiaiden lasten ja nuorten depression 8–12 viikon (hoidon keston keskiarvo 9,8 viikkoa) akuuttihoidossa. SSRI- ja SNRI-lääkkeet olivat ryhmänä lumelääkettä tehokkaampia.

Hoidon hyväksyttävyyttä arvioitiin hoidon keskeyttäneiden osuutena ja turvallisuutta itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten osuutena.

Hoidon keskeyttäneiden osuus oli suurempi masennuslääkeryhmässä (17 %) kuin lumelääkeryhmässä (15 %, OR 1,17; 95 % luottamusväli 1,01–1,35). Lääkevalmisteittain analysoitaessa hoidon keskeyttäneiden osuus oli suurempi sertraliiniryhmässä (24 %) kuin lumelääkeryhmässä (16 %, OR 1,70; 95 % luottamusväli 1,18–2,45) ja mirtatsapiiniryhmässä (17 % vs. lume 15 %, OR 1,17; 95 % luottamusväli 1,01–1,35), mutta ei paroksetiinilla (25 % vs. lume 18 %, OR 1,38; 95 % luottamusväli 0,93–2,03), sitalopraamilla (14 % vs. lume 16 %, OR 1,00; 95 % luottamusväli 0,65–1,55), essitalopraamilla (5 % vs. lume 1 %, OR 1,46; 95 % luottamusväli 0,94–2,27) eikä venlafaksiinilla (32 % vs. lume 27 %, OR 1,31; 95 % luottamusväli 0,83–2,06). Fluoksetiiniryhmässä keskeyttäneiden osuus oli lumetta pienempi (fluoksetiini 12 % vs. lume 17 %, OR 0,56; 95 % luottamusväli 0,37–0,87).

Itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riski oli masennuslääkeryhmässä suurempi (masennuslääkkeet 6,0 % vs. vertailuhoidot / lume 4,0 %, OR = 1,55; 95 % luottamusväli 1,25–1,94). Lääkevalmisteittain itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riski oli tilastollisesti merkitsevästi lumetta suurempi venlafaksiiniryhmässä (venlafaksiini 4,0 %, lume 0 %, OR = 11,45; 95 % luottamusväli 1,46–89,65) ja mirtatsapiiniryhmässä (6 % vs. lume 4 %, OR = 1,55; 95 % luottamusväli 1,25–1,94), mutta ei fluoksetiinilla (6,1 % vs. lume 4,3 %, OR = 1,43; 95 % luottamusväli 0,84–2,43), paroksetiinilla (4 % vs. lume 1 %, OR 2,50; 95 % luottamusväli 0,81–7,72), sertraliinilla (3 % vs. lume 1 %, OR 2,47; 95 % luottamusväli 0,77–7,96), sitalopraamilla (7 % vs. lume 4 %, OR 2,07; 95 % luottamusväli 0,82–5,20) eikä essitalopraamilla (1 % vs. lume 1 %, OR 0,67; 95 % luottamusväli 0,11–4,06).

Tutkimus 7

34 RCT-tutkimuksen (5 260 potilasta) verkostometa-analyysissa Cipriani ym. (2016) «Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C ym. Comparative ...»9 vertasivat trisyklisten masennuslääkkeiden (amitriptyliini (1 tutkimus), klomipramiini (1), imipramiini (3), desipramiini (2), nortriptyliini (3)), SSRI- (sitalopraami (2 tutkimusta), essitalopraam1 (2), fluoksetiini (19) paroksetiini (5) sertraliini (2)) ja SNRI-lääkkeiden (duloksetiini (2 tutkimusta), mirtatsapiinin (2) nefatsodonin (2), venlafaksiinin (3)) ja lumelääkkeen tehoa 9–18-vuotiaiden lasten ja nuorten depression 4–16 viikon (keskimäärin 8 viikon) akuuttihoidossa. Hoidon haittojen ensisijainen vastemuuttuja oli hoidon keskeyttäminen jonkin haittavaikutuksen vuoksi. Toissijaiset vastemuuttujat olivat hoidon keskeyttäminen ja itsetuhoisuuden ilmaantuminen.

Haittavaikutuksen vuoksi hoidon keskeyttäminen oli lumetta yleisempää duloksetiinilla (OR 2,75; 95 % luottamusväli 1,18–6,44), venlafaksiinilla (OR 3,86; 95 % luottamusväli 1,40–10,63) ja imipramiinilla (OR 6,23; 95 % luottamusväli 2,23–15,88). Hoidon keskeyttäminen ei ollut lumetta yleisempää mirtatsapiinilla (OR 1,36; 95 % luottamusväli 0,41–10,99), sertraliinilla (OR 2,94; 95 % luottamusväli 0,94–17,19), sitalopraamilla (OR 1,13; 95 % luottamusväli 0,45–3,66), essitalopraamilla (OR 1,64; 95 % luottamusväli 0,46–13,49), paroksetiinilla (OR 1,59; 95 % luottamusväli 0,77–3,95), nefatsodolinna (OR 1,29; 95 % luottamusväli 0,30–21,89) eikä fluoksetiinilla (OR 1,03; 95 % luottamusväli 0,50–2,70).

SSRI- ja SNRI-lääkkeistä vain venlafaksiinin käyttöön liittyi lumetta yleisemmin hoidon aikaista itsetuhoisuutta (OR 9,11; 95 % luottamusväli 1,14–73,00). Se ei ollut lumetta tilastollisesti merkitsevästi yleisempää mirtatsapiinilla (OR 1,58; 95 % luottamusväli 0,06–39), sertraliinilla (OR 1,92; 95 % luottamusväli 0,33–11,06), sitalopraamilla (OR 1,39; 95 % luottamusväli 0,48–4,01), essitalopraamilla (OR 0,99; 95 % luottamusväli 0,47–2,08), paroksetiinilla (OR 1,44; 95 % luottamusväli 0,44–4,74), duloksetiinilla (OR 0,90; 95 % luottamusväli 0,55–1,48) eikä fluoksetiinilla (OR 1,12; 95 % luottamusväli 0,72–1,73).

Tutkimus 8

Sharman ym. (2016) «Sharma T, Guski LS, Freund N ym. Suicidality and a...»10 meta-analyysi sisälsi 57 aikuisten ja 11 lasten ja nuorten hoitoa SSRI-lääkkeitä koskenutta RCT-tutkimusta eri indikaatiossa (fluoksetiini 4, paroksetiini 4, sertraliini 3, yhteensä 2 184 potilasta). Meta-analyysin tarkoitus oli tutkia masennuslääkehoitoon liittyviä vakavia haittavaikutuksia. Tutkimukset valittiin siten, että niiden tuli sisältää potilasnarratiivit, joissa kuvattiin haittavaikutuksia.

Hoidon haittojen vastemuuttujat olivat hoidon aikana tapahtuneet kuolemat tai itsetuhoisuus (itsemurha-ajatukset, -yritykset tai yrityksen valmistelu tai muu itsensä vahingoittaminen). Toissijaiset vastemuuttujat olivat aggressiivisuus tai akatisia hoidon aikana. Tässä kuvataan vain meta-analyysin nuoria koskevat tulokset.

Nuoria koskeneissa tutkimuksissa ei todettu yhtään kuolemaa (aikuisia koskeneissa tutkimuksissa todettiin 6 kuolemaa).

SSRI-lääkehoitoon liittyi lumetta yleisemmin hoidon aikaista itsetuhoisuutta (OR 2,39; 95 % luottamusväli 1,31–4,33). Eri itsetuhoisuuden muodoista ei SSRI-lääkkeillä todettu tilastollisesti merkitsevää eroa lumeeseen hoidon aikaisissa itsemurhayrityksissä (OR 1,85; 95 % luottamusväli 0,90–3,83). Muita itsetuhoisuuden muotoja ei raportoitu erikseen. Tutkimuksessa ei analysoitu erikseen eri lääkevalmisteisiin tai eri hoitoindikaatioihin liittyvää itsetuhoisuutta.

SSRI-lääkehoitoon liittyi lumetta yleisemmin hoidon aikaista aggressiivisuutta (OR 2,79; 95 % luottamusväli 1,62–4,81). Akatisia ei ollut SSRI-lääkkeillä tilastollisesti merkitsevästi yleisempää kuin lumeella (OR 2,15; 95 % luottamusväli 0,48–9,65).

Meta-analyysin tulosten perusteella nuorten SSRI-lääkehoitoon liittyy hoidon aikaisen itsetuhoisuuden ja aggressiivisuuden riski.

Kommentit

Masennuslääkehoitoa saaneista nuorista noin 3–4 %:lla ja lumelääkettä saaneista noin 2 %:lla on todettu itsetuhoisia ajatuksia, tekoja tai itsemurhayrityksiä. Kuvatuissa meta-analyyseissa itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riski lasten ja nuorten depression masennuslääkehoidossa, kun kaikki masennuslääkkeet on yhdistetty yhdeksi ryhmäksi, on vaihdellut lumeeseen verrattuna välillä 1,6–1,9 tutkimuksesta ja valituista tilastollisista menetelmistä riippuen. Fluoksetiinia koskeneessa potilaskohtaisten havaintojen synteesissä ei todettu itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten kohonnutta riskiä.

Eri lääkevalmisteita koskevissa analyyseissa itsetuhoisuuden riski on lumetta suurempi venlafaksiinilla ja 1 meta-analyysissa mirtatsapiinilla. Tähän riskiin on kiinnitettävä erityistä huomiota käytettäessä näitä lääkkeitä. Muilla tutkituilla masennuslääkkeillä riski ei ole lumetta tilastollisesti merkitsevästi suurempi. Tutkimusten suhteellisen pienen määrän vuoksi luotettavia päätelmiä on vaikea tehdä. Todettu itsetuhoisuus oli luonteeltaan itsemurha-ajatuksia, -aikeita tai itsemurhayrityksiä. Yhdessäkään tutkimuksessa ei todettu itsemurhia. Hoidon aikaista itsetuhoisuutta on nuorilla havaittu ennustavan itseraportoitujen itsemurha-ajatusten ja masennusoireiden vakavuus ennen hoitoa «Vitiello B, Silva SG, Rohde P ym. Suicidal events ...»11, perhekonfliktit ja päihteiden käyttö «Brent DA, Emslie GJ, Clarke GN ym. Predictors of s...»12. Arvioitaessa itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten merkitystä nuorten depressioiden hoidossa on tärkeää punnita kunkin nuoren potilaan yksilöllisesti odotettavissa olevien hyötyjen ja mahdollisten haittojen suhde. Nuoren depressio on itsessään merkittävä itsemurhayritysten ja itsemurhien vaaratekijä, jonka hoitoon liittyy usein itsetuhoisuuden riski. Tämä koskee myös depression psykoterapeuttisia hoitoja, joihin on myös havaittu liittyvän itsetuhoisuuden ilmaantumisen vaara «Bridge JA, Iyengar S, Salary CB ym. Clinical respo...»5.

Nuoren depression hoidossa säännöllinen ja systemaattinen hoitovasteen ja haittojen seuranta hoitomuodosta riippumatta on tärkeää ja parantaa hoidon turvallisuutta.

Kirjallisuutta

  1. Committee on Safety of Medicines. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs): Overview of regulatory status and CSM advice relating to major depressive disorder (MDD) in children and adolescents including a summary of available safety and efficacy data
  2. FDA Talk Paper, October 27, 2003. FDA issues public health advisory entitled: Reports of suicidality in pediatric patients being treated with antidepressant medications for major depressive disorder (MDD). http://www.fda.gov/
  3. Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psychiatry 2006;63:332-9 «PMID: 16520440»PubMed
  4. Dubicka B, Hadley S, Roberts C. Suicidal behaviour in youths with depression treated with new-generation antidepressants: meta-analysis. Br J Psychiatry 2006;189:393-8 «PMID: 17077427»PubMed
  5. Bridge JA, Iyengar S, Salary CB ym. Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2007;297:1683-96 «PMID: 17440145»PubMed
  6. Gibbons RD, Brown CH, Hur K ym. Suicidal thoughts and behavior with antidepressant treatment: reanalysis of the randomized placebo-controlled studies of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry 2012;69:580-7 «PMID: 22309973»PubMed
  7. Hetrick SE, McKenzie JE, Cox GR ym. Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD004851 «PMID: 23152227»PubMed
  8. Ma D, Zhang Z, Zhang X ym. Comparative efficacy, acceptability, and safety of medicinal, cognitive-behavioral therapy, and placebo treatments for acute major depressive disorder in children and adolescents: a multiple-treatments meta-analysis. Curr Med Res Opin 2014;30:971-95 «PMID: 24188102»PubMed
  9. Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C ym. Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. Lancet 2016;388:881-90 «PMID: 27289172»PubMed
  10. Sharma T, Guski LS, Freund N ym. Suicidality and aggression during antidepressant treatment: systematic review and meta-analyses based on clinical study reports. BMJ 2016;352:i65 «PMID: 26819231»PubMed
  11. Vitiello B, Silva SG, Rohde P ym. Suicidal events in the Treatment for Adolescents With Depression Study (TADS). J Clin Psychiatry 2009;70:741-7 «PMID: 19552869»PubMed
  12. Brent DA, Emslie GJ, Clarke GN ym. Predictors of spontaneous and systematically assessed suicidal adverse events in the treatment of SSRI-resistant depression in adolescents (TORDIA) study. Am J Psychiatry 2009;166:418-26 «PMID: 19223438»PubMed