Aiheen rajaus

• Suositus koskee diabeteksen komplikaation diabeettisen nefropatian ehkäisyä ja hoitoa.
  • Suositus ei käsittele diabeetikon munuaisten kroonisen vajaatoiminnan hoitoa, dialyysihoitoa eikä munuaisensiirtoa.
  • Suositus ei koske lapsia.

Kohderyhmä

• Diabeetikoita hoitavat lääkärit ja muut hoitoon osallistuvat terveydenhuollon ammattilaiset.

Keskeinen sisältö

• Nefropatian kehittymisen tärkeät riskitekijät ovat huono glukoositasapaino, kohonnut verenpaine, tupakointi ja perinnölliset tekijät.
• Nefropatian varhaisin merkki on jatkuva mikroalbuminuria.
• Mikroalbuminuriaa tulee seuloa vuosittain tyypin 1 diabeetikoilta taudin kestettyä yli viisi vuotta ja tyypin 2 diabeetikoilta heti taudin toteamisen jälkeen.
• Seulontamenetelmänä käytetään ajastettua albumiinin yökeräystä tai virtsan albumiini- ja kreatiniinipitoisuuden suhteen määritystä kertanäytteestä.
• Mikroalbuminurian tai proteinurian tutkimisen ohella määritetään vuosittain laskennallinen glomerulusten suodatusnopeus (glomerular filtration rate, eGFR).
• Nefropatian ehkäisyssä ja hoidossa tärkeää on kohonneen verenpaineen hoito, mahdollisimman hyvä glukoositasapaino ja tupakoimattomuus.
• ACE:n estäjät ja angiotensiinireseptorin antagonistit ovat ensisijaisia lääkkeitä diabeettisen nefropatian ehkäisyssä ja hoidossa.

Määritelmät

• Mikroalbuminurian ja proteinurian määritelmät on esitetty taulukossa «Raja-arvot mikroalbuminurian ja proteinurian diagnostiikassa käytetyille menetelmille.»1.
• Nefropatia on yleisnimitys munuaissairaudelle.

Esiintyvyys ja ilmaantuvuus

• Tyypin 1 diabetes:
  • Noin 20 – 30 %:lla tyypin 1 diabeetikoista havaitaan mikroalbuminuriaa taudin kestettyä 15 vuotta. Noin puolella heistä se etenee munuaisten manifestoituneeksi vajaatoiminnaksi. Osalla mikroalbuminuria voi korjaantua tai pysyä entisellään. Tämä riippuu keskeisesti plasman glukoosipitoisuuden ja verenpaineen hoitotasapainosta «Mogensen CE, Christensen CK. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. N Engl J Med 1984;311:89-93 »1, «Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. Diabetes 1983;32:64-78 »2, «Hovind P, Tarnow L, Rossing P ym. Predictors for the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study. BMJ 2004;328:1105 »3, «Williams ME. Diabetic nephropathy: the proteinuria hypothesis. Am J Nephrol 2005;25:77-94 »4, «Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ ym. Nephropathy in diabetes. Diabetes Care 2004;27:S79-83 »5.
  • Eteneminen loppuvaiheen vajaatoimintaan on vähentynyt viime vuosikymmeninä. Suomalaisessa 20 000 potilaan aineistossa vuosilta 1965 – 99 tila eteni vajaatoimintaan vain 632 potilaalla. Kumulatiivinen ilmaantuvuus oli 2.2 % ja 7.8 % taudin kestettyä 20 ja 30 vuotta «Finne P, Reunanen A, Stenman S ym. Incidence of end-stage renal disease in patients with type 1 diabetes. JAMA 2005;294:1782-7 »6.
• Tyypin 2 diabetes:
  • Mikroalbuminuriaa esiintyy yleisesti taudin toteamisen aikaan «Mikroalbuminuriaa esiintyy yleisesti tyypin 2 diabeetikoilla taudin toteamishetkellä.»A. Vuoden 1990 suomalaisessa aineistossa mikroalbuminuria todettiin noin 20 %:lla tyypin 2 diabeetikoista jo taudin diagnoosin teon hetkellä.
  • Kymmenen vuoden kuluttua mikroalbuminurian esiintyvyys on 25 – 30 %, makroalbuminurian 5 % ja suurentuneen kreatiniinipitoisuuden noin 1 %. Vuosittain noin 2 % tapauksista etenee seuraavaan vaikeusasteeseen (kuva «Vuosittaiset siirtymät nefropatian eri vaiheissa ja kuolleisuus UKPDS-tutkimuksen mukaan»1
    
    ).
  • Munuaisvaurion kulku lienee varsin samankaltainen kuin tyypin 1 diabeteksessa, joskin sen kuvaaminen on vaikeampaa, koska taudin alkamisajankohta ei ole todettavissa tarkasti ja muiden sairauksien kuin diabeettisen munuaissairauden esiintyvyys on suuri.
  • Sydän- ja verisuonitautien aiheuttaman runsaan kuolleisuuden takia vain pieni osa etenee loppuvaiheen vajaatoimintaan. Kuitenkin taudin yleisyyden takia tyypin 2 diabeetikoille aloitetaan vuosittain dialyysihoitoja useammin kuin tyypin 1 diabeetikoille (Munuaistautirekisteri 2005 «http://www.musili.fi/fin/munuaistautirekisteri/»1).
  • Kuten tyypin 1 diabeteksessa mikroalbuminuria voi – hoitotasapainon mukaan – korjaantua normaaliksi.

Patofysiologia ja riskitekijät

• Mikroalbuminuria on diabeettisen nefropatian varhaisin merkki. Lisätietoa aiheesta on sähköisessä tausta-aineistossa «Mikroalbuminuria on munuaisfunktion heikkenemisen varhainen merkki»2.
• Taudin luonnollinen kulku on kuvattu kuvassa «Diabeettisen nefropatian luonnollinen kulku ajan funktiona»2
  
  .
• Verisuonitapahtumien riski kasvaa nefropatian edetessä mikroalbuminuriasta proteinuriaan ja munuaisten vajaatoimintaan «Vaskulaaritapahtumien riski kasvaa nefropatian edetessä mikroalbuminuriasta proteinuriaan ja munuaisten vajaatoimintaan.»A.
• Miessukupuoli «Andersen AR, Christiansen JS, Andersen JK ym. Diabetic nephropathy in Type 1 (insulin-dependent) diabetes: an epidemiological study. Diabetologia 1983;25:496-501 »7 ja taudin pitkä kesto ovat nefropatialle altistavia tekijöitä tyypin 1 diabeetikoilla.
• Hyperglykemia on tärkeä riskitekijä, joka liittyy mikroalbuminuriaan ja sen myöhempään etenemiseen sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeetikoilla «Hyvä glukoositasapaino vähentää varhaisen nefropatian ilmaantumista.»A.
• Verenpaine kohoaa tyypin 1 diabeteksessa munuaisvaurion myötä, mutta tyypin 2 diabeteksessa hypertensio on hyvin yleinen jo ennen diabeteksen puhkeamista.
• Kohonnut verenpaine on tärkeä diabeettisen nefropatian etenemiseen vaikuttava tekijä.
• Verenpainetasolla alle 130/85 mmHg munuaisten toiminta heikkenee hitaammin kuin tasolla 140/90 mmHg «Verenpainetasolla alle 130/85 mmHg munuaisfunktion heikkeneminen on hitaampaa kuin tasolla 140/90 mmHg.»A, ja vaikutus tulee esiin ilman kynnysarvoa.
• Hyperlipidemia lisännee diabeettisen nefropatian kehittymistä ja etenemistä «Hyperlipidemia edistänee diabeettisen nefropatian kehittymistä ja etenemistä.»C.
• Tupakointi näyttää edistävän diabeettisen nefropatian muodostumista ja etenemistä «Tupakointi näyttää edistävän diabeettisen nefropatian muodostumista ja etenemistä.»B.

Diagnostiikka

• Mikroalbuminurian diagnoosi perustuu poikkeavan albumiinin erityksen osoittamiseen (taulukko «Raja-arvot mikroalbuminurian ja proteinurian diagnostiikassa käytetyille menetelmille.»1).
• Albumiinin eritystä virtsaan tulee tyypin 1 diabeetikolta seuloa vuosittain, kun taudin diagnosoinnista on kulunut viisi vuotta «Virtsan albumiinieritystä tulee tyypin 1 diabeetikoilla seuloa vuosittain sen jälkeen, kun taudin diagnosoinnista on kulunut viisi vuotta.»D, ja tyypin 2 diabeetikoilta vuosittain diagnosoinnista alkaen «Virtsan albumiinierityksen seulonta tulee aloittaa tyypin 2 diabeetikoilla taudin toteamisvaiheessa ja sen jälkeen seulontaa tulee jatkaa vuosittain.»D.
  • Mikroalbuminuria on varsin harvinainen tyypin 1 diabeetikoilla ennen kuin taudin kesto on yli viisi vuotta.
  • Tyypin 2 diabeetikoilla mikroalbuminuriaa voi esiintyä jo taudin toteamisen aikaan «Mikroalbuminuriaa esiintyy yleisesti tyypin 2 diabeetikoilla taudin toteamishetkellä.»A.
• Mikroalbuminurian diagnostiikassa 24 tunnin keräys on kultainen standardi, osin historiallisista syistä ja toisaalta albuminurian vuorokausivaihtelun takia. Se on kuitenkin hankala toteuttaa eikä sovellu seulontamenetelmäksi.
• Seulonnassa voidaan käyttää joko ajastettua virtsan yökeräystä (cU-Alb) tai albumiini- ja kreatiniinipitoisuuden suhteen (Alb/krea-suhde) määritystä kertanäytteestä «Aamuvirtsan kertanäytteestä tutkittu albumiinin pitoisuus tai albumiini-kreatiniini-suhde näyttäisi olevan riittävä menetelmä seuloa mikroalbuminuria.»B.
  • Kertanäytteestä tehtävään pelkän albumiinipitoisuuden määritykseen vaikuttaa virtsan määrä, mikä voi vaikeuttaa tulkintaa, eikä sitä tämän takia suositella.
  • Alb/krea-suhteen määritys aamunäytteestä on helppo toteuttaa, ja aamunäyte on parempi kuin satunnaisesti päivän aikana otettu kertanäyte.
• Alb/krea-suhteen määritys näyttäisi olevan hyvä seulontamenetelmä, mutta diagnostisena menetelmänä siihen liittyy virhelähteitä «Virtsan albumiini/kreatiniini-suhde näyttäisi olevan hyvä seulontamenetelmä, mutta diagnostisena menetelmänä siihen liittyy virhelähteitä.»B. Varsinkin iäkkäiltä voidaan saada vääriä positiivisia tuloksia, kun kreatiniinin eritys iän myötä vähenee. Tämän vuoksi positiivinen löydös on syytä varmistaa spesifisemmällä, virtsaan erittyvän albumiinin määrän määrityksellä (cU-Alb).
• Koska albumiinin eritys vaihtelee päivittäin ja koska sitä voivat lisätä virtsatieinfektio, akuutti kuumetauti, fyysinen rasitus, kuukautiset ja sydämen vajaatoiminta, pitäisi mikroalbuminuriadiagnoosin perustua kahteen positiiviseen löydökseen kolmessa 3 – 6 kuukauden aikana tehdyssä tutkimuksessa.
• Mikroalbuminuria on diabeettisen nefropatian varhaisin merkki, ja sen osoittaminen on diagnostiikan kulmakivi. Siitä huolimatta diabeteksessa munuaisten toiminta voi heikentyä, vaikka albumiinin eritys virtsaan olisi normaali «Diabeetikoilla GFR saattaa laskea ilman todettavissa olevaa albuminuriaa.»B. Tämän vuoksi arvio glomerulusten suodatusnopeudesta (eGFR) on syytä tehdä vuosittain. Kroonisen munuaistaudin luokittelu on esitetty taulukossa « Kroonisen munuaistaudin luokittelu glomerulusten suodatusnopeuden (eGFR) perusteella.»2.
  • Plasman kreatiniinipitoisuuden määritys on epäherkkä. Suositeltavin tapa selvittää munuaisten toimintaa on määrittää ns. laskennallinen GFR plasman kreatiniinipitoisuuden pohjalta käyttäen joko Cockroft–Gaultin kaavaa (CG) tai MDRD-kaavaa (linkki GFR-laskuriin «GFR-laskuri»1) «Sekä CG-kaava (Cockcroft-Gaultin kaava) että MDRD-kaava (Modification of Diet in Renal Disease) ovat käyttökelpoisia munuaistaudin seulonnassa ja vaikeusasteen arvioinnissa.»B.
  • CG-kaava miehille on 1.23 x (140 – ikä (v)) x paino (kg) /P-Krea (µmol/l) ja naisille 1.23 x (140 – ikä (v)) x paino (kg) x 0.85 / P-Krea (µmol/l) (linkki GFR-laskuriin «GFR-laskuri»1).
  • Plasman kystatiini C:n määritys paljastaa munuaisten alkavan tai lievän vajaatoiminnan paremmin kuin yksittäinen seerumin kreatiniinin määritys «Mykkänen L, Haffner SM, Kuusisto J ym. Microalbuminuria precedes the development of NIDDM. Diabetes 1994;43:552-7 »8.
  • Kreatiniinipuhdistuman mittaus ei sovellu seulontamenetelmäksi.
• Kun mikroalbuminuria on todettu ja hoitoa on tehostettu kaikkien riskitekijöiden osalta, tulee vaste varmistaa 3 – 6 kuukauden kuluessa «Kun mikroalbuminuria on todettu ja hoitoa tehostettu kaikkien riskitekijöiden osalta, olisi virtsan albumiinineritys hyvä tutkia kertaalleen 3 - 6 kuukauden kuluttua.»D.

Mikroalbuminurian merkitys

• Diabeetikon mikroalbuminuria ennustaa suurentunutta kuolemanvaaraa «Mikroalbuminuria diabeetikolla ennustaa kohonnutta kuoleman vaaraa.»A ja lisää kardiovaskulaarikuolleisuuden vaaraa «Mikroalbuminuria diabeetikolla lisää kardiovaskulaarikuolleisuuden vaaraa.»A.
• Vaskulaaritapahtumien riski kasvaa nefropatian edetessä mikroalbuminuriasta proteinuriaan ja munuaisten vajaatoimintaan «Vaskulaaritapahtumien riski kasvaa nefropatian edetessä mikroalbuminuriasta proteinuriaan ja munuaisten vajaatoimintaan.»A.
• Virtsan lisääntyneeseen albumiinineritykseen liittyy tyypin 2 diabeetikoilla suurempi kokonaiskuolleisuus jo tapauksissa, joissa määrä jää alle viitearvorajan «Lisääntyneeseen virtsan albumiinineritykseen tyypin 2 diabeetikoilla liittyy korkeampi kokonaiskuolleisuus jo alle perinteisen määritysrajan olevilla määrillä.»A.

Nefropatian ehkäisy ja hoito

• Pitkäkestoinen, eri riskitekijöihin kokonaisvaltaisesti kohdistuva intensiivinen hoito ehkäisee nefropatian etenemistä «Mikroalbuminurian progressio nefropatiaksi voidaan ehkäistä tehokkaalla, kaikkiin riskitekijöihin kohdistuvalla kokonaisvaltaisella hoidolla ja samalla vähentää riskiä sairastua kardiovaskulaaritapahtumiin.»A.
• Verenpainetavoite on diabeettisessa nefropatiassa alle 130/80 mmHg (ks. Käypä hoito -suositus Kohonnut verenpaine «Kohonnut verenpaine»10) «Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä. Kohonnut verenpaine. Käypä hoito -suositus. 26.9.2005. Online. www.kaypahoito.fi»9.
• Jos proteinuria ylittää määrän 1 g/vrk, verenpainetavoite on alle 125/75 mmHg «Klahr S, Levey AS, Beck GJ ym. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N E»10, «Gross JL, de Azevedo MJ, Silveiro SP ym. Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care 2005;28:164-76 »11.
• Diabeettisessa nefropatiassa ACE:n estäjät tai angiotensiinireseptorin (ATR) salpaajat ovat ensisijaisia, koska ne verenpaineen laskemisen ohella vähentävät proteinuriaa ja hidastavat munuaisten toiminnan heikkenemistä «Diabeettisessa nefropatiassa ACE:n estäjät tai angiotensiinireseptorin (ATR) salpaajat vähentävät proteinuriaa ja hidastavat munuaistoiminnan heikkenemistä.»A. ACE:n estäjillä voitaneen myös vähentää mikroalbuminurian ilmaantumista tyypin 2 diabeetikoille, joilla on kohonnut verenpaine «ACE:n estäjällä (trandolapriili) voitaneen vähentää mikroalbuminurian ilmaantumista tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on kohonnut verenpaine.»B.
• ACE:n estäjät ovat hinnaltaan ATR:n salpaajia edullisempia, mutta tehossa ei vaikuta olevan eroa.
• ACE:n estäjistä ja ATR:n salpaajista on hyötyä vaikeassakin vajaatoiminnassa (GFR alle 30 ml/min) eikä niiden käyttöä pidä tarpeettomasti keskeyttää, koska erityisesti nämä potilaat hyötyvät hoidosta «Batlle D, Ramagudu P, Soler MJ. Progress in retarding the progression of advanced chronic kidney disease: Grouds for optimism. Kidney Int 2006;70:S40-4»12. Erityisesti, jos seerumin kreatiniinipitoisuus on lähtötilanteessa suurentunut (yli 124 µmol/l), ACE:n estäjän tai ATR:n salpaajan käyttö on aloitettava pienellä annoksella ja potilasta on seurattava tiiviisti. Seerumin kreatiniini- ja kaliumpitoisuuden määritys 1 – 2 viikon kuluttua hoidon aloituksesta on tarpeen samoin kuin annoksen nostamisen jälkeen. Tällöin hoitoa aloitettaessa seerumin kreatiniinipitoisuuden lievä suurentuminen on normaalia ja ennustaa munuaisten toiminnan parantunutta säilymistä pidemmällä aikavälillä. Täten ACE:n estäjän tai ATR:n salpaajan käytön keskeyttäminen on näillä potilailla tarpeen vain, jos seerumin kreatiniinipitoisuus nousee yli 30 % lähtöarvosta ensimmäisten kahden kuukauden aikana tai kehittyy hyperkalemia (seerumin kaliumpitoisuus yli 5.6 mmol/l) «Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;160:685-93 »13.
• Lääkkeiden annokset munuaisten vajaatoiminnassa on kuvattu tarkemmin Pharmaca Fennicassa «http://www.terveysportti.fi/terveysportti/pharmaca2.pharmaca»2.
• ACE:n estäjän ja ATR:n salpaajan yhdistelmä laskee tehokkaammin verenpainetta kuin kumpikin yksinään ja saattaa siten erityistapauksissa olla tehokkaampi mikroalbuminurian vähentämisessä tyypin 2 diabeetikoilla, mutta tästä tarvitaan lisätutkimuksia «ACE:n estäjän ja ATR:n salpaajan kombinaatio laskee tehokkaammin verenpainetta kuin kumpikaan yksinään, ja saattaa siten olla tehokkaampi mikroalbuminurian vähentämisessä tyypin 2 diabeetikoilla, mutta lisätutkimuksia tarvitaan.»C.
• ACE:n estäjien ja ATR:n salpaajien käyttö raskauden aikana lisää epämuodostumien vaaraa. Kohonneen verenpaineen hoitoon voidaan raskauden aikana käyttää esimerkiksi labetalolia, metoprololia tai nifedipiiniä.
• Hyvä glukoositasapaino ehkäisee nefropatian ilmaantumista «Hyvä glukoositasapaino vähentää varhaisen nefropatian ilmaantumista.»A.
• Glukoositasapainon paraneminen ehkäisee nefropatian etenemistä ja tämä vaikutus kestää pitkään (metabolinen muisti) tyypin 1 diabeetikolla «Sokeritasapainon paranemisella on pitkään kestävä vaikutus ( #x201D;metabolinen muisti #x201D;) nefropatian progression hidastamisessa tyypin 1 diabeetikoilla.»A.
• Proteiinirajoitteinen ruokavalio ilmeisesti hidastaa diabeettisen nefropatian etenemistä munuaisten vajaatoimintaan ainakin tyypin 1 diabeetikoilla «Proteiinirajoitteinen ruokavalio ilmeisesti hidastaa diabeettisen nefropatian etenemistä munuaisten vajaatoimintaan ainakin tyypin 1 diabeetikoilla.»B.
• Tupakoinnin lopettaminen saattaa hidastaa diabeettisen nefropatian etenemistä «Tupakoinnin lopettaminen saattaa hidastaa diabeettisen nefropatian etenemistä.»C.
• Hyperlipidemian hoito näyttää hidastavan diabeettisen nefropatian etenemistä «Hyperlipidemian hoito näyttää hidastavan diabeettisen nefropatian etenemistä.»B.

Konsultaatioon ohjaaminen

• Hoitoketjut muodostetaan alueellisten resurssien mukaisesti.
• Sisätautilääkärin tai nefrologin konsultaatio on aiheellinen, jos tehostetusta hoidosta huolimatta nefropatia etenee (albuminuria lisääntyy tai GFR pienenee) tai kehittyy erotusdiagnostinen tai merkittävä hoito-ongelma.
• Sähköisessä taustamateriaalissa «Milloin on syytä epäillä nefropatian taustalla muuta munuaissairautta kuin diabeettista nefropatiaa ja harkita biopsiaa»3 on esitetty, milloin on syytä harkita munuaisbiopsiaa.

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Nefrologiyhdistyksen asettama työryhmä

Puheenjohtaja:

Kaj Metsärinne, LKT, dosentti, nefrologian osastonylilääkäri; TYKS

Jäsenet:

Agneta Ekstrand, LT, sisätautien dosentti, osastonylilääkäri; HYKS, sisätaudit, nefrologian klinikka

Per-Henrik Groop, dosentti, apulaisylilääkäri; HYKS, sisätaudit, nefrologian klinikka ja Folkhälsanin tutkimuskeskus, Biomedicum Helsinki

Merja Hanski, LL, yleislääketieteen erikoislääkäri, apulaisylilääkäri; Valkeakosken sosiaali- ja terveyskeskus

Jorma Komulainen, LL (väit.), lastentautien ja lastenendokrinologian erikoislääkäri, Käypä hoito -toimittaja; KYS:n lastenklinikka ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim

Leo Niskanen, LKT, professori, sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri; KYS:n sisätautien klinikka

Marja Puurunen, LKT, kardiologian sairaalalääkäri; HYKS:n kardiologian klinikka (Käypä hoito -toimittaja)

Heikki Saha, LKT, dosentti, sisätautien ja nefrologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri; TAYS