Icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (NAFLD)
Hur kan man hänvisa till God medicinsk praxis-rekommendationen? «K1»1
Den här svenskspråkiga God medicinsk praxis-rekommendationen har översatts från den finska God medicinsk praxis-rekommendationen (Käypä hoito -suositus Ei-alkoholiperäinen rasvamaksatauti (NAFLD) «Ei-alkoholiperäinen rasvamaksatauti (NAFLD)»1). Om det finns skillnader i texterna gäller den uppdaterade finskspråkiga versionen.
Huvudsakligen finns evidenssammandragen och bakgrundsmaterialen samt internetlänkarna på finska.
Centrala rekommendationer
- I Finland är fetma och diabetes, utöver alkoholkonsumtion, de främsta prognostiska faktorerna för allvarliga leverhändelser i Finland.
- Icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (NAFLD) omfattar ett sjukdomsspektrum från fettlever till steatohepatit och levercirros.
- Icke-alkoholrelaterad fettlever kan utvecklas till cirros och är den viktigaste orsaken till att allt flera människor insjuknar i primärt hepatocellulärt carcinom (HCC).
- Icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom kan bero på flera riskfaktorer hos en och samma patient.
- Enbart fettlever behöver inte sållas fram hos patienter med metabolt syndrom (MBS) eller typ 2-diabetes. Bland dessa patienter är det dock viktigt att identifiera dem som har avancerad leversjukdom (icke-alkoholrelaterad steatohepatit, dvs. NASH, och fibros) eller HCC.
- För att bedöma huruvida risken för leverfibros är förhöjd hos personer med typ 2-diabetes bör dessa personer vartannat år genomgå FIB-4-fibrostest samtidigt med de rutinmässiga diabeteskontrollerna. FIB-4 beräknas utifrån följande uppgifter: ålder, ASAT- och ALAT-värden och trombocyttal. FIB-4 bör ingå i laboratoriernas undersökningsutbud.
- Om en patient har MBS, men inte typ 2-diabetes, rekommenderas FIB-4-test och andra undersökningar, om patienten i anslutning till någon annan undersökning konstateras ha förhöjt ALAT-värde.
- Patienter med hög risk för fibros bör remitteras för transient elastografi (TE) för bedömning av fibros.
- Om risken för fibros är förhöjd, ska patienten remitteras till specialsjukvården. Där fastställs diagnosen, utförs eventuell leverbiopsi och uppgörs en behandlingsplan. Om TE inte är tillgänglig utan remittering till specialsjukvården, ska patienten remitteras direkt till specialsjukvården för utredning.
- Det vore önskvärt att tillgången på TE inom primärvården skulle förbättras.
- I västerländerna är icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom den vanligaste kroniska leversjukdomen bland barn och unga. Det gäller dock att vara noggrann med differentialdiagnostiken.
- Om fettlever konstateras som ett överraskningsfynd hos ett barn, krävs alltid etiologiska undersökningar samt en kartläggning och uppföljning av risken för leverfibros.
- Bästa behandlingen för enbart fettlever är viktminskning och motion samt minskat intag av fiberfattiga kolhydrater och mättat fett.
- Behandlingen av avancerad leversjukdom kan omfatta också läkemedel, fetmakirurgi och levertransplantation. Behandlings- och uppföljningsplanen görs upp inom specialsjukvården.
- Framgångsrik behandling av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom kräver multiprofessionellt samarbete.
Mål
- Målet för rekommendationen är att effektivera och förenhetliga prevention, diagnostik, kontroll och behandling av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom och att därigenom minska incidensen, mortaliteten och behovet av sjukhusvård som föranleds av fettleversjukdom.
Målgrupper
- Rekommendationen är avsedd för alla som arbetar med prevention, diagnostik och behandling av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom.
- Rekommendationen ger inte särskilda anvisningar för behandling eller uppföljning av fettlever på grund av virushepatit eller läkemedel.
Definitioner
- Icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) omfattar ett sjukdomsspektrum från fettlever (non-alcoholic fatty liver, NAFL) till icke-alkoholrelaterad steatohepatit (NASH) och levercirros (NAFLD-cirros) (bild «Olika stadier i icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom»1). Definitionsmässigt är alkoholkonsumtionen vid NAFLD mindre än 30 g/dag för män och mindre än 20 g/dag för kvinnor.
- Icke-alkoholrelaterad fettlever (fettlever, NAFL) är ett tillstånd där ≥ 5–10 % av levercellerna omfattas ljusmikroskopiskt av makrovesikulär steatos utan att orsaken skulle vara hög alkoholkonsumtion, autoimmun hepatit eller virushepatit (särskilt inte genotyp 3 C-hepatit), läkemedel eller toxiner som orsakar fettlever eller någon sällsynt orsak (se tabell «Orsaker till leverförfettning (steatos)....»1), «European Association for the Study of the Liver (E...»1, «Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE ym. The diagnos...»2. Fettlever kan också konstateras genom bilddiagnostiska undersökningar (UL, DT, MRT). I denna rekommendation anses gränsen för hög alkoholkonsumtion ligga vid en mängd över 20 g/dygn för kvinnor och över 30 g/dygn för män (AUDIT «https://www.mielenterveystalo.fi/sv/aikuiset/itsearviointi/Pages/AUDIT-kysely-alkoholinkayton-riskit.aspx»1). En (1) alkoholportion innehåller cirka 12 g absolut alkohol och ingår i 0,33 l öl, 12 cl svagvin (högst 15 % alkohol), 8 cl starkvin (16–22 %) eller 4 cl sprit. En och samma patient kan samtidigt ha flera riskfaktorer för fettlever, till exempel metabolt syndrom och alkoholkonsumtion «European Association for the Study of the Liver (E...»1, «Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE ym. The diagnos...»2. Enligt Hälsa 2000-materialet är prevalensen av MBS 46 % MBS i Finland och riskkonsumtion av alkohol förekom hos 13 % av dem. Av riskanvändarna hade 49 % MBS «Åberg F, Helenius-Hietala J, Puukka P ym. Interact...»3. Eftersom en person kan ha fettlever på grund av flera riskfaktorer, bör alla riskfaktorer för fettlever anges, till exempel metabolt syndrom och överkonsumtion av alkohol.
- Diagnosen icke-alkoholrelaterad steatohepatit, non-alcoholic steatohepatitis,(NASH) kan endast konstateras med leverbiopsi. I biopsin ses kännetecknande vävnads- och cellförändringar för NASH: svullna leverceller (ballongceller) och nekros kring det centrala venområdet (zon 3) i mitten av fettområden. I dessa områden ses också lindrig inflammation och eventuellt perisinusoidal fibros i tunna stråk «Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM ym. Nonalcoho...»4. Fibrosen skiljer sig från den fibros som förekommer vid virushepatiter och därför är de fibrosklassifikationer som används för virushepatitrelaterade fibroser inte de bästa för bedömning av graden av fibrotisering vid NASH. Nyare undersökningar talar för att NAFLD bör klassificeras enligt SAF-skalan, där S är steatosgrad (S0: < 5 %, S1: 5–33 %, S2: 34–66 %, S3: > 67 %), A är ballongceller och aktiviteten av inflammationsceller (A0–A4) och F är fibrosstadiet (F0: ingen fibros, FI: perisinusoidal eller perisinusoidal och periportal fibros, F2: perisinusoidal och portal eller periportal fibros, F3: fibros som sträcker sig från perisinusoidalt område till periportalt område, F4: cirros «Bedossa P, FLIP Pathology Consortium.. Utility and...»5). Graden av fibrotisering är en särskilt viktig uppgift, eftersom den står i relation till leversjukdomens svårighetsgrad och sjukdomsdödligheten «Ekstedt M, Hagström H, Nasr P ym. Fibrosis stage i...»6.
- NAFLD-cirros definieras som ett tillstånd där cirrosetiologin är NAFLD och den histologiska fibrotiseringsgraden är F4.
Icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (NAFLD) (75 % av fettleversjukdomarna i Finland) |
Alkoholkonsumtion som överskrider gränsen för hög risk (knappt 25 % av fettleversjukdomarna i Finland) |
C-hepatit (genotyp 3), B-hepatit |
Läkemedel (metotrexat, kortikosteroider, tamoxifen, amiodaron, antiretroviral medicinering) |
Sällsynta orsaker: autoimmuna sjukdomar, hemokromatos, psoriasis, Wilsons sjukdom, brist på apoprotein B, hypotyreos, fasta, parenteral nutrition, hög användning av medellångkedjiga fettsyror (MCT; kokosfett och kokosolja, sondnäringspreparat innehållande MCT-fett), HIV, E-hepatit |
Orsaker till mikrovesikulär steatos: bland annat läkemedel (valproat), graviditet |
Epidemiologi
- NAFLD är den vanligaste orsaken till kronisk leversjukdom: i en färsk metaanalys «Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D ym. Global epi...»7 uppskattades att globalt är prevalensen av NAFLD 25 %. NAFLD är därför lika allmän som metabolt syndrom (MBS). I en befolkningsbaserad undersökning i Finland var prevalensen av förhöjda leverenzymvärden 28 %, av vilka 75 % berodde på NAFD «Kotronen A, Yki-Järvinen H, Männistö S ym. Non-alc...»8. Ju fler delfaktorer av MBS en patient har, desto mer allmän är NAFLD «Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R ym. Liver fa...»9. NAFLD som associeras med metabolt syndrom utgör en risk för typ 2-diabetes och koronarsjukdom, och dessa patienter löper också större risk för NASH, levercirros och HCC «Anstee QM, Targher G, Day CP. Progression of NAFLD...»10, «Yki-Järvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease ...»11 (bild «Metabol fettleversjukdom»2). Enligt en populationsbaserad undersökning i Finland är prevalensen av NASH hos personer i åldern 45–74 år cirka 5 % «Hyysalo J, Männistö VT, Zhou Y ym. A population-ba...»12. Hos typ 2-diabetiker är prevalensen av fettlever 60–70 %, av NASH cirka 20 % och av avancerad fibros cirka 5 % (F3–F4), och problemet ökar. NAFLD har också blivit en allt vanligare indikation för levertransplantation i de nordiska länderna «Holmer M, Melum E, Isoniemi H ym. Nonalcoholic fat...»13. Ofta är patienterna symtomfria och hos cirka 40 % av patienterna är svår leverinsufficiens det första symtomet «Pais R, Barritt AS 4th, Calmus Y ym. NAFLD and liv...»14. Det första symtomet på sjukdomen kan också relatera till avancerad HCC.
- NAFLD är också allmän hos barn och unga. NAFLD är den mest allmänna kroniska leversjukdomen hos barn och unga «Anderson EL, Howe LD, Jones HE ym. The Prevalence ...»15, och en prevalens på 9,6 % «Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T ym. Prevalence of...»16 har rapporterats, men den varierar bl.a. enligt patienternas ålder, etniska bakgrund och fetma «Anderson EL, Howe LD, Jones HE ym. The Prevalence ...»15. De flesta pediatriska patienterna har enbart fettlever, men steatohepatit och cirros förekommer också hos barn och unga.
- Sjukdomen utvecklas i varierande takt. Hos en liten del av barn och unga utvecklas sjukdomen till cirros som indicerar levertransplantation före 18 års ålder «Feldstein AE, Charatcharoenwitthaya P, Treeprasert...»17.
Riskfaktorer
Förvärvade riskfaktorer
- I den populationsbaserade undersökningen Hälsa 2000 utreddes riskfaktorerna för allvarliga leverhändelser i Finland. Vid baslinjen hade 46 % metabolt syndrom och 22 % var feta (BMI över 30 kg/m2). Enligt enkätsvaren var prevalensen av riskkonsumtion av alkohol 11 %. De viktigaste prognostiska faktorerna för allvarliga leverhändelser var diabetes (2,4 gånger större risk), ålder, manligt kön och insulinresistens «Åberg F, Helenius-Hietala J, Puukka P ym. Interact...»3. Diabetes höjde risken för allvarliga leverhändelser på alla alkoholkonsumtionsnivåer (bild «Vakavan maksatapahtuman riskin riippuvuus päivittäisestä alkoholinkäytöstä diabeetikoilla ja ei-diabeetikoilla»3).
- Barn och unga har samma riskfaktorer «Zhang H, Yang H, Lai C ym. Quantitative relationsh...»18. Dessutom associeras risken för NAFLD med en tydlig ärftlig komponent. Se Genetiska faktorer nedan.
Genetiska faktorer
- Risken för icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom är särskilt stor hos feta personer med genvarianten PNPLA3 I148M. Enligt metaanalyser ökar denna genvariant risken för NASH i snitt 3,5-faldigt «Sookoian S, Pirola CJ. Meta-analysis of the influe...»19, risken för cirros 1,9-faldigt «Shen JH, Li YL, Li D ym. The rs738409 (I148M) vari...»20 och risken för HCC 1,5-faldigt «Trépo E, Nahon P, Bontempi G ym. Association betwe...»21. Av finländarna är ca 40 % heterozygoter och 6 % homozygoter «Kotronen A, Johansson LE, Johansson LM ym. A commo...»22 för denna genvariant. Ju fetare en person är, desto större är genvariantens inverkan «Stender S, Kozlitina J, Nordestgaard BG ym. Adipos...»23. Fettkoncentrationen i levern är ca 3 gånger större (i snitt 15 %) hos feta personer som är homozygoter än hos feta personer som saknar denna genvariant (5 %) (bild «Kehon painoindeksin vaikutus maksan rasvapitoisuuteen»4). Bärare av genvarianten PNPLA3 löper dock ingen större risk för diabetes eller hjärt- och kärlsjukdomar än personer som inte är bärare av varianten «Yki-Järvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease ...»11.
- Genen TM6SF2 (TM6SF2 E176K) har den andra kända genvarianten med ett obestridligt samband med icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom. Omkring 15 % av finländarna är bärare av denna genvariant «Zhou Y, Llauradó G, Orešic M ym. Circulatin...»24, och de löper en 1,8-faldig risk för NASH «Dongiovanni P, Petta S, Maglio C ym. Transmembrane...»25 och en 1,9-faldig risk för leverfibros «Liu YL, Reeves HL, Burt AD ym. TM6SF2 rs58542926 i...»26. Bärare av denna genvariant löper mindre risk för koronarsjukdom än icke-bärare «Dongiovanni P, Petta S, Maglio C ym. Transmembrane...»25, «Holmen OL, Zhang H, Fan Y ym. Systematic evaluatio...»27.
Patogenes
- NAFLD och MBS har gemensam patofysiologi. Därför har patienterna med MBS ofta NAFLD och vice versa (bild «Patogenes för fettlever i association med metabolt syndrom»5).
- Övervikt och brist på motion ökar fettinlagringen (triglyceriderna) både i fettvävnaden och i levern. Konsumtion av stora mängder mättat fett och socker är särskilt skadligt, emedan överskottsenergin övergår i mättat fett och lagras i levern «Bjermo H, Iggman D, Kullberg J ym. Effects of n-6 ...»28, «Luukkonen PK, Sädevirta S, Zhou Y ym. Saturated Fa...»29, «Rosqvist F, Kullberg J, Ståhlman M ym. Overeating ...»30.
- Hos MBS-patienter är fettlevern insulinresistent, vilket innebär att insulinet inte på ett normalt sätt hämmar glukos- och triglyceridproduktionen i levern. Då ökar blodglukoshalten, vilket piskar insulinproduktionen i bukspottkörteln. Om tillståndet pågår en längre tid, kan bukspottkörteln inte producera tillräckligt insulin för att hålla blodglukoshalten på en normal nivå och patienten insjuknar i typ 2-diabetes. Så är fallet framför allt när en person har släktingar med typ 2-diabetes.
- Om levern är insulinresistent, hämmar inte insulinet på ett normalt sätt produktionen av triglycerider. Detta leder till hypertriglyceridemi, som i sin tur sänker HDL-kolesterolvärdet och gör LDL-kolesterolpartiklarna små och täta och mera aterogena. MBS-patienter har med andra ord både fettlever och förhöjda blodglukos- och triglyceridvärden som associeras med fettlever, lågt HDL-kolesterolvärde och normalt eller lågt LDL-kolesterolvärde. Detta ökar risken för koronarsjukdom betydligt.
- Fibros och levercirros föregås av fettlever «Anstee QM, Targher G, Day CP. Progression of NAFLD...»10, «Yki-Järvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease ...»11. Risken för fettlever är särskilt hög om patienten har MBS eller typ 2-diabetes och släktingar som har eller haft levercirros «Caussy C, Soni M, Cui J ym. Nonalcoholic fatty liv...»31.
- Tillstånd som ibland associeras med MBS är sömnapné, gikt, hypogonadism och polycystiskt ovarialsyndrom (kännetecknas av många äggblåsor i ena eller båda äggstockarna).
- Bärare av genvarianterna PNPLA3 och TM6SF2 har oftare NAFLD än referenspopulationen, men insulinresistens förekommer inte om NAFLD föreligger. PNPLA3 ökar mängden triglycerider i levern, men här är triglyceriderna uppbyggda på ett nyttigare sätt än vid MBS-associerad fettlever. Dessa genvarianter är inte heller associerade med någon förhöjd risk för typ 2-diabetes eller koronarsjukdom.
- Eftersom genvarianten PNPLA3 förekommer allmänt (hos 40 % av finländarna) och fetma likaså, förekommer MBS och PNPLA3-associerad NAFLD ofta hos samma person (bild «Kehon painoindeksin vaikutus maksan rasvapitoisuuteen»4).
Naturligt förlopp och prognos
- Fettlever kan med tiden utvecklas till NASH och levern kan fibrotiseras «McPherson S, Hardy T, Henderson E ym. Evidence of ...»32, «Wong VW, Wong GL, Choi PC ym. Disease progression ...»33, «Pais R, Charlotte F, Fedchuk L ym. A systematic re...»34. En metaanalys har visat att det tar i snitt 14 år för graden av fibros att övergå från grad 0 (ingen fibros) till grad 4 (levercirros) om patienten har enbart fettlever, men i snitt 7 år om patienten har NASH «Singh S, Allen AM, Wang Z ym. Fibrosis progression...»35. Risken för levercirros inom 20 år är cirka 7 % om fibrosen vid baslinjen är lindrig (F0–1), 12 % om fibrosen är moderat (F2) och 26 % om fibrosen är kraftig (F3) «Hagström H, Nasr P, Ekstedt M ym. Fibrosis stage b...»36.
- Det finns få undersökningar som omfattar barn och unga, men enligt definitionen är icke-alkoholrelaterad fettlever hos barn och unga av sådan typ som börjar tidigt och kan vara aggressiv. Dessutom anses sjukdomen vara svårare hos barn än hos vuxna «Holterman AX, Guzman G, Fantuzzi G ym. Nonalcoholi...»37. Vid diagnostidpunkten har hela 15 % av pediatriska patienter leverfibros i stadium 3 «Schwimmer JB, Zepeda A, Newton KP ym. Longitudinal...»38. Dessa studier har gjorts i USA och kan inte direkt tillämpas på Finland. Dock kan man på basis av undersökningar som gjorts i andra länder anta att det också i Finland finns odiagnostiserade pediatriska fettleverpatienter, av vilka en del har t.o.m. svår fibros. Personer som insjuknat i fettlever i unga år har som vuxna högre morbiditet och mortalitet bl.a. på grund av leversjukdom, typ 2-diabetes eller kärlsjukdomar «Feldstein AE, Charatcharoenwitthaya P, Treeprasert...»17.
Diagnostik och differentialdiagnostik
Identifiering av avancerad, icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom hos patienter med MBS eller typ 2-diabetes inom primärvården
- Det är viktigt att bland MBS-patienter och typ 2-diabetiker identifiera dem som har avancerad leversjukdom (NASH och fibros) eller HCC «Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE ym. The diagnos...»2.
- Enbart fettlever behöver inte särskilt sökas hos patienter med MBS eller typ 2-diabetes.
- Avancerad leversjukdom kan inte diagnostiseras med transaminaser eller ultraljud «Glen J, Floros L, Day C ym. Non-alcoholic fatty li...»39.
- ALAT-värdet är inom referensområdet hos hälften av patienterna med fettlever «Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R ym. Liver fa...»9, «Portillo-Sanchez P, Bril F, Maximos M ym. High Pre...»40.
- Hälften av patienterna med typ 2-diabetes som har ALAT-värdet inom referensområdet har fettlever eller NASH «Portillo-Sanchez P, Bril F, Maximos M ym. High Pre...»40.
- Hos de flesta patienterna med levercirros eller avancerad fibros ligger ALAT-värdet inom referensområdet «Harris R, Harman DJ, Card TR ym. Prevalence of cli...»41.
- Det finns flera kalkylmässiga index för bedömning av sannolikheten för signifikant fibros p.g.a. fettleversjukdom, bland annat Fibrosis-4 (FIB-4) och NAFLD Fibrosis Score (NFS). Dessa identifierar signifikant fibros i samband med NAFLD bäst «Fibrosis-4-indeksi (FIB-4) ja NAFLD Fibrosis Score (NFS) ovat erottaneet merkittävän fibroosin NAFLD:n yhteydessä parhaiten.»A. Den rekommenderade metoden för att identifiera risken för fibros är användning av FIB-4 «FIB-4 ei vaadi ajantasaista painoindeksiä, jonka vuoksi se soveltuu ensisijaiseksi vuositarkastusten esikokeeksi.»C. Om misstanken på levercirros är stark (se «Etiologiska undersökningar....»2), är fortsatta undersökningar nödvändiga även om FIB-4 skulle vara normalt eller nästan normalt.
- För patienter med typ 2-diabetes rekommenderas uträkning av FIB-4-indexet vartannat år för att bedöma och uppfölja risken för leverfibros. För FIB-4 behövs följande uppgifter: ålder, ASAT- och ALAT-värden i plasma samt trombocyttalet. FIB-4-kalkylatorn finns här: «https://huslab.fi/laskurit/FIB4/index.html»2.
- Utöver FIB-4 kan också NFS-indexet uträknas (NFS-kalkylatorn finns här: «http://www.huslab.fi/laskurit/NFS/index.html»3). För NFS behövs, utöver samma data som för FIB-4-indexet, information om patientens kroppsmasseindex (BMI), ev. avvikande fasteglukos eller diabetes och albuminkoncentrationen i plasma.
- Om en patient har MBS, men inte typ 2-diabetes, och om ett förhöjt ALAT-värde konstateras i anslutning till någon annan undersökning (referensvärdet är 35 IU/l för kvinnor och 50 för män), bör FIB-4 och vid behov NFS uträknas, såsom flödesschemat «gvr00024b.pdf»1 visar.
- Tolkning av FIB-4 och NFS:
- Båda kalkylatorerna har två beslutsgränser: den nedre gränsen är sensitiv och den övre gränsen är specifik för fibros. Mellan dessa gränser finns ett stort grått område.
- Om FIB-4-värdet eller NFS-värdet ligger under den nedre beslutsgränsen (FIB-4 < 1,3 och NFS < -1,455 hos patienter i åldern 35–65 år, FIB-4 < 2,0 och NFS < 0,12 hos patienter som har fyllt 65 år), är fibros osannolik «Kun FIB-4- tai NFS-arvot ovat alle alemman päätöksentekorajan (35–65-vuotiailla FIB-4 < 1,3 ja NFS < 2 yli 65-vuotiailla FIB-4 < 2,0 ja NFS < 0,12), on fibroosi epätodennäköinen.»A och inga omedelbara fortsatta undersökningar behövs.
- Om värdena överstiger den övre beslutsgränsen (FIB-4 ≥ 2,67 eller inom det gråa området och NFS ≥ 0,676), är fibros sannolik och patienten bör remitteras för fortsatta undersökningar (se flödesschemat «gvr00024b.pdf»1).
- Om värdet ligger inom det gråa området, bör hänsyn tas till patientens helhetssituation, till exempel NFS-värdet, eventuella tidigare värden och hur de ändrats, patientens kliniska situation och släktanamnes. Behovet av fortsatta undersökningar bedöms individuellt.
- I flödesschemat är FIB-4 det primära testet, eftersom laboratoriet kan meddela resultatet utan kännedom om patientens kroppsmasseindex «FIB-4 ei vaadi ajantasaista painoindeksiä, jonka vuoksi se soveltuu ensisijaiseksi vuositarkastusten esikokeeksi.»C. Det är logiskt att vid behov beräkna NFS efter FIB-4, men en sådan sekventiell strategi bygger inte på evidensbaserade forskningsresultat.
- Det är önskvärt att tillgången till elastografi förbättrades inom primärvården.
- Om FIB-4 upprepade gånger med två års intervall är ≥ 2,67, men elastografiresultatet är normalt, bör situationen övervägas. Om den sannolika orsaken är NAFLD, ska elastografiundersökningen upprepas. Alternativt bör frågan om de motsägelsefulla resultaten mellan FIB-4 och elastografi överlämnas till specialsjukvården.
- Mer information om fibroskalkylatorernas prognostiska värden finns i tilläggsuppgifterna «Fibroosi-indeksien päätöksentekorajojen mukainen sensitiivisyys, spesifisyys, NPV (negatiivinen ennustearvo) ja PPV (positiivinen ennustearvo) ikäryhmittäin»1.
- När FIB-4-värdet och NFS-värdet stiger, ökar sannolikheten för signifikant leverfibros (F3–4). Ingetdera indexet är dock diagnostiskt för fibros, utan indicerar fortsatta undersökningar. Indexen är inte heller tillräckligt känsliga för att utesluta signifikant fibros, om värdet ligger inom det så kallade gråa området.
- FIB-4 och NFS har utvecklats och validerats för personer i åldern 35–65 år. De är inte kliniskt användbara för patienter under 35 år. Hos personer över 65 år sjunker precisionen för FIB-4 och NFS med åldern, vilket innebär att andelen resultat som ligger nära gränsvärdena (inom det gråa området) ökar. För personer över 65 år rekommenderas högre exklusionsgränser: FIB-4 < 2,0 och NFS < 0,12) «McPherson S, Hardy T, Dufour JF ym. Age as a Confo...»42.
- ALAT är det mest leverspecifika enzymet. Då fettleversjukdomen avancerar ökar förhållandet mellan ASAT och ALAT, eftersom ASAT frigörs från den skadade levern i högre grad än ALAT. Alkohol ökar GT-värdet relativt sett klart mera än ASAT- och ALAT-värdena, men GT är inte specifikt för alkoholskada. Förhållandet mellan ASAT och ALAT särskiljer inte fettlever som beror på alkohol från andra orsaker «Kotronen A, Yki-Järvinen H, Männistö S ym. Non-alc...»8.
- Bestämning av fetthalten i levern genom laboratorieprov:
- Fettlever hos personer med typ 2-diabetes ökar insulinbehovet och det blir svårare att uppnå en god glukosbalans «Ryysy L, Häkkinen AM, Goto T ym. Hepatic fat conte...»43, «Juurinen L, Kotronen A, Granér M ym. Rosiglitazone...»44.
- Fetthalten i levern kan beräknas icke-invasivt enligt EASL-EASD-EASO:s vårdrekommendation genom att kalkylera värdet (kalkylatorn: «http://www.terveysportti.fi/dtk/ltk/avaa?p_artikkeli=pgr00449&p_haku=rasvamaksa»4) «Kotronen A, Peltonen M, Hakkarainen A ym. Predicti...»45. Denna kalkyl kan vara nyttig till exempel då man vill utreda om en patients stora behov av insulin (över 150 enheter per dygn) beror på fettlever. Indikatorn har utvecklats i studier på finländare men har också validerats i studier på personer med annan härstamning. För uträkningen behövs uppgifter om huruvida patienten har metabolt syndrom eller diabetes samt fasteinsulinkoncentrationen, ASAT-värdet och förhållandet mellan ASAT och ALAT. Insulinresistensen kan mätas genom att beräkna HOMA-IR-värdet (fasteglukos (mmol/l) * fasteinsulin (mU/l)). HOMA-IR-värdet 2 motsvarar en maximifetthalt i levern på 5,6 % «Isokuortti E, Zhou Y, Peltonen M ym. Use of HOMA-I...»46.
- Bedömning av leverfibrosgraden med bilddiagnostik:
- Transient elastografi (TE) är en icke-invasiv metod för mätning av leverns styvhet. Undersökningen tar cirka tio minuter. Med TE kan man identifiera avancerad fibros (F3–F4) på ett relativt tillförlitligt sätt «Transientti elastografia (TE) on kajoamaton, noin 10 minuuttia kestävä tutkimus, joka mittaa maksan jäykkyyttä ja jonka avulla voidaan ennustaa edennyt fibroosi (F3–F4) varsin luotettavasti.»A. Det är synnerligen önskvärt att elastografi vore också tillgänglig inom primärvården. Elastografi kan utföras med ultraljudsbaserade apparater, men de saknar tillräckligt väl validerade referensvärden. På grund av fetma misslyckas TE hos cirka 20 % av patienterna. Om TE-värdet som mätts tillförlitligt är över 8 kPa för en vuxen patient, tyder detta på avancerad fibros och patienten bör remitteras för vidare utredningar i specialsjukvården «Castera L, Friedrich-Rust M, Loomba R. Noninvasive...»47. Om TE-värdet är mindre än 8 kPa, är avancerad fibros utesluten med 94–100 procents sannolikhet «Castera L, Friedrich-Rust M, Loomba R. Noninvasive...»47. TE-värdet 8,2 kPa är det genomsnittliga gränsvärdet för fibrosstadium F2, värdet 9,7 kPa för fibrosstadium F3 och värdet 13,6 kPa för fibrosstadium F4 «Eddowes PJ, Sasso M, Allison M ym. Accuracy of Fib...»48. Om elastografi inte finns tillgänglig inom primärvården, ska den utföras inom specialsjukvården (se Konsultation inom specialsjukvården).
Metabolt syndrom har diagnostiserats (BMI, lipider, blodtryck, fasteglukos, HbA1c) |
Riskkonsumtion av alkohol har fastslagits (se God medicinsk praxis-rekommendationen Alkoholiongelmat «Alkoholiongelmat»2 (på finska); Alkoholmissbruk «Alkoholmissbruk»3 (på svenska)) |
Anamnes: levercirros i släkten; konsumtion av alkohol (AUDIT-test), läkemedel, hormonpreparat och naturprodukter |
Klinisk undersökning för att utesluta avancerad leversjukdom (spindelnevus, palmarerytem, hud- och senhinnefärg (ikterus), muskelförtvining) «Åberg F, Arkkila P. Maksakirroosi – tunnist...»141 |
Ultraljudsundersökning av övre buken «Ultraääni (UÄ), magneettikuvaus (MK) ja tietokonekerroskuvaus (TT) soveltuvat maksakirroosin selvittämiseen»2 |
Transient elastografi (TE), om den finns tillgänglig |
Laboratorieprov i tillämpliga delar:
|
Utredning av fettlever som konstaterats i anslutning till annan bilddiagnostik
- Enligt rekommendationer av expertorganisationer (EASL, EASD och EASO) ska fettlever som konstaterats i anslutning till någon annan bilddiagnostik alltid utredas «European Association for the Study of the Liver (E...»1.
- De överlägset viktigaste orsakerna till fettlever är NAFLD och alkoholkonsumtion. Tabell «Orsaker till leverförfettning (steatos)....»1 uppräknar orsakerna till fettlever.
- När primärvården konstaterar fettlever hos en patient, ska delfaktorerna för MBS utredas (se artikeln Metabolinen oireyhtymä «»1 i Lääkärin käsikirja, kräver åtkomstbehörighet till databasen). Det gäller alltså att undersöka huruvida patienten har diabetes eller någon annan orsak till fettlever än NAFLD. Detta sker bl.a. genom att utesluta överkonsumtion av alkohol, virushepatit och användning av läkemedel eller toxiner som ger steatos (se tabell «Etiologiska undersökningar....»2).
- Beträffande anamnesen är det viktigt att beakta framför allt levnadsvanorna. Hög konsumtion av energitäta kolhydrater (t.ex. energidrycker och läskedrycker sötade med socker «Malik VS, Popkin BM, Bray GA ym. Sugar-sweetened b...»49) och mättat fett ökar sannolikheten för fettlever, typ 2-diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar «Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD ym. 2013 AHA/ACC guid...»50.
- Om icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom har konstaterats hos en patient, rekommenderas bedömning av risken för fibros enligt flödesschemat «gvr00024b.pdf»1.
- Konsultation inom specialsjukvården:
- Patienter som på basis av FIB-4- eller NFS-indexet löper en hög risk för fibros bör hänvisas till specialsjukvården för konsultation (flödesschemat «gvr00024b.pdf»1). Om TE finns tillgänglig inom primärvården, kan TE användas för att sålla fram de patienter som ska remitteras till specialsjukvården. Dessförinnan bör det som räknas upp i tabell «Etiologiska undersökningar....»2 finnas tillgängligt.
- Också patienter med differentialdiagnostiska oklarheter beträffande etiologin för fettlevern bör remitteras till specialsjukvården.
Undersökningar i syfte att konstatera avancerad icke-alkoholrelaterad leversjukdom inom specialsjukvården
- Undersökningarna som görs inom specialsjukvården räknas upp i tabell «Specialsjukvårdens uppgifter vid icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom....»3. För att utesluta avancerad fibros (F3–F4) görs ofta en TE-undersökning (transient elastografi), såvida den inte gjorts inom primärvården. TE är en icke-invasiv undersökning som tar ca 10 minuter. På basis av TE-resultatet och de övriga undersökningarna som räknas upp i tabell «Specialsjukvårdens uppgifter vid icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom....»3 bedöms behovet av leverbiopsi. På grund av fetma misslyckas TE hos cirka 20 % av patienterna «Ryysy L, Häkkinen AM, Goto T ym. Hepatic fat conte...»43. Om TE inte lyckas, kan fibrosen bedömas på ett tillförlitligt sätt med magnetresonanselastografi (MRE). Då måste patienten rymmas i magnettomografen (där midjemåttet i regel är under 120 cm) och hen får inte ha några andra kontraindikationer för magnetundersökning. Diagnosen tidig fibros och NASH kräver leverbiopsi «European Association for the Study of the Liver (E...»1, då det genom elastografi endast går att utesluta avancerad fibros, inte tidigare fibrosstadier «Wong VW, Vergniol J, Wong GL ym. Diagnosis of fibr...»51, «Wong VW, Vergniol J, Wong GL ym. Liver stiffness m...»52, «Park CC, Nguyen P, Hernandez C ym. Magnetic Resona...»53. Biopsi är indicerad endast om den påverkar differentialdiagnostiken, uppföljningen eller behandlingen av patienten med NAFLD. Beslut om biopsi fattas inom specialsjukvården. Alla fettleverpatienter kan inte hänvisas till leverbiopsi på grund av riskerna (smärta, blödning, lungkollaps, fistel, gallperitonit, sepsis, hemobili samt punktion av tarmen, bukspottkörteln eller njurarna) «Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl...»54.
- För mer information om ämnet, se «Ultraääni (UÄ), magneettikuvaus (MK) ja tietokonekerroskuvaus (TT) soveltuvat maksakirroosin selvittämiseen»2.
Fastställande av etiologien till fettlevern (vid behov) genom tilläggsundersökningar:
|
Leverbiopsi uppvisar NASH och fibros F2–F3:
|
NAFLD-cirros
|
PNPLA3-gentest kan övervägas för patienter inom specialsjukvården med fettlever som inte kan förklaras med MBS (se Yhtyneet Medix Laboratoriot Oy, «http://www.yml.fi»6), undersökning B–PNPLA3D KL 6342. Kostnaden för testet i förhållande till fördelen har inte ännu utretts «European Association for the Study of the Liver (E...»1) |
Diagnostik av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom hos barn och unga
- Precis som hos vuxna är fettleversjukdom hos barn och unga en uteslutningsdiagnos.
- I diagnostiken av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom inverkar patientens ålder betydligt på sannolikheten för olika alternativ. Ju yngre en patient är, desto intensivare bör diagnostiken efter andra leversjukdomar vara. Bakgrundsmaterialet visar vilka differentialdiagnostiska alternativ det finns för fettleversjukdomen hos barn och unga «Lasten ja nuorten rasvamaksataudin erotusdiagnostiikka»3. Se även God medicinsk praxis-rekommendationen Lihavuus (lapset) «Lihavuus (lapset, nuoret ja aikuiset)»4 (på finska), «Lihavuus (lapset). Käypä hoito -suositus. Suomalai...»55; Fetma (barn, unga och vuxna) «Fetma (barn, unga och vuxna)»5 (på svenska).
- ALAT-värdet ska bestämmas som screeningundersökning för alla feta barn och unga över 10 år (IsoBMI > 30 mg/m2) «Vos MB, Abrams SH, Barlow SE ym. NASPGHAN Clinical...»56.
- ALAT-värdet ska bestämmas också för överviktiga barn och unga över 10 år med följande riskfaktorer: övervikt typ midjefetma, insulinresistens eller diabetes, dyslipidemi, högt blodtryck, sömnapné eller nära släkting med diagnosen fettleversjukdom «Vos MB, Abrams SH, Barlow SE ym. NASPGHAN Clinical...»56. Om en patient har flera riskfaktorer (framför allt svår fetma, släktbakgrund, hypopituitarism), bör leverundersökningar inledas redan när patienten är yngre.
- Syftet är att hitta de mer aggressiva sjukdomsformerna i tid. Ett ALAT-värde > 2 x övre gränsen för referensintervallet anses vara en signifikant avvikelse. Patienter med detta ALAT-värde bör remitteras till barnläkare som ombesörjer ultraljudundersökning över buken och andra nödvändiga differentialdiagnostiska utredningar. För mer information om ämnet, se «Lasten ja nuorten rasvamaksataudin erotusdiagnostiikka»3.
- Om fynd som tyder på fettlever framkommer i dessa undersökningar, ordnas intensifierad livsstilsbehandling för viktkontroll både för patienten och patientens familj. Livsstilsbehandlingen består av flera handledningsbesök. Innehållet i behandlingen är detsamma som för vuxna. Kommunikationen måste dock anpassas till patientens åldersnivå; skrämselretorik hör inte till och alltför snabb viktminskning ska undvikas. Undersökningarna upprepas efter 3–4 månader. Om ingen förbättring har skett, remitteras patienten för bedömning till en enhet inom specialsjukvården som har kompetens inom området pediatriska leversjukdomar.
- Om resultaten i den första undersökningen är normala eller normaliserats till följd av lyckad intervention, uppmuntras patienten och patientens familj till fortsatt sunda val. Mätningarna upprepas efter 3 år eller tidigare, om nya riskfaktorer av den typ som angetts ovan uppkommit.
- Tillgången till magnetresonanstomografi har förbättrats, och magnetresonanstomografi kan också användas för att bedöma leverförfettning hos barn och unga. I vissa utvalda fall kan leverbiopsi övervägas.
- På vissa enheter inom specialsjukvården är TE tillgänglig också för barn. TE är en relativt enkel undersökning, men behäftas med brist på referensvärden. Läget kommer säkert att förbättras inom de närmaste åren.
Prevention och behandling av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom
- Enligt epidemiologiska undersökningar finns det ett fast samband mellan ohälsosamma levnadsvanor och uppkomst och utveckling av fettleversjukdom. Se avsnittet om Patogenes.
- Förändrad livsstil, framför allt viktminskning och motion, är grunden för prevention och behandling av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom.
- Läkemedel och fetmakirurgi kan också användas för behandling av avancerad leversjukdom.
Viktminskning
- Viktminskning är en effektiv metod för att förebygga och behandla icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom «Musso G, Cassader M, Rosina F ym. Impact of curren...»57, «Kenneally S, Sier JH, Moore JB. Efficacy of dietar...»58. Patienten bör få effektiv handledning i viktminskning i sådan form som passar patienten bäst och under ledning av en professionellt insatt person som är sakkunnig i viktminskning (individuell handledning, grupphandledning, webbaserad handledning) «NICE guideline NG49. Non-alcoholic fatty liver dis...»59 «https://www.nice.org.uk/guidance/ng49»7
- Inom hälsovården riktas den aktiva behandlingen av fetma särskilt till patienter som har sjukdomar eller risk för sjukdomar som är associerade med fetma, bland annat typ 2-diabetes eller prediabetes, högt blodtryck, dyslipidemi eller fettlever.
- Se även God medicinsk praxis-rekommendationen Lihavuus (aikuiset) «Lihavuus (lapset, nuoret ja aikuiset)»4 (på finska), «Lihavuus (aikuiset). Käypä hoito -suositus. Suomal...»60; Fetma (barn, unga och vuxna) «Fetma (barn, unga och vuxna)»5 (på svenska).
- Till och med bara en relativt liten viktminskning gör att fettkoncentrationen i levern sjunker «European Association for the Study of the Liver (E...»1, «Musso G, Cassader M, Rosina F ym. Impact of curren...»57, «Kenneally S, Sier JH, Moore JB. Efficacy of dietar...»58.
- Ett viktminskningsprogram utarbetas individuellt i samarbete mellan den vuxna patienten och en näringsterapeut med målsättningen att åstadkomma bestående förändringar i livsstilen. Bäst lyckas detta om patienten erbjuds så konkret handledning som möjligt antingen i grupp eller som individuell handledning, beroende på patientens önskemål.
- Ju mer patienten går ner i vikt, desto mer sannolikt leder viktminskningen till remission av NAFLD «Wong VW, Wong GL, Chan RS ym. Beneficial effects o...»61.
- Viktminskning förbättrar alla histologiska förändringar i levern, också fibrosen, i direkt proportion till viktminskningen. Exempelvis ledde en viktminskning på 10 % till att graden av steatos minskade med 100 %, NASH med 90 % och fibrosen med 81 % (261 patienter som genomgick leverbiopsi före och efter en viktminskningsperiod på 52 veckor; 10 % nådde målet med konservativ behandling, 33 % hade typ 2-diabetes och kroppsmasseindexet var i genomsnitt 31 kg/m2) «Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot...»62. Se fördelar i förhållande till viktminskningen (bild «Painon pudotuksen vaikutus maksan histologiaan»6).
- Medicinering (orlistat, liraglutid, bupropion + naltrexon) är inte den primära formen för behandling av fetma, men kan användas som stöd till livsstilsbehandlingen. Se God medicinsk praxis-rekommendationen Lihavuus (aikuiset) «Lihavuus (lapset, nuoret ja aikuiset)»4 (på finska), «Lihavuus (aikuiset). Käypä hoito -suositus. Suomal...»60; Fetma (barn, unga och vuxna) «Fetma (barn, unga och vuxna)»5 (på svenska).
- Fetmakirurgi har också positiva effekter på alla histologiska förändringar i levern, också hos patienter med kompenserad levercirros. Viktminskningen blir mera kännbar och resultatet mera bestående genom fetmakirurgi än genom konservativa metoder (se punkten Fetmakirurgi).
Motion
- Regelbunden motion sänker fetthalten i levern med 20–30 % hos NAFLD-patienter «Romero-Gómez M, Zelber-Sagi S, Trenell M. Treatmen...»63. Effekten av motion är mindre än effekten av viktminskning «Romero-Gómez M, Zelber-Sagi S, Trenell M. Treatmen...»63, «Keating SE, Hackett DA, George J ym. Exercise and ...»64.
- Effekterna är mest gynnsamma när regelbunden motion kombineras med en kalorifattig kost då patienten minskar sin vikt och håller den under kontroll «Kenneally S, Sier JH, Moore JB. Efficacy of dietar...»58, «Romero-Gómez M, Zelber-Sagi S, Trenell M. Treatmen...»63.
- Både uthållighetsträning och träning som ökar muskelkraften och muskeluthålligheten (styrketräning) bidrar till att sänka fetthalten i levern «Sekä kestävyysliikunta että lihasvoimaa ja -kestävyyttä lisäävä liikunta (lihaskuntoharjoittelu) vähentävät maksan rasvapitoisuutta ei-alkoholiperäistä rasvamaksatautia sairastavilla potilailla.»A, «Keating SE, Hackett DA, George J ym. Exercise and ...»64, «Thoma C, Day CP, Trenell MI. Lifestyle interventio...»65, «Hashida R, Kawaguchi T, Bekki M ym. Aerobic vs. re...»66. Se även God medicinsk praxis-rekommendationerna Liikunta «Liikunta (ylläpito lopetettu)»6 (på finska), «Liikunta. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkä...»67 och Lihavuus (aikuiset) «Lihavuus (lapset, nuoret ja aikuiset)»4 (på finska), «Lihavuus (aikuiset). Käypä hoito -suositus. Suomal...»60; Fetma (barn, unga och vuxna) «Fetma (barn, unga och vuxna)»5 (på svenska).
- Motionen bidrar till att öka insulinkänsligheten och sänka fetthalten i levern genom en mekanism som är delvis oberoende av viktnedgången «Rabøl R, Petersen KF, Dufour S ym. Reversal of mus...»68, «van der Windt DJ, Sud V, Zhang H ym. The Effects o...»69.
- Motionsprogrammet och motionsformen ska planeras individuellt, så att patienten tränar på lång sikt och uppnår bestående förändringar i sin livsstil. Grenar som är lämpliga för personer med övervikt är exempelvis vattenlöpning, simning och cykling. I snitt rekommenderas relativt tung träning (aerobisk motion eller träning på gym) 3–5 gånger i veckan, sammanlagt i 150–200 minuter «European Association for the Study of the Liver (E...»1, «NICE guideline NG49. Non-alcoholic fatty liver dis...»59.
Effekter av olika dieter och näringsfaktorer
- Longitudinella studier visar att den viktigaste kostrelaterade orsaken till ökad fetma är hög konsumtion av fiberfattiga kolhydrater, exempelvis läskedrycker sötade med socker, energidrycker, godis och fiberfattigt bröd (fiber < 6 g per 100 g) «Mozaffarian D, Hao T, Rimm EB ym. Changes in diet ...»70. Fettmängden i levern ökar till följd av överkonsumtion av fiberfattiga kolhydrater och mättat fett. Fetthaltiga mjölkprodukter, bredbara pålägg som innehåller smör, feta bakverk (såsom munkar och wienerbröd) och choklad är exempel på kostfaktorer som innehåller stora mängder mättat fett och små mängder fibrer.
- Fettets kvalitet är en central faktor vid behandling av fettleversjukdom. Leverförfettningen ökar till följd av överkonsumtion av mättat fett, till exempel smör, kokosolja, bredbara pålägg som innehåller smör, feta mjölkprodukter och korv. Fettkällor som rekommenderas innehåller enkel- och fleromättade fettsyror, såsom rybsolja, solrosolja och fet fisk. Kost som innehåller mycket socker, till exempel energidrycker, läskedrycker och godis, leder till leverförfettning «Bjermo H, Iggman D, Kullberg J ym. Effects of n-6 ...»28, «Luukkonen PK, Sädevirta S, Zhou Y ym. Saturated Fa...»29, «Rosqvist F, Kullberg J, Ståhlman M ym. Overeating ...»30.
- Kost som innehåller enkel- och fleromättade fettsyror minskar insulin- och LDL-kolesterolvärdena i plasmat jämfört med kost som innehåller stora mängder mättade fettsyror «Bjermo H, Iggman D, Kullberg J ym. Effects of n-6 ...»28.
- NAFLD-patienter som livsstilsbehandlas ska använda mycket små mängder fiberfattiga kolhydratkällor, socker och sockrade produkter, till exempel energi- och läskedrycker och godis. Användningen av sådana livsmedel ökar också risken för fetma och typ 2-diabetes.
- I den kost som rekommenderas står fettet för högst 40 % av energimängden och fettets kvalitet ska ägnas särskild uppmärksamhet. Enkel- och fleromättade fettsyror prioriteras och kolhydraterna står för cirka 40 % av energimängden (fiberrika kolhydratkällor, dvs. fullkornsspannmål, grönsaker, bär och frukt, rekommenderas).
- Alkoholkonsumtionen begränsas, eftersom risken för svåra leverhändelser hos patienter som har metabol fettlever verkar öka till följd av såväl liten daglig konsumtion av alkohol som till följd av större alkoholkonsumtionsepisoder några gånger i månaden «Åberg F, Puukka P, Salomaa V ym. Risks of Light an...»71, «Ajmera VH, Terrault NA, Harrison SA. Is moderate a...»72, «Ajmera V, Belt P, Wilson LA ym. Among Patients Wit...»73.
- Cirrospatienterna bör helt avstå från alkohol. Dessutom torde alla patienter med leverfibros gynnas av alkoholabstinens «Eslam M, Sanyal AJ, George J. Toward More Accurate...»74.
- Alla patienter med övervikt och fetma bör få kost- och motionsrådgivning, inbegripet barn och unga och deras familjer «NICE guideline NG49. Non-alcoholic fatty liver dis...»59.
- Fiskoljeprodukter rekommenderas inte för behandling av fettleversjukdom «NICE guideline NG49. Non-alcoholic fatty liver dis...»59.
- Energitäta produkter som är sötade med fruktos bör undvikas «Vos MB, Lavine JE. Dietary fructose in nonalcoholi...»75. Det finns inte tillräckligt med evidensbaserade forskningsresultat om vilken mängd fruktos kunde vara tänkbar «NICE guideline NG49. Non-alcoholic fatty liver dis...»59.
- Enligt epidemiologiska undersökningar verkar kaffe ha gynnsamma effekter, men interventionsstudier saknas «NICE guideline NG49. Non-alcoholic fatty liver dis...»59.
- Närmare information om kosten som rekommenderas för finländare finns i tabell «Kostval som rekommenderas. Källa: Statens näringsdelegation 2014....»4 och i Kosttriangeln «https://www.ruokavirasto.fi/globalassets/teemat/terveytta-edistava-ruokavalio/kuluttaja-ja-ammattilaismateriaali/julkaisut/ravitsemussuositukset_2014_fi_web_versio_5.pdf»8.
- Uppmärksamhet bör ägnas åt optimeringen av fettets kvalitet i kosten. Optimeringen har inte positiva effekter endast på leverförfettningen, utan också lipidprofilen i serum och glukosomsättningen i kroppen gynnas av detta. För optimering av fettets kvalitet i kosten, se det interaktiva schemat «http://www.terveysportti.fi/xmedia/hoi/hoi50025a/Etusivu.html»9 i God medicinsk praxis-rekommendationen Dyslipidemiat «Dyslipidemiat»7 (på finska), «Dyslipidemiat. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen ...»76; Dyslipidemier «Dyslipidemier»8 (på svenska).
Födoämnesgrupper | Kostval som rekommenderas | Rekommenderad användning på energinivåerna 1 800–2 400 kcal |
---|---|---|
Grönsaker och rotsaker | Mångsidigt, både råa och tillredda | ≥ 200–300 g/dygn |
Bär och frukt | Mångsidigt, både färska och djupfrysta | ≥ 200–300 g/dygn |
Baljväxter | Mångsidigt | |
Spannmålsprodukter | Fullkornsprodukter (fiber ≥ 6 g/100 g) | Kvinnor 6 portioner1), män 9 portioner per dag |
Mjölkprodukter2) | Mjölk och surmjölk ≤ 0,5 % fett fil, yoghurt, kvarg ≤ 1 % fett ost ≤ 17 % fett |
Flytande mjölkprodukter 5–6 dl/dygn och ost 2–3 skivor/dygn |
Fetter | Flytande växtoljor mjuka brödfetter med ≥ 60 % fett |
2–3 msk eller 6–8 tsk brödfett/dygn |
Nötter, mandlar och frön | Okryddade, mångsidigt | 2 msk (30 g) /dygn |
Fisk | Varierande fiskarter | 2–3 måltider per vecka |
Fjäderfä | Utan skinn | ≥ 2–3 måltider per vecka |
Nöt, gris, lamm, korv och uppskärningar | Magert kött, fett- och saltfattiga produkter | ≤ 500 g per vecka |
1) En portion är till exempel en medelstor (30 g) skiva bröd, ½ tallrik gröt, 1 dl
kokt ris, pasta eller spannmålstillägg 2) Alternativt växtbaserade produkter som berikats med kalcium, D-vitamin och gärna också jod, till exempel havremjölk eller sojayoghurt |
Behandling av kardiovaskulära riskfaktorer
- Icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom har samband med förhöjd kardiovaskulär morbiditet och mortalitet «Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL ym. Long-term ...»77, «Pais R, Giral P, Khan JF ym. Fatty liver is an ind...»78.
- Därför är det synnerligen viktigt att kända kardiovaskulära riskfaktorer hålls under kontroll med såväl icke-farmakologiska som farmakologiska metoder också hos personer med icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom «Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S ym. 2016 European G...»79.
- Den totala artärsjukdomsrisken ska bedömas för personer med icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (FINRISKI-räknaren: «https://thl.fi/fi/web/kansantaudit/sydan-ja-verisuonitaudit/finriski-laskuri»10).
- Dyslipidemi (högt triglyceridvärde, lågt HDL-kolesterolvärde) är allmän hos personer med icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom.
- I syfte att förebygga ateroskleros och artärsjukdom bör höga LDL-kolesterolvärden
också behandlas aktivt hos personer med icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom. Se
God medicinsk praxis-rekommendationen Dyslipidemiat «Dyslipidemiat»7 (på finska), «Dyslipidemiat. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen ...»76; Dyslipidemier «Dyslipidemier»8 (på svenska).
- Målet för LDL-kolesterol är under 3 mmol/l för patienter med låg eller medelhög risk.
- Målet för LDL-kolesterol är under 2,5 mmol/l för patienter med diabetes och för andra patienter med hög risk.
- Målet för LDL-kolesterol är under 1,8 mmol/l för patienter med mycket hög risk.
- I den senaste europeiska rekommendationen för behandling av dyslipidemi «Mach F, Baigent C, Catapano AL ym. 2019 ESC/EAS Gu...»80 är målet för LDL-kolesterol under 1,4 mmol/l för patienter med mycket hög risk.
- Statinbehandling är i regel säker «Newman CB, Preiss D, Tobert JA ym. Statin Safety a...»81.
- Statiner kan användas för behandling av dyslipidemi hos patienter med fettlever «European Association for the Study of the Liver (E...»1, «Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE ym. The diagnos...»2, «NICE guideline NG49. Non-alcoholic fatty liver dis...»59, «Bril F, Portillo Sanchez P, Lomonaco R ym. Liver S...»82, «Athyros VG, Alexandrides TK, Bilianou H ym. The us...»83.
- Statinerna minskar inte fetthalten i levern, men de har visat sig förbättra patientens kardiovaskulära prognos «Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD ym. Safety and...»84, «Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O ym. Effect of i...»85.
- Den statinrelaterade levertoxiciteten ökar inte hos patienter med fettlever «Athyros VG, Alexandrides TK, Bilianou H ym. The us...»83, «Dongiovanni P, Petta S, Mannisto V ym. Statin use ...»86, «Athyros VG, Boutari C, Stavropoulos K ym. Statins:...»87.
- Då statiner används, ska emellertid särskild försiktighet iakttas om patienten har
NASH eller medelsvår eller svår fibros (F2–F3).
- Användningen av statiner är kontraindicerad hos patienter med aktiv leversjukdom eller med transaminasvärden som av okänd orsak är permanent mer än 3-faldigt förhöjda över det övre referensvärdet.
- Se God medicinsk praxis-rekommendationen Dyslipidemiat «Dyslipidemiat»7 (på finska), «Dyslipidemiat. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen ...»76; Dyslipidemier «Dyslipidemier»8 (på svenska).
- Behandling av hypertension är också viktigt för patienter med fettleversjukdom.
- Generellt är målet för behandling av högt blodtryck < 140/90 mmHg (motsvarar blodtrycket < 135/85 mmHg dagtid såväl under hemförhållanden som vid ambulatorisk blodtrycksmätning).
- Generellt är målet för behandling av högt blodtryck hos diabetiker 140/80 mmHg (motsvarar blodtrycket < 135/75 mmHg under hemförhållanden och vid ambulatorisk blodtrycksmätning dagtid).
- Om sjukdomsrisken är hög och ett lägre blodtrycksmål kan nås utan negativa följder, är behandlingsmålet för blodtrycksbehandlingen < 130/80 mmHg (motsvarar blodtrycket < 125/80 mmHg under hemförhållanden och 130/80 mmHg vid ambulatorisk blodtrycksmätning dagtid).
- Se God medicinsk praxis-rekommendationen Kohonnut verenpaine «Kohonnut verenpaine»9 (på finska), «Kohonnut verenpaine. Käypä hoito -suositus. Suomal...»88; Högt blodtryck «Högt blodtryck»10 (på svenska).
Läkemedelsbehandling av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom
- I dag finns inga läkemedel på marknaden i Finland som skulle ha av läkemedelsmyndigheten godkänd indikation för behandling av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom.
- Mest evidensbaserad forskning finns kring pioglitazon och vitamin E.
- Pioglitazon är det enda ämnet i gruppen glitazoner på marknaden i Finland som ökar insulinkänsligheten.
- Vitamin E (d-alfatokoferol) förbättrar uppenbarligen leverhistologin och minskar leverenzymaktiviteten hos patienter med icke-alkoholrelaterad, biopsiverifierad steatohepatit «E-vitamiini ilmeisesti parantaa maksan histologiaa ja pienentää maksaentsyymien pitoisuutta ei-alkoholiperäistä steatohepatiittia sairastavilla potilailla, joilla diagnoosi on varmennettu maksabiopsialla.»B. I undersökningarna användes oftast en E-vitamindos på 800 IU/dygn (= 536 mg/dygn). På marknaden i Finland finns ett receptbelagt E-vitaminpreparat med 350 mg (= 525 IU) d-alfatokoferol.
- Pioglitazon förbättrar uppenbarligen leverhistologin oavsett diabetes och minskar leverenzymaktiviteten hos patienter med icke-alkoholrelaterad, biopsiverifierad steatohepatit «Pioglitatsoni ilmeisesti parantaa maksan histologiaa ja pienentää maksaentsyymien pitoisuutta diabeteksesta riippumatta ei-alkoholiperäistä steatohepatiittia sairastavilla potilailla, joilla diagnoosi on varmennettu maksabiopsialla.»B. I undersökningarna användes oftast en pioglitazondos på 30 mg/dygn.
- Användning av vitamin E och pioglitazon kan övervägas inom specialsjukvården, om patienten har medelsvår eller svår fibros och NASH.
- E-vitamin och pioglitazon kan också användas samtidigt.
- Beslut om huruvida medicineringen påbörjas fattas inom specialsjukvården.
- Innan behandling inleds ska fördelarna och nackdelarna med medicineringarna granskas
noga tillsammans med patienten.
- För närvarande är informationen bristfällig vad gäller effekt och säkerhet av långvarig E-vitaminbehandling av vuxna och barn med icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom. Enligt vissa studier finns det ett samband mellan långvarig användning av vitamin E och ökad dödlighet respektive ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar samt prostatacancer.
- Användningen av pioglitazon är förenad med varningar och begränsningar, av vilka vätskeretention, som kan leda till hjärtsvikt, är den viktigaste. Innan pioglitazonbehandling inleds bör latent hjärtsvikt uteslutas kliniskt, med EKG och proBNP och vid behov med ultraljudsundersökning av hjärtat. Långvarig användning av pioglitazon har samband med viktökning och förhöjd risk för fraktur.
- I nuläget är informationen om effekt och säkerhet bristfällig vad gäller långtidsbehandling med pioglitazon av vuxna och barn med icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom.
- I fas 2-studier har inkretinmimetikumet liraglutid «Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP ym. Liraglutide s...»89 och obetikolsyra (som är ligand för farnesoid X-receptorn «Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ ym. Far...»90) visat sig minska de histologiska NASH-relaterade skadorna hos patienter med biopsiverifierad NASH. Användningen av obetikolsyra begränsas av dess höga pris. Jämfört med pioglitazon är effekten av obetikolsyra svag, men preparaten har inte jämförts i en och samma studie.
- Hämmarna av glukostransportör 2 (SGLT2) har konstaterats minska kroppsvikten och i någon grad fetthalten i levern hos personer med typ 2-diabetes «Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK ym. Effect of Empa...»91, «Sattar N, Fitchett D, Hantel S ym. Empagliflozin i...»92, «Lee PC, Ganguly S, Goh SY. Weight loss associated ...»93.
- SGLT2-hämmana har också visat sig minska hjärt- och kärlhändelser, och detta gäller särskilt dödsfall på grund av hjärtsvikt hos typ 2-diabetiker med förhöjd risk för hjärt- och kärlsjukdomar «Zinman B, Wanner C, Lachin JM ym. Empagliflozin, C...»94, «Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW ym. Canagliflozin ...»95, «Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP ym. Dapagliflozin and...»96.
- Tillsvidare finns det endast knappt om forskningsdata kring inverkan av SGLT2-hämmare på förloppet av fettleversjukdomen eller på eventuell minskning av leverfibrosen hos patienter med diagnosverifierad fettleversjukdom.
- Hos barn och unga har forskningsrapporter med metformin och vitamin E varit mest frekventa, men resultaten har inte varit tillräckligt gynnsamma för att tillåta en rekommendation för allmän användning av dessa läkemedel «Vos MB, Abrams SH, Barlow SE ym. NASPGHAN Clinical...»56. Metformin reducerar inte halten av fett i levern.
Fetmakirurgi
Kirurgisk behandling av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom
- Flera retrospektiva och prospektiva uppföljningsundersökningar har visat att fetmakirurgi minskar leverförfettning. Fetmakirurgi torde också hindra NASH från att avancera och minska förekomsten av fibrosstadier 1–3 «Caiazzo R, Lassailly G, Leteurtre E ym. Roux-en-Y ...»97, «Lassailly G, Caiazzo R, Buob D ym. Bariatric Surge...»98, «Mathurin P, Hollebecque A, Arnalsteen L ym. Prospe...»99, «Barker KB, Palekar NA, Bowers SP ym. Non-alcoholic...»100, «Clark JM, Alkhuraishi AR, Solga SF ym. Roux-en-Y g...»101, «Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR ym. Nonalcoholic f...»102, «Mattar SG, Velcu LM, Rabinovitz M ym. Surgically-i...»103, «Weiner RA. Surgical treatment of non-alcoholic ste...»104, «Moretto M, Kupski C, da Silva VD ym. Effect of bar...»105, «Parker BM, Wu J, You J ym. Reversal of fibrosis in...»106, «von Schönfels W, Beckmann JH, Ahrens M ym. Histolo...»107, «Mummadi RR, Kasturi KS, Chennareddygari S ym. Effe...»108, «Bower G, Toma T, Harling L ym. Bariatric Surgery a...»109.
- Dessutom kan utvecklingen av fibros till levercirros (fibrosstadium F4) avstanna.
- Viktminskning är hörnstenen i behandlingen av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom. Fetmaoperation utgör den mest effektiva behandlingen och ger det mest bestående resultatet då fetma och metabola sjukdomar behandlas hos mycket feta patienter som inte svarar på vare sig konservativ behandling eller läkemedelsbehandling. Genom fetmaoperation korrigeras alla metabola och histologiska avvikelser som är relaterade till icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom «Sjöström L. Review of the key results from the Swe...»110, «Puzziferri N, Roshek TB 3rd, Mayo HG ym. Long-term...»111, «Adams TD, Davidson LE, Litwin SE ym. Weight and Me...»112, «Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP ym. Bariatric surg...»113.
- Risken för ökad morbiditet och mortalitet ökar för patienter med NASH i fibrosstadium F3–F4 som genomgår fetmaoperation. Den vetenskapliga litteraturen gällande patienter med levercirros (F4) som genomgått fetmaoperation är knapp. I en metaanalys «Wu R, Ortiz J, Dallal R. Is bariatric surgery safe...»114 och i en kohortstudie «Dallal RM, Mattar SG, Lord JL ym. Results of lapar...»115 rapporterades resultaten av 74 cirrotiska patienters fetmaoperation – ett (1) dödsfall konstaterades «Bower G, Toma T, Harling L ym. Bariatric Surgery a...»109, «Verna EC, Berk PD. Role of fatty acids in the path...»116.
- Målsättningen är att fetmaoperationen tidsmässigt utförs innan sjukdomen hinner avancera
till stadium F3–F4:
- dödligheten bland NAFLD-patienter med avancerad fibros är förhöjd «Ekstedt M, Hagström H, Nasr P ym. Fibrosis stage i...»6
- fetmaoperationen ger bättre effekt i den tidiga fasen av NAFLD än när sjukdomen avancerat till cirros
- operationsriskerna är högre när sjukdomen avancerat till cirros.
Val av operationstyp för NAFLD-patienter
- Det finns ingen dokumentation om att en viss operationstyp skulle vara klart bättre än någon annan för behandling av NAFLD «von Schönfels W, Beckmann JH, Ahrens M ym. Histolo...»107.
- För fettleverpatienter kan gastric bypass (Roux en Y Gastric bypass, RYGB) vara mer effektiv än gastric banding «Caiazzo R, Lassailly G, Leteurtre E ym. Roux-en-Y ...»97, «Lassailly G, Caiazzo R, Buob D ym. Bariatric Surge...»98. Det finns ännu inga publikationer där man jämfört moderna operationstyper.
- Om NAFLD avancerat till cirrosfasen, är gastric sleeve av anatomiska och näringsmässiga skäl sannolikt det mest rekommenderade operationsalternativet. Cirrospatienter bör opereras vid större sjukvårdsenheter (där antalet operationer är minst 100 operationer/år) «Rebibo L, Gerin O, Verhaeghe P ym. Laparoscopic sl...»117, «Shimizu H, Phuong V, Maia M ym. Bariatric surgery ...»118, «García-Sesma A, Calvo J, Manrique A ym. Morbidly O...»119.
NAFLD-patienter som ska genomgå fetmaoperation
- I biopsier som tagits under fetmaoperationer har förekomsten av NAFLD varit 63–93 %, av NASH 20–33 % och av cirros 2–10 % «Barker KB, Palekar NA, Bowers SP ym. Non-alcoholic...»100, «Clark JM, Alkhuraishi AR, Solga SF ym. Roux-en-Y g...»101, «Boza C, Riquelme A, Ibañez L ym. Predictors of non...»120, «Ong JP, Elariny H, Collantes R ym. Predictors of n...»121.
- Enligt den gemensamma statistiken för HNS och Kuopio universitetssjukhus förekom NASH hos 28 % «Hyysalo J, Männistö VT, Zhou Y ym. A population-ba...»12. Materialet underskattar prevalensen av cirros bland fetmaoperationspatienterna, eftersom cirrospatienter i regel inte opereras.
- Vid bedömning av operationsrisken ska hänsyn tas till eventuell cirros (F4). Avancerad cirros ökar såväl mortaliteten som risken för operationskomplikationer «Goh GB, Schauer PR, McCullough AJ. Considerations ...»122, «Mosko JD, Nguyen GC. Increased perioperative morta...»123.
- Tecken på leversjukdom kan också framkomma under en klinisk undersökning (se tabell «Etiologiska undersökningar....»2). Det är vanligt att sjukligt feta patienter uppvisar ofta, enbart med anledning av sin fetma, vanliga kliniska fynd som kunde tyda på levercirros, till exempel svullna nedre extremiteter, navelbråck eller dilaterade kutana vener på buken, trots att de inte har cirros.
- Följande screeningtest finns tillgängliga: FIB-4 (kalkylatorn: «https://huslab.fi/laskurit/FIB4/index.html»2), NFS (kalkylatorn: «http://www.huslab.fi/laskurit/NFS/index.html»3) och elastografi. Ett alternativ för utredning av fibrosstadiet är magnetresonanselastografi (MRE). MRE-anläggningar finns dock tillsvidare inte för rutinmässig användning.
- I syfte att utreda leverns struktur och eventuell cirros och för att utesluta levercancer,
utförs dopplerultraljudsundersökning av levern och vid behov tomografi före fetmaoperationen
(se tabell «Etiologiska undersökningar....»2). Det är viktigt att fästa särskild uppmärksamhet vid förekomsten av eventuell portahypertension
(ascites, splenomegali, ikterus och venösa kollateraler), då betydande portahypertension
kontraindicerar kirurgi. Nedsatt leverfunktion (låg albuminkoncentration i plasma
och förhöjt INR-värde) kan också utgöra ett hinder för en operation «Citterio D, Facciorusso A, Sposito C ym. Hierarchi...»124.
- Vid val av bilddiagnostik ska hänsyn tas till patientens kroppsbyggnad. Hos feta patienter varierar graden av synlighet vid ultraljud, och å andra sidan kanske patienten inte ryms i MRT-anläggningen på grund av sin storlek.
- Eventuella esofagus- och fundusvaricer ses i gastroskopi. Märken efter eventuella blödningar bör noteras.
- Leverbiopsi behövs vanligen inte före en fetmaoperation för att bekräfta diagnosen.
- Child-Pugh-klassifikationen kan användas för bedömning av operationsrisken (kalkylatorn: «https://www.terveysportti.fi/terveysportti/!dlv2.heparbase.haku#laskuri»5; kräver registrering) «Leikkausta edeltävä arviointi. Käypä hoito -suosit...»171.
- I praktiken kan operationen endast göras på patienter i klass A enligt Child-Pugh-klassifikationen.
- Se leverutredningar och bedömning av operationsrisken för patienter som ska genomgå fetmaoperation i flödesschemat «gvr00024a.pdf»2.
- För mer information om tolkning av fynden, se «Löydösten tulkinta: Child-Pugh A ja B»4.
Levertransplantation
- En levertransplantation kostar cirka 40 gånger mera än en fetmaoperation.
- År 2016 utfördes 8,4 % av levertransplantationerna på grund av NAFLD-cirros «Haldar D, Kern B, Hodson J ym. Outcomes of liver t...»125. I USA var år 2016 alkohollevercirros och NASH de två vanligaste indikationerna för levertransplantation p.g.a. kronisk leversjukdom «Cholankeril G, Ahmed A. Alcoholic Liver Disease Re...»126.
- Indikationerna för transplantation är i huvudsak samma för NAFLD-patienter som för andra cirrospatienter. NAFLD-patienter med HCC lämpar sig för levertransplantation på samma grunder som andra cirrospatienter «Holmer M, Melum E, Isoniemi H ym. Nonalcoholic fat...»13.
- Efter levertransplantationen är dödligheten i hjärt- och kärlsjukdomar större bland NAFLD-patienter än bland andra levertransplantationspatienter. Resultaten av levertransplantationerna är lika goda som resultaten av de transplantationer som utförts av andra skäl «Haldar D, Kern B, Hodson J ym. Outcomes of liver t...»125.
- Efter levertransplantationen recidiverar NAFLD hos de flesta patienterna, eftersom levertransplantationen inte åtgärdar det bakomliggande metabola syndromet. Snarare är det så att de metabola avvikelserna oftast förvärras efter transplantationen på grund av rejektionsmotverkande läkemedel «Pais R, Barritt AS 4th, Calmus Y ym. NAFLD and liv...»14.
- Morbid fetma ökar de perioperativa komplikationerna och långtidskomplikationerna och kan utgöra ett hinder för levertransplantation «Nair S, Verma S, Thuluvath PJ. Obesity and its eff...»127, «LaMattina JC, Foley DP, Fernandez LA ym. Complicat...»128, «Hakeem AR, Cockbain AJ, Raza SS ym. Increased morb...»129.
- En fetmaoperation kan vara till nytta för utvalda patienter och bromsa upp NASH i levertransplantatet «Lazzati A, Iannelli A, Schneck AS ym. Bariatric su...»130, «Khullar V, Dolganiuc A, Firpi RJ. Pre-and-post tra...»131.
- Val av fetmaoperationstyp i anslutning till levertransplantation: genom gastric bypass blir viktminskningen något större, men fördelarna med gastric sleeve jämfört med bypass är enklare operationsteknik och bättre upptag av näringsämnen och läkemedel «Vu L, Switzer NJ, De Gara C ym. Surgical intervent...»132, «Pories WJ. Bariatric surgery: risks and rewards. J...»133, «Albeladi B, Bourbao-Tournois C, Huten N. Short- an...»134, «Lakdawala MA, Bhasker A, Mulchandani D ym. Compari...»135, «Chouillard EK, Karaa A, Elkhoury M ym. Laparoscopi...»136. För patienter som bedömts som eventuella levertransplantationspatienter rekommenderas allmänt, av anatomiska och näringsmässiga skäl, gastric sleeveoperation. Efter en sleeveoperation bibehålls den endoskopiska förbindelsen till gallgångarna och det normala digestionsförloppet i mag-tarmkanalen, vilket minskar risken för sarkopeni och upptagsstörningar.
- Det är särskilt viktigt att efter en levetransplantation behandla patientens dyslipidemi, hypertoni och diabetes stringent.
Barn och unga
- Barn och unga med avancerad icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (inte enbart fettlever) följs upp inom specialsjukvården. Eventuella läkemedelsbehandlingar, fetmakirurgi och levertransplantation är yttersta metoder att hjälpa patienterna och tillgrips endast om inget annat har effekt.
- Om sjukdomen är aggressiv och leder till cirros och nedsatt leverfunktion, är levertransplantation den enda lösningen. Man har förhållit sig återhållsamt till fetmakirurgi hos unga, men fetmakirurgi kan övervägas om BMI > 35 kg/m2 och den unga patienten har de riskfaktorer som anges i avsnittet om Diagnostik.
Organisering och nivåstrukturering för behandling och uppföljning
- Det saknas evidensbaserad forskning om hur kontrollen och nivåstruktureringen av NAFLD organiseras bäst. I det följande beskriver vi rekommendationsgruppens gemensamma syn för hur uppföljningen borde organiseras.
- Inom primärvården uppgörs en behandlingsplan för patienter som enbart har fettlever.
- Tidig diagnos och behandling av fettlever, vilket inkluderar livsstilsbehandling, kan stävja utvecklingen till svårare former av leversjukdomen, såsom NASH eller avancerad fibros, cirros eller levercellscancer «European Association for the Study of the Liver (E...»1, «Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver di...»137.
- Om leverbiopsi visar att en patient har NASH och F1–F2–F3 eller NAFLD-cirros eller om elastografi väcker en stark misstanke om avancerad fibros (F3–F4), uppgörs behandlingsplanen inom specialsjukvården.
Vård och uppföljning av patienter med enbart fettlever
- Patienten uppföljs inom primärvården med 1–2 års intervall. Förnyad bedömning görs enligt flödesschemat «gvr00024b.pdf»1. Hos dessa patienter avancerar leversjukdomen troligen långsamt «European Association for the Study of the Liver (E...»1, «Ekstedt M, Hagström H, Nasr P ym. Fibrosis stage i...»6, «Loria P, Adinolfi LE, Bellentani S ym. Practice gu...»138.
- De metabola riskfaktorerna kan dock försvåras och patienten kan utveckla NASH.
- Om patienten har övervikt (BMI > 25 kg/m2) eller är fet (BMI ≥ 30 kg/m2), erbjuds patienten i första hand konservativa behandlingsalternativ, såsom individuell
näringsterapi, viktkontrollgrupp, webbaserad terapi och läkemedel mot fetma. Se God
medicinsk praxis-rekommendationen Lihavuus (aikuiset) «Lihavuus (lapset, nuoret ja aikuiset)»4 (på finska), «Lihavuus (aikuiset). Käypä hoito -suositus. Suomal...»60, punkten Lääkehoito; Fetma (barn, unga och vuxna) «Fetma (barn, unga och vuxna)»5 (på svenska) punkten Läkemedelsbehandling av fetma.
- För information om kostens sammansättning, se punkten Effekter av olika dieter och näringsfaktorer.
- För information om motion, se punkten Motion.
- Om det under uppföljningen inte sker någon nämnvärd förbättring vad gäller viktkontroll och livsstil, övervägs läkemedel mot fetma och rätt snart fetmakirurgi (BMI > 35 kg/m2).
Vård och uppföljning av patient med fettlever och biopsiverifierad NASH samt fibrosgrad F0–F2
- Rekommendationerna för den icke-läkemedelsbaserade vården är desamma som i föregående punkt.
- Läkemedelsbehandling av icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom inleds inom specialsjukvården, och patienten följs upp inom primärvården. Specialsjukvården ger vid behov anvisningar om kortare uppföljningsintervall.
- Medelsvår fibros är en indikation för fetmakirurgi, om livsstilsförändringar inte gett resultat. Se avsnittet om Fetmakirurgi.
- Uppföljning inom primärvården en gång per år: klinisk kontroll och följande laboratorieprov: BMI, liten blodbild, TT, Alb, Bil, ALAT, AFOS, Krea, lipidvärden, glukos, FIB-4, NFS och för diabetiker HbA1c.
Uppföljning av patient med NAFLD-cirros
- Fetmakirurgi kan användas som behandling av kompenserad cirros. Se avsnittet om Fetmakirurgi.
- NAFLD-patienter följs upp på samma sätt som andra levercirrospatienter:
- klinisk kontroll och följande laboratorieprov inom primärvården med 6 månaders intervall: liten blodbild, TT, Alb, ALAT, AFOS, Bil, Krea, lipidvärden och för diabetiker HbA1c.
- Gastroskopi med 3 års intervall, om det inte under uppföljningsperioden framkommit tydliga kliniska indicier på att levercirrosen avancerat. Se artikeln Gastroskopia «»2 i Lääkärin käsikirja; kräver åtkomstbehörighet «Arkkila P. Gastroskopia. Kirjassa: Lääkärin käsiki...»139. Med tanke på eventuell HCC hos NAFLD-patienter i cirrosstadiet bör primärvården ombesörja ultraljudsundersökning av organen i övre buken med 6 månaders intervall. Grunder för rutinmässig ultraljudskontroll föreligger inte för andra patienter än cirrospatienter.
- Cirrosrelaterade komplikationer förebyggs och behandlas enligt samma principer som för andra patienter med levercirros.
- Vid dekompenserad cirros tar specialsjukvården ställning till eventuell levertransplantation.
Utredning av cirrospatienters släktingar
- NAFLD-patienternas släktanamnes gällande leversjukdomar, särskilt levercirros, bör utredas.
- Risken för avancerad fettleversjukdom är 16-faldig om fettleversjukdom i cirrosstadiet förekommit i släkten.
- Det är bra att informera patientens släktingar om den förhöjda risken och att rekommendera livsstilsförändringar om de har tecken på metabolt syndrom.
- Eftersom livsstilen är viktig i patogenesen för fettleversjukdom, löper också patientens partner en förhöjd risk för fettleversjukdom «Siddiqui MS, Carbone S, Vincent R ym. Prevalence a...»140.
Barn och unga
- Uppföljningen av feta och överviktiga barn och unga sker vid hälsovårdscentralerna, inom skolhälsovården och vid poliklinikerna för patienter med typ 2-diabetes.
- Patienter i denna åldersgrupp som misstänks ha fettleversjukdom hänvisas till specialsjukvården för närmare diagnostik och behövlig behandling.
Arbetsgrupp tillsatt av Finska Läkarföreningen Duodecim och Allmänmedicinska föreningen i Finland r.f.
För mera information om arbetsgruppsmedlemmar samt anmälan om intressekonflikter, se «Ei-alkoholiperäinen rasvamaksatauti (NAFLD)»1 (på finska)
Översättare: AAC Global Oy
Granskning av översättningen: Robert Paul
Litteratur
Icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (NAFLD). God medicinsk praxis-rekommendation. Arbetsgrupp tillsatt av Finska Läkarföreningen Duodecim och Förening för Invärtes Medicin i Finland rf. Helsingfors: Finska Läkarföreningen Duodecim, 2020 (hänvisning dd.mm.åååå). Tillgänglig på internet: www.kaypahoito.fi
Närmare anvisningar: «https://www.kaypahoito.fi/sv/god-medicinsk-praxis/nyttjanderattigheter/citering»11
Ansvarsbegränsning
God medicinsk praxis- och Avstå klokt-rekommendationerna är sammandrag gjorda av experter gällande diagnostik och behandling av bestämda sjukdomar. Rekommendationerna fungerar som stöd när läkare eller andra yrkesutbildade personer inom hälso- och sjukvården ska fatta behandlingsbeslut. De ersätter inte läkarens eller annan hälsovårdspersonals egen bedömning av vilken diagnostik, behandling och rehabilitering som är bäst för den enskilda patienten då behandlingsbeslut fattas.
Litteratur
- European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016;64:1388-402 «PMID: 27062661»PubMed
- Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE ym. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-57 «PMID: 28714183»PubMed
- Åberg F, Helenius-Hietala J, Puukka P ym. Interaction between alcohol consumption and metabolic syndrome in predicting severe liver disease in the general population. Hepatology 2018;67:2141-9 «PMID: 29164643»PubMed
- Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM ym. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999;94:2467-74 «PMID: 10484010»PubMed
- Bedossa P, FLIP Pathology Consortium.. Utility and appropriateness of the fatty liver inhibition of progression (FLIP) algorithm and steatosis, activity, and fibrosis (SAF) score in the evaluation of biopsies of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2014;60:565-75 «PMID: 24753132»PubMed
- Ekstedt M, Hagström H, Nasr P ym. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology 2015;61:1547-54 «PMID: 25125077»PubMed
- Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D ym. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016;64:73-84 «PMID: 26707365»PubMed
- Kotronen A, Yki-Järvinen H, Männistö S ym. Non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease - two diseases of affluence associated with the metabolic syndrome and type 2 diabetes: the FIN-D2D survey. BMC Public Health 2010;10:237 «PMID: 20459722»PubMed
- Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R ym. Liver fat in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3490-7 «PMID: 17595248»PubMed
- Anstee QM, Targher G, Day CP. Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:330-44 «PMID: 23507799»PubMed
- Yki-Järvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:901-10 «PMID: 24731669»PubMed
- Hyysalo J, Männistö VT, Zhou Y ym. A population-based study on the prevalence of NASH using scores validated against liver histology. J Hepatol 2014;60:839-46 «PMID: 24333862»PubMed
- Holmer M, Melum E, Isoniemi H ym. Nonalcoholic fatty liver disease is an increasing indication for liver transplantation in the Nordic countries. Liver Int 2018;38:2082-90 «PMID: 29630771»PubMed
- Pais R, Barritt AS 4th, Calmus Y ym. NAFLD and liver transplantation: Current burden and expected challenges. J Hepatol 2016;65:1245-57 «PMID: 27486010»PubMed
- Anderson EL, Howe LD, Jones HE ym. The Prevalence of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Children and Adolescents: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 2015;10:e0140908 «PMID: 26512983»PubMed
- Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T ym. Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics 2006;118:1388-93 «PMID: 17015527»PubMed
- Feldstein AE, Charatcharoenwitthaya P, Treeprasertsuk S ym. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to 20 years. Gut 2009;58:1538-44 «PMID: 19625277»PubMed
- Zhang H, Yang H, Lai C ym. Quantitative relationship between liver fat content and metabolic syndrome in obese children and adolescents. Clin Endocrinol (Oxf) 2015;83:43-9 «PMID: 25711346»PubMed
- Sookoian S, Pirola CJ. Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2011;53:1883-94 «PMID: 21381068»PubMed
- Shen JH, Li YL, Li D ym. The rs738409 (I148M) variant of the PNPLA3 gene and cirrhosis: a meta-analysis. J Lipid Res 2015;56:167-75 «PMID: 25378656»PubMed
- Trépo E, Nahon P, Bontempi G ym. Association between the PNPLA3 (rs738409 C>G) variant and hepatocellular carcinoma: Evidence from a meta-analysis of individual participant data. Hepatology 2014;59:2170-7 «PMID: 24114809»PubMed
- Kotronen A, Johansson LE, Johansson LM ym. A common variant in PNPLA3, which encodes adiponutrin, is associated with liver fat content in humans. Diabetologia 2009;52:1056-60 «PMID: 19224197»PubMed
- Stender S, Kozlitina J, Nordestgaard BG ym. Adiposity amplifies the genetic risk of fatty liver disease conferred by multiple loci. Nat Genet 2017;49:842-7 «PMID: 28436986»PubMed
- Zhou Y, Llauradó G, Orešic M ym. Circulating triacylglycerol signatures and insulin sensitivity in NAFLD associated with the E167K variant in TM6SF2. J Hepatol 2015;62:657-63 «PMID: 25457209»PubMed
- Dongiovanni P, Petta S, Maglio C ym. Transmembrane 6 superfamily member 2 gene variant disentangles nonalcoholic steatohepatitis from cardiovascular disease. Hepatology 2015;61:506-14 «PMID: 25251399»PubMed
- Liu YL, Reeves HL, Burt AD ym. TM6SF2 rs58542926 influences hepatic fibrosis progression in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nat Commun 2014;5:4309 «PMID: 24978903»PubMed
- Holmen OL, Zhang H, Fan Y ym. Systematic evaluation of coding variation identifies a candidate causal variant in TM6SF2 influencing total cholesterol and myocardial infarction risk. Nat Genet 2014;46:345-51 «PMID: 24633158»PubMed
- Bjermo H, Iggman D, Kullberg J ym. Effects of n-6 PUFAs compared with SFAs on liver fat, lipoproteins, and inflammation in abdominal obesity: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2012;95:1003-12 «PMID: 22492369»PubMed
- Luukkonen PK, Sädevirta S, Zhou Y ym. Saturated Fat Is More Metabolically Harmful for the Human Liver Than Unsaturated Fat or Simple Sugars. Diabetes Care 2018;41:1732-9 «PMID: 29844096»PubMed
- Rosqvist F, Kullberg J, Ståhlman M ym. Overeating Saturated Fat Promotes Fatty Liver and Ceramides Compared With Polyunsaturated Fat: A Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:6207-19 «PMID: 31369090»PubMed
- Caussy C, Soni M, Cui J ym. Nonalcoholic fatty liver disease with cirrhosis increases familial risk for advanced fibrosis. J Clin Invest 2017;127:2697-704 «PMID: 28628033»PubMed
- McPherson S, Hardy T, Henderson E ym. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J Hepatol 2015;62:1148-55 «PMID: 25477264»PubMed
- Wong VW, Wong GL, Choi PC ym. Disease progression of non-alcoholic fatty liver disease: a prospective study with paired liver biopsies at 3 years. Gut 2010;59:969-74 «PMID: 20581244»PubMed
- Pais R, Charlotte F, Fedchuk L ym. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver. J Hepatol 2013;59:550-6 «PMID: 23665288»PubMed
- Singh S, Allen AM, Wang Z ym. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643-54.e1-9 «PMID: 24768810»PubMed
- Hagström H, Nasr P, Ekstedt M ym. Fibrosis stage but not NASH predicts mortality and time to development of severe liver disease in biopsy-proven NAFLD. J Hepatol 2017;67:1265-73 «PMID: 28803953»PubMed
- Holterman AX, Guzman G, Fantuzzi G ym. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese adolescent and adult patients. Obesity (Silver Spring) 2013;21:591-7 «PMID: 23592668»PubMed
- Schwimmer JB, Zepeda A, Newton KP ym. Longitudinal assessment of high blood pressure in children with nonalcoholic fatty liver disease. PLoS One 2014;9:e112569 «PMID: 25419656»PubMed
- Glen J, Floros L, Day C ym. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): summary of NICE guidance. BMJ 2016;354:i4428 «PMID: 27605111»PubMed
- Portillo-Sanchez P, Bril F, Maximos M ym. High Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Normal Plasma Aminotransferase Levels. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2231-8 «PMID: 25885947»PubMed
- Harris R, Harman DJ, Card TR ym. Prevalence of clinically significant liver disease within the general population, as defined by non-invasive markers of liver fibrosis: a systematic review. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2:288-97 «PMID: 28404158»PubMed
- McPherson S, Hardy T, Dufour JF ym. Age as a Confounding Factor for the Accurate Non-Invasive Diagnosis of Advanced NAFLD Fibrosis. Am J Gastroenterol 2017;112:740-51 «PMID: 27725647»PubMed
- Ryysy L, Häkkinen AM, Goto T ym. Hepatic fat content and insulin action on free fatty acids and glucose metabolism rather than insulin absorption are associated with insulin requirements during insulin therapy in type 2 diabetic patients. Diabetes 2000;49:749-58 «PMID: 10905483»PubMed
- Juurinen L, Kotronen A, Granér M ym. Rosiglitazone reduces liver fat and insulin requirements and improves hepatic insulin sensitivity and glycemic control in patients with type 2 diabetes requiring high insulin doses. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:118-24 «PMID: 17956948»PubMed
- Kotronen A, Peltonen M, Hakkarainen A ym. Prediction of non-alcoholic fatty liver disease and liver fat using metabolic and genetic factors. Gastroenterology 2009;137:865-72 «PMID: 19524579»PubMed
- Isokuortti E, Zhou Y, Peltonen M ym. Use of HOMA-IR to diagnose non-alcoholic fatty liver disease: a population-based and inter-laboratory study. Diabetologia 2017;60:1873-82 «PMID: 28660493»PubMed
- Castera L, Friedrich-Rust M, Loomba R. Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2019;156:1264-81.e4 «PMID: 30660725»PubMed
- Eddowes PJ, Sasso M, Allison M ym. Accuracy of FibroScan Controlled Attenuation Parameter and Liver Stiffness Measurement in Assessing Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2019;156:1717-30 «PMID: 30689971»PubMed
- Malik VS, Popkin BM, Bray GA ym. Sugar-sweetened beverages and risk of metabolic syndrome and type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2010;33:2477-83 «PMID: 20693348»PubMed
- Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD ym. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(Suppl 2):S76-99 «PMID: 24222015»PubMed
- Wong VW, Vergniol J, Wong GL ym. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010;51:454-62 «PMID: 20101745»PubMed
- Wong VW, Vergniol J, Wong GL ym. Liver stiffness measurement using XL probe in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2012;107:1862-71 «PMID: 23032979»PubMed
- Park CC, Nguyen P, Hernandez C ym. Magnetic Resonance Elastography vs Transient Elastography in Detection of Fibrosis and Noninvasive Measurement of Steatosis in Patients With Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2017;152:598-607.e2 «PMID: 27911262»PubMed
- Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med 2001;344:495-500 «PMID: 11172192»PubMed
- Lihavuus (lapset). Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2013. Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi
- Vos MB, Abrams SH, Barlow SE ym. NASPGHAN Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children: Recommendations from the Expert Committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;64:319-34 «PMID: 28107283»PubMed
- Musso G, Cassader M, Rosina F ym. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Diabetologia 2012;55:885-904 «PMID: 22278337»PubMed
- Kenneally S, Sier JH, Moore JB. Efficacy of dietary and physical activity intervention in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review. BMJ Open Gastroenterol 2017;4:e000139 «PMID: 28761689»PubMed
- NICE guideline NG49. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): assessment and management. 2016. www.nice.org.uk/guidance/ng49
- Lihavuus (aikuiset). Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lihavuustutkijat ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2013. Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi
- Wong VW, Wong GL, Chan RS ym. Beneficial effects of lifestyle intervention in non-obese patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2018;69:1349-56 «PMID: 30142427»PubMed
- Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L ym. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology 2015;149:367-78.e5 «PMID: 25865049»PubMed
- Romero-Gómez M, Zelber-Sagi S, Trenell M. Treatment of NAFLD with diet, physical activity and exercise. J Hepatol 2017;67:829-46 «PMID: 28545937»PubMed
- Keating SE, Hackett DA, George J ym. Exercise and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2012;57:157-66 «PMID: 22414768»PubMed
- Thoma C, Day CP, Trenell MI. Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review. J Hepatol 2012;56:255-66 «PMID: 21723839»PubMed
- Hashida R, Kawaguchi T, Bekki M ym. Aerobic vs. resistance exercise in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review. J Hepatol 2017;66:142-52 «PMID: 27639843»PubMed
- Liikunta. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Käypä hoito -johtoryhmän asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2016. Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi
- Rabøl R, Petersen KF, Dufour S ym. Reversal of muscle insulin resistance with exercise reduces postprandial hepatic de novo lipogenesis in insulin resistant individuals. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:13705-9 «PMID: 21808028»PubMed
- van der Windt DJ, Sud V, Zhang H ym. The Effects of Physical Exercise on Fatty Liver Disease. Gene Expr 2018;18:89-101 «PMID: 29212576»PubMed
- Mozaffarian D, Hao T, Rimm EB ym. Changes in diet and lifestyle and long-term weight gain in women and men. N Engl J Med 2011;364:2392-404 «PMID: 21696306»PubMed
- Åberg F, Puukka P, Salomaa V ym. Risks of Light and Moderate Alcohol Use in Fatty Liver Disease: Follow-Up of Population Cohorts. Hepatology 2019 Jul 19. doi: 10.1002/hep.30864 «PMID: 31323122»PubMed
- Ajmera VH, Terrault NA, Harrison SA. Is moderate alcohol use in nonalcoholic fatty liver disease good or bad? A critical review. Hepatology 2017;65:2090-9 «PMID: 28100008»PubMed
- Ajmera V, Belt P, Wilson LA ym. Among Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Modest Alcohol Use Is Associated With Less Improvement in Histologic Steatosis and Steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16:1511-20.e5 «PMID: 29378307»PubMed
- Eslam M, Sanyal AJ, George J. Toward More Accurate Nomenclature for Fatty Liver Diseases. Gastroenterology 2019;157:590-3 «PMID: 31158374»PubMed
- Vos MB, Lavine JE. Dietary fructose in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2013;57:2525-31 «PMID: 23390127»PubMed
- Dyslipidemiat. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2017. Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi
- Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL ym. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865-73 «PMID: 17006923»PubMed
- Pais R, Giral P, Khan JF ym. Fatty liver is an independent predictor of early carotid atherosclerosis. J Hepatol 2016;65:95-102 «PMID: 27129836»PubMed
- Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S ym. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016;37:2315-81 «PMID: 27222591»PubMed
- Mach F, Baigent C, Catapano AL ym. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2019 Aug 31. pii: ehz455 «PMID: 31504418»PubMed
- Newman CB, Preiss D, Tobert JA ym. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2019;39:e38-81 «PMID: 30580575»PubMed
- Bril F, Portillo Sanchez P, Lomonaco R ym. Liver Safety of Statins in Prediabetes or T2DM and Nonalcoholic Steatohepatitis: Post Hoc Analysis of a Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:2950-61 «PMID: 28575232»PubMed
- Athyros VG, Alexandrides TK, Bilianou H ym. The use of statins alone, or in combination with pioglitazone and other drugs, for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis and related cardiovascular risk. An Expert Panel Statement. Metabolism 2017;71:17-32 «PMID: 28521870»PubMed
- Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD ym. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010;376:1916-22 «PMID: 21109302»PubMed
- Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O ym. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol 2013;168:3846-52 «PMID: 24001698»PubMed
- Dongiovanni P, Petta S, Mannisto V ym. Statin use and non-alcoholic steatohepatitis in at risk individuals. J Hepatol 2015;63:705-12 «PMID: 25980762»PubMed
- Athyros VG, Boutari C, Stavropoulos K ym. Statins: An Under-Appreciated Asset for the Prevention and the Treatment of NAFLD or NASH and the Related Cardiovascular Risk. Curr Vasc Pharmacol 2018;16:246-53 «PMID: 28676019»PubMed
- Kohonnut verenpaine. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2014. Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi
- Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP ym. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016;387:679-90 «PMID: 26608256»PubMed
- Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ ym. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015;385:956-65 «PMID: 25468160»PubMed
- Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK ym. Effect of Empagliflozin on Liver Fat in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Trial (E-LIFT Trial). Diabetes Care 2018;41:1801-8 «PMID: 29895557»PubMed
- Sattar N, Fitchett D, Hantel S ym. Empagliflozin is associated with improvements in liver enzymes potentially consistent with reductions in liver fat: results from randomised trials including the EMPA-REG OUTCOME® trial. Diabetologia 2018;61:2155-63 «PMID: 30066148»PubMed
- Lee PC, Ganguly S, Goh SY. Weight loss associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibition: a review of evidence and underlying mechanisms. Obes Rev 2018;19:1630-41 «PMID: 30253050»PubMed
- Zinman B, Wanner C, Lachin JM ym. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28 «PMID: 26378978»PubMed
- Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW ym. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-57 «PMID: 28605608»PubMed
- Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP ym. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;380:347-57 «PMID: 30415602»PubMed
- Caiazzo R, Lassailly G, Leteurtre E ym. Roux-en-Y gastric bypass versus adjustable gastric banding to reduce nonalcoholic fatty liver disease: a 5-year controlled longitudinal study. Ann Surg 2014;260:893-8 «PMID: 25379859»PubMed
- Lassailly G, Caiazzo R, Buob D ym. Bariatric Surgery Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis in Morbidly Obese Patients. Gastroenterology 2015;149:379-88 «PMID: 25917783»PubMed
- Mathurin P, Hollebecque A, Arnalsteen L ym. Prospective study of the long-term effects of bariatric surgery on liver injury in patients without advanced disease. Gastroenterology 2009;137:532-40 «PMID: 19409898»PubMed
- Barker KB, Palekar NA, Bowers SP ym. Non-alcoholic steatohepatitis: effect of Roux-en-Y gastric bypass surgery. Am J Gastroenterol 2006;101:368-73 «PMID: 16454845»PubMed
- Clark JM, Alkhuraishi AR, Solga SF ym. Roux-en-Y gastric bypass improves liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Obes Res 2005;131180-6 «PMID: 16076987»PubMed
- Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR ym. Nonalcoholic fatty liver disease: Improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004;39:1647-54 «PMID: 15185306»PubMed
- Mattar SG, Velcu LM, Rabinovitz M ym. Surgically-induced weight loss significantly improves nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome. Ann Surg 2005;242:610-7 «PMID: 16192822»PubMed
- Weiner RA. Surgical treatment of non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010;28:274-9 «PMID: 20460923»PubMed
- Moretto M, Kupski C, da Silva VD ym. Effect of bariatric surgery on liver fibrosis. Obes Surg 2012;22:1044-9 «PMID: 22108808»PubMed
- Parker BM, Wu J, You J ym. Reversal of fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatosis after gastric bypass surgery. BMC Obes 2017;4:32 «PMID: 28919979»PubMed
- von Schönfels W, Beckmann JH, Ahrens M ym. Histologic improvement of NAFLD in patients with obesity after bariatric surgery based on standardized NAS (NAFLD activity score). Surg Obes Relat Dis 2018;14:1607-16 «PMID: 30146425»PubMed
- Mummadi RR, Kasturi KS, Chennareddygari S ym. Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1396-402 «PMID: 18986848»PubMed
- Bower G, Toma T, Harling L ym. Bariatric Surgery and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: a Systematic Review of Liver Biochemistry and Histology. Obes Surg 2015;25:2280-9 «PMID: 25917981»PubMed
- Sjöström L. Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) trial - a prospective controlled intervention study of bariatric surgery. J Intern Med 2013;273:219-34 «PMID: 23163728»PubMed
- Puzziferri N, Roshek TB 3rd, Mayo HG ym. Long-term follow-up after bariatric surgery: a systematic review. JAMA 2014;312:934-42 «PMID: 25182102»PubMed
- Adams TD, Davidson LE, Litwin SE ym. Weight and Metabolic Outcomes 12 Years after Gastric Bypass. N Engl J Med 2017;3771143-55 «PMID: 28930514»PubMed
- Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP ym. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes--3-year outcomes. N Engl J Med 2014;370:2002-13 «PMID: 24679060»PubMed
- Wu R, Ortiz J, Dallal R. Is bariatric surgery safe in cirrhotics? Hepat Mon 2013;13:e8536 «PMID: 23610589»PubMed
- Dallal RM, Mattar SG, Lord JL ym. Results of laparoscopic gastric bypass in patients with cirrhosis. Obes Surg 2004;14:47-53 «PMID: 14980033»PubMed
- Verna EC, Berk PD. Role of fatty acids in the pathogenesis of obesity and fatty liver: impact of bariatric surgery. Semin Liver Dis 2008;28:407-26 «PMID: 18956297»PubMed
- Rebibo L, Gerin O, Verhaeghe P ym. Laparoscopic sleeve gastrectomy in patients with NASH-related cirrhosis: a case-matched study. Surg Obes Relat Dis 2014;10:405-10 «PMID: 24355322»PubMed
- Shimizu H, Phuong V, Maia M ym. Bariatric surgery in patients with liver cirrhosis. Surg Obes Relat Dis 2013;9:1-6 «PMID: 23201210»PubMed
- García-Sesma A, Calvo J, Manrique A ym. Morbidly Obese Patients Awaiting Liver Transplantation-Sleeve Gastrectomy: Safety and Efficacy From a Liver Transplant Unit Experience. Transplant Proc 2019;51:33-7 «PMID: 30598229»PubMed
- Boza C, Riquelme A, Ibañez L ym. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in obese patients undergoing gastric bypass. Obes Surg 2005;15:1148-53 «PMID: 16197788»PubMed
- Ong JP, Elariny H, Collantes R ym. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in morbidly obese patients. Obes Surg 2005;15:310-5 «PMID: 15826462»PubMed
- Goh GB, Schauer PR, McCullough AJ. Considerations for bariatric surgery in patients with cirrhosis. World J Gastroenterol 2018;24:3112-9 «PMID: 30065557»PubMed
- Mosko JD, Nguyen GC. Increased perioperative mortality following bariatric surgery among patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:897-901 «PMID: 21782772»PubMed
- Citterio D, Facciorusso A, Sposito C ym. Hierarchic Interaction of Factors Associated With Liver Decompensation After Resection for Hepatocellular Carcinoma. JAMA Surg 2016;151:846-53 «PMID: 27248425»PubMed
- Haldar D, Kern B, Hodson J ym. Outcomes of liver transplantation for non-alcoholic steatohepatitis: A European Liver Transplant Registry study. J Hepatol 2019;71:313-22 «PMID: 31071367»PubMed
- Cholankeril G, Ahmed A. Alcoholic Liver Disease Replaces Hepatitis C Virus Infection as the Leading Indication for Liver Transplantation in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16:1356-8 «PMID: 29199144»PubMed
- Nair S, Verma S, Thuluvath PJ. Obesity and its effect on survival in patients undergoing orthotopic liver transplantation in the United States. Hepatology 2002;35:105-9 «PMID: 11786965»PubMed
- LaMattina JC, Foley DP, Fernandez LA ym. Complications associated with liver transplantation in the obese recipient. Clin Transplant 2012;26:910-8 «PMID: 22694047»PubMed
- Hakeem AR, Cockbain AJ, Raza SS ym. Increased morbidity in overweight and obese liver transplant recipients: a single-center experience of 1325 patients from the United Kingdom. Liver Transpl 2013;19:551-62 «PMID: 23408499»PubMed
- Lazzati A, Iannelli A, Schneck AS ym. Bariatric surgery and liver transplantation: a systematic review a new frontier for bariatric surgery. Obes Surg 2015;25:134-42 «PMID: 25337867»PubMed
- Khullar V, Dolganiuc A, Firpi RJ. Pre-and-post transplant considerations in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Transplant 2014;4:81-92 «PMID: 25032097»PubMed
- Vu L, Switzer NJ, De Gara C ym. Surgical interventions for obesity and metabolic disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013;27:239-46 «PMID: 23731885»PubMed
- Pories WJ. Bariatric surgery: risks and rewards. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(Suppl 1):S89-96 «PMID: 18987275»PubMed
- Albeladi B, Bourbao-Tournois C, Huten N. Short- and midterm results between laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass and laparoscopic sleeve gastrectomy for the treatment of morbid obesity. J Obes 2013;2013:934653 «PMID: 24078867»PubMed
- Lakdawala MA, Bhasker A, Mulchandani D ym. Comparison between the results of laparoscopic sleeve gastrectomy and laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in the Indian population: a retrospective 1 year study. Obes Surg 2010;20:1-6 «PMID: 19802646»PubMed
- Chouillard EK, Karaa A, Elkhoury M ym. Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass versus laparoscopic sleeve gastrectomy for morbid obesity: case-control study. Surg Obes Relat Dis 2011;7:500-5 «PMID: 21459682»PubMed
- Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology 2006;43(Suppl 1):S99-112 «PMID: 16447287»PubMed
- Loria P, Adinolfi LE, Bellentani S ym. Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease. A decalogue from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) Expert Committee. Dig Liver Dis 2010;42:272-82 «PMID: 20171943»PubMed
- Arkkila P. Gastroskopia. Kirjassa: Lääkärin käsikirja. Jousimaa J, Alenius H, Atula S ym. (toim.) 12. uudistettu painos 2017. Kustannus Oy Duodecim
- Siddiqui MS, Carbone S, Vincent R ym. Prevalence and Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Among Caregivers of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17:2132-3. «PMID: 30448600»PubMed
- Åberg F, Arkkila P. Maksakirroosi – tunnista yleistyvä kansantautimme varhain. Suom Lääkäril 2017;37:2002-7
- Adams LA, George J, Bugianesi E ym. Complex non-invasive fibrosis models are more accurate than simple models in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:1536-43 «PMID: 21950746»PubMed
- Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV ym. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008;135:1176-84 «PMID: 18718471»PubMed
- Angulo P, Hui JM, Marchesini G ym. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007;45:846-54 «PMID: 17393509»PubMed
- Belfort R, Harrison SA, Brown K ym. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355:2297-307 «PMID: 17135584»PubMed
- Calès P, Lainé F, Boursier J ym. Comparison of blood tests for liver fibrosis specific or not to NAFLD. J Hepatol 2009;50:165-73 «PMID: 18977552»PubMed
- Cichoz-Lach H, Celinski K, Prozorow-Król B ym. The BARD score and the NAFLD fibrosis score in the assessment of advanced liver fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Med Sci Monit 2012;18:CR735-40 «PMID: 23197236»PubMed
- Cusi K, Orsak B, Bril F ym. Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2016;165:305-15 «PMID: 27322798»PubMed
- European Association for the Study of the Liver (EASL)., European Association for the Study of Diabetes (EASD)., European Association for the Study of Obesity (EASO).. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia 2016;59:1121-40 «PMID: 27053230»PubMed
- Guha IN, Parkes J, Roderick P ym. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. Hepatology 2008;47:455-60 «PMID: 18038452»PubMed
- Harrison SA, Oliver D, Arnold HL ym. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut 2008;57:1441-7 «PMID: 18390575»PubMed
- Hashida R, Kawaguchi T, Bekki M ym. Aerobic vs. resistance exercise in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review. J Hepatol 2017;66:142-52 «PMID: 27639843»PubMed
- Hsu C, Caussy C, Imajo K ym. Magnetic Resonance vs Transient Elastography Analysis of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Pooled Analysis of Individual Participants. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17:630-37.e8 «PMID: 29908362»PubMed
- Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML ym. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1659-68 «PMID: 21521847»PubMed
- Lichtinghagen R, Pietsch D, Bantel H ym. The Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score: normal values, influence factors and proposed cut-off values. J Hepatol 2013;59:236-42 «PMID: 23523583»PubMed
- McPherson S, Stewart SF, Henderson E ym. Simple non-invasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2010;59:1265-9 «PMID: 20801772»PubMed
- Musso G, Cassader M, Paschetta E ym. Thiazolidinediones and Advanced Liver Fibrosis in Nonalcoholic Steatohepatitis: A Meta-analysis. JAMA Intern Med 2017;177:633-40 «PMID: 28241279»PubMed
- Musso G, Gambino R, Cassader M ym. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med 2011;43:617-49 «PMID: 21039302»PubMed
- Ratziu V, Giral P, Charlotte F ym. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000;118:1117-23 «PMID: 10833486»PubMed
- Ratziu V, Massard J, Charlotte F ym. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2006;6:6 «PMID: 16503961»PubMed
- Ruffillo G, Fassio E, Alvarez E ym. Comparison of NAFLD fibrosis score and BARD score in predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2011;54:160-3 «PMID: 20934232»PubMed
- Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV ym. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-85 «PMID: 20427778»PubMed
- Shah AG, Lydecker A, Murray K ym. Comparison of noninvasive markers of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:1104-12 «PMID: 19523535»PubMed
- Siddiqui MS, Patidar KR, Boyett S ym. Performance of non-invasive models of fibrosis in predicting mild to moderate fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2016;36:572-9 «PMID: 26713759»PubMed
- Sumida Y, Yoneda M, Hyogo H ym. Validation of the FIB4 index in a Japanese nonalcoholic fatty liver disease population. BMC Gastroenterol 2012;12:2 «PMID: 22221544»PubMed
- Sun W, Cui H, Li N ym. Comparison of FIB-4 index, NAFLD fibrosis score and BARD score for prediction of advanced fibrosis in adult patients with non-alcoholic fatty liver disease: A meta-analysis study. Hepatol Res 2016;46:862-70 «PMID: 26763834»PubMed
- Thoma C, Day CP, Trenell MI. Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review. J Hepatol 2012;56:255-66 «PMID: 21723839»PubMed
- Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ ym. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:518-26 «PMID: 12883497»PubMed
- Xiao G, Zhu S, Xiao X ym. Comparison of laboratory tests, ultrasound, or magnetic resonance elastography to detect fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. Hepatology 2017;66:1486-501 «PMID: 28586172»PubMed
- Xu R, Tao A, Zhang S ym. Association between vitamin E and non-alcoholic steatohepatitis: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015;8:3924-34 «PMID: 26064294»PubMed
- Leikkausta edeltävä arviointi. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2014. Saatavilla: www.kaypahoito.fi