Geenitestaus

Keskeistä

• Harvinaisten tautien geenidiagnostiikka kannattaa keskittää yliopistosairaaloihin.
• Sukulaisten kantajaselvitykset sujuvat parhaiten genetiikan yksiköissä.
• Tavallisten kansantautien diagnostiikassa ja hoidon suunnittelussa geenitestauksesta on nykyisin harvoin hyötyä.
• Verkosta tilattavia geenitestejä ei kannata suositella potilaalle niiden laadun kirjavuuden vuoksi.
• Testin ostaneella potilaalla raportoituihin huomattavan suuriin tavallisten tautien geneettisiin riskeihin voi reagoida samaan tapaan kuin hyvin voimakkaaseen sukuanamneesiin.

Käyttöaiheet

• Sairauden diagnosointi
• Tautigeenin kantajuuden toteaminen
• Tulevien sairauksien ennakoiminen
• Sairastumisalttiuden tunnistaminen
• Sairausgeenien tunnistaminen alkiolla tai sikiöllä
• Syöpäkudoksessa olevien muutosten selvittäminen
• Periaatteessa geenitestillä haetaan vastausta muutamiin lähtökohdiltaan erillisiin kysymyksiin, joita seuraavassa käsitellään eri otsikoiden alla.

Harvinaisen taudin diagnoosin varmistaminen geenitestillä

• Geenitestillä voidaan tutkia, sairastaako potilas esim. harvinaisia suomalaisen tautiperinnön «Suomalainen tautiperintö (STP)»1 tauteja.
  • Esimerkkinä synnynnäisen nefroosin «Suomalaistyyppinen synnynnäinen nefroosi (CNF, NPHS1)»2 diagnoosi voidaan varmistaa tutkimalla Suomessa tavallisimpia NPHS1-geenin valtamutaatioita, jotka ovat kahden emäksen deleetio c.121_122del (p.Leu41fs*50) tai sitä paljon harvinaisempi pistemutaatio c.3325C>T (p.Arg1109Ter). Yhdessä nämä mutaatiot kattavat yli 90 % suomalaisista synnynnäistä nefroosia aiheuttavista mutaatioista.
  • Jos potilaan oireet selvästi viittaisivat kyseiseen tautiin, mutta hänen näytteestään ei näitä mutaatioita löytyisi, voitaisiin harkita koko NPHS1-geenin sekvensoimista eli geenin koko koodaavan osan läpilukemista, jolloin taudin selitykseksi ehkä löytyisi kyseisen geenin harvinaisempia mutaatioita.
• Tällaisissa tilanteissa taudin diagnoosia on kliinisesti pidetty (lähes) varmana, ja tarkkaan suunnattu geenitesti (tietyt mutaatiot tai tietyn geenin sekvensointi) pyrkii varmistamaan diagnoosin ja myös tarjoamaan työkalun sukulaisten kantajuustutkimuksiin tai sikiödiagnostiikkaan perheen mahdollisissa seuraavissa raskauksissa.
• Suunnattuihin geenitesteihin ei liity erityisiä ongelmia. Ne ovat yksi osa harvinaisen taudin diagnostiikan jatkumoa. Parhaimmillaan ne antavat helposti ja suhteellisen halvalla tarkan tautidiagnoosin, jolloin kalliimpia ja potilaalle vaativampia diagnoosikeinoja, kuten biopsioita tai kuvantamistutkimuksia, voidaan välttää.

Harvinaisen oirekuvan tarkan diagnoosin etsiminen geenitestipaneelilla

• Potilaan oireiden ja löydösten viitatessa tiettyyn harvinaisten tautien ryhmään voi olla vaikea tai mahdoton päätellä, minkä nimenomaisen geenin mutaatiot saattaisivat olla kyseisen oirekuvan taustalla.
• Geenitestipaneeleissa tutkitaan joukko samantapaisiin oireistoihin johtavia geenejä ja etsitään niistä taudin aiheuttajaa.
• Ns. uuden sukupolven geenisekvensoinnin (Next Generation Sequencing, NGS) laskettua geenisekvensoinnin hintaa on paneeleihin voitu ottaa mukaan sellaisiakin geenejä, jotka vain hyvin epätodennäköisesti voisivat aiheuttaa kyseistä oireistoa.
  • Esim. verkkokalvon sairauksia selvittelevissä geenipaneeleissa saatetaan jossakin laboratoriossa tutkia jopa satoja geenejä yhdellä tutkimuspyynnöllä, jossakin toisessa taas kliinikko ohjataan fokusoimaan testipyyntönsä tarkemmin, jotta voidaan käyttää tiettyyn oirekuvaan räätälöityjä pienempiä paneeleja.
• Geenipaneelit useimmiten säästävät sekä aikaa että rahaa verrattuna yksittäisiin geenitutkimuksiin toisensa jälkeen.
• Geenipaneelitutkimuksiin liittyviä ongelmia
  • Tarjolla olevien paneelien vertaaminen voi olla hankalaa, sillä laboratoriot päivittävät niitä kaiken aikaa tiedon karttuessa.
  • Yliopistosairaalan genetiikan laboratorio tai kliinisen genetiikan yksikkö osaavat neuvoa geenitestin valinnassa ja auttaa myös silloin, kun testiä ei suoriteta oman sairaalan laboratoriossa. Laboratorio arvioi testiä valitessaan mm. testin sopivuutta, laboratorion akkreditointia ja testin laadunvarmistusta.
  • Potilas voidaan myös tarvittaessa lähettää kliinisen genetiikan yksikköön geenitestiä harkittaessa.
  • Geenitestin tulokset voivat yllättää, vaikka geenipaneeliin valitut geenit liittyvät tiettyyn oireistoon.
    • Esim. verkkokalvon sairauden vuoksi otetussa laajassa geenipaneelitutkimuksessa saatetaan todeta etenevä näköoirein alkava neurologinen sairaus, kuten juveniili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi «Juveniili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi CLN3 (Juveniili NCL)»3.
  • Testiä harkittaessa potilaalle tulee kertoa, että laajoissa geenitestipaneeleissa voi löytyä taudin periytyvyyden tai ennusteen kannalta yllättäviä seikkoja.

Tuntemattoman oireiston diagnoosin etsiminen (lähes) genominlaajuisella testauksella

• Jos potilaan oirekuva on vaikeasti tunnistettava, voidaan diagnostiikan tukena käyttää kaikkien perimässä tunnistettujen geenien (eksomisekvensointi, WES) tai koko perimän (koko genomin sekvensointi, WGS) tutkimista.
  • Eksomisekvensointi on kenties käytännöllisin lähestymistapa tilanteissa, joissa potilaan taudinkuva ei anna vihjettä jonkin tietyn geenin suhteen eikä edes tunnu sopivan mihinkään tietyllä geenipaneelilla diagnosoitavissa olevaan tautiryhmään.
  • Eksomisekvensoinnin käyttö ensimmäisenä geenitestinä on kasvamassa, mutta koko genomin sekvensointi on vielä harvinaista kliinisessä diagnostiikassa.
• Kun koko eksomi tai koko perimä luetaan, tulkinta on paneeleita ongelmallisempaa: perimästä löytyy aina useita geenikirjoituksen variaatioita, ja monet niistä ovat vaikeasti tulkittavia.
  • Varmoja mutaatioita voi löytyä sellaisista geeneistä, joiden tiedetään aiheuttavan aivan muita sairauksia. Esim. teho-osastolla olevalta vauvalta saattaisi löytyä aikuisiällä syöpää aiheuttava mutaatio tai keski-ikäisen dementiaan johtava muutos.
  • Laboratoriot ovat kehittäneet menetelmiä, joilla voidaan etsiä genominlaajuisen geenitestauksen tuomasta tietomäärästä vain sellaiset muutokset, jotka voisivat mahdollisesti olla potilaan oireiden aiheuttajia. Vaikka tutkimus olisi kattanut kaikki ihmisen geenit, tuloksiin poimitaan usein vain oirekuvan kannalta merkittävinä pidettyjen geenien muutokset.
  • Useat laboratoriot tarjoavat lisäksi mahdollisuutta, että laajan genominlaajuisen geenitestauksen yhteydessä tutkitaan myös muutaman kymmenen kliinisesti merkittävän tautigeenin tilanne ja kerrotaan tulokset tutkittavalle, jos hän sitä toivoo. Näin voitaisiin pyrkiä ennaltaehkäisemään sairastumisia tietyissä harvinaisissa tilanteissa, esim. periytyvässä syöpäalttiudessa. Jos näin toimitaan, tulee tutkittavien kanssa käydä perusteellinen keskustelu ja muodollinen suostumusprosessi ennen testin tekemistä.

Geenitestien tulosten tulkinta

• Laboratorio luokittelee tutkimuksessa löytyneet variantit 5 eri kategoriaan, kenties hieman eri kriteereitä noudattaen mutta samoin periaattein.
  • Patogeeninen (pathogenic, P): kysymyksessä on hyvin tunnettu mutaatio, jonka tiedetään aiheuttavan tietynlaisen sairauden.
  • Todennäköisesti patogeeninen (likely pathogenic, LP): kysymyksessä on variantti, jonka useat ominaisuudet viittaavat siihen, että se aiheuttaa tietynlaisen sairauden, mutta asiasta ei voi olla varma.
  • Merkitykseltään epäselvä variantti (variant of uncertain significance, VUS): kysymyksessä on variantti, jota yleensä ei ole ennen havaittu (ei löydy julkaisuista tai varianttitietokannoista), joten vaikka sen eräät ominaisuudet viittaavat siihen, että se voisi aiheuttaa tietynlaisen sairauden, asia jää täysin epävarmaksi.
  • Kaksi muuta varianttien kategoriaa ovat todennäköisesti hyvälaatuinen ja (varma) hyvälaatuinen; näihin ryhmiin kuuluvia variantteja laboratoriot eivät ilmoita vastauksissaan.
• Kliinikon vaikeaksi tehtäväksi jää miettiä, miten toimia VUS-varianttien suhteen ja miten selittää löydös tutkittaville. Näissä tilanteissa kliinisen genetiikan yksikön osaaminen on avuksi. Muutoksen tutkiminen muilta perheenjäseniltä voi joskus auttaa tulkitsemaan sen merkitystä, mutta usein tilanne jää epävarmaksi. On todennäköistä, että tällaisen muutoksen merkitys ymmärretään paremmin joidenkin vuosien kuluttua tiedon karttuessa.
• Vaikka potilaan sairauden voidaan päätellä olevan geneettinen, ei tilanteeseen sopivaa geenivirhettä pystytä läheskään aina tunnistamaan.

Syöpäkudoksen geenitestit

• Syöpäkasvaimen kehittymiseen liittyy aina lukuisia itse kasvaimessa tapahtuvia paikallisia geenimuutoksia.
• Näitä voidaan tutkia kasvainkudoksesta tehtävillä geenitesteillä niissä syöpätyypeissä, joissa kasvaimen mutaatiovalikoima vaikuttaa hoitovalintoihin.
• Mutaatioiden löytyminen syöpäkasvaimesta ei yleensä tarkoita, että syöpä liittyisi perinnölliseen alttiuteen. Tämän mahdollisuus arvioidaan erikseen.

Geenitestaus ja perinnöllisyysneuvonta

Geenitestaus ja tietosuoja

• Terveydenhuollon kannalta geenitestin tulos on yhtä lailla arkaluonteista henkilötietoa kuin muutkin sairaskertomusmerkinnät.
• Potilaan kanssa kannattaa sopia, saako tietoa käyttää lähisukulaisen hyväksi, ja kirjata tämä sopimus sairauskertomukseen.
• Potilas saattaa esittää huolensa siitä, että geenitestien tulokset joutuisivat laboratorioista, terveydenhuollosta tai tutkimusympäristöistä vääriin käsiin, vaikkapa poliisin tai vakuutusyhtiön tietoon. Teoreettinen riski tähän on erityisesti genominlaajuisissa tutkimuksissa, jotka teoriassa identifioivat tutkitun yksilön.
• Vääriin käsiin joutumisen riskiä ei voi kieltää, mutta asiaa voi suhteuttaa toteamalla, että jokainen verinäyte tai hiustupsu sisältää ihmisen koko perimätiedon ja voi siten teoriassa johtaa joihinkin väärinkäytöksiin.

Terveyskeskuslääkäri ja geenitestaus

• Harvinaisten tautien diagnostiikka kuuluu erikoissairaanhoitoon ja useimmiten yliopistosairaalaan. Mahdolliset geenitestit ja perinnöllisyysneuvonta järjestyvät usein kliinisen genetiikan yksiköiden toimesta. Yliopistosairaaloiden harvinaisten tautien yksiköt ohjaavat tarvittaessa tapauskohtaisesti kääntymään sopivimman klinikan puoleen.
• Terveyskeskuksissakin käytetään joitakin geenitestejä, kuten laktoosi-intoleranssin «Laktoosi-intoleranssi»4 geenitestiä.
• Farmakogeneettiset testit todennäköisesti yleistyvät lähivuosina ja tulevat kuulumaan terveyskeskusten tutkimusvalikoimiin.
• Yleislääkäri saattaa törmätä geenitesteihin, kun geneettistä tautia sairastavan potilaan sukulaiset toivovat oman tilanteensa selvittämistä geenitestein. Tavallisimmin kysymys on periytyvästä syöpäalttiudesta, toisinaan etenevistä aikuisiän neurologisista sairauksista ja joskus tautigeenien kantajuudesta perhesuunnittelua ajatellen. Nämä selvitykset kuuluvat yliopistosairaaloiden kliinisen genetiikan yksiköihin, mutta geenitestauksen yleistyessä työnjakoa saatetaan joutua harkitsemaan uudelleen.
• Monet tavalliset sairaudet ovat syntyneet perityn taipumuksen ja ulkoisten olosuhteiden yhteisvaikutuksesta. Näiden diagnostiikassa ja hoidon suunnittelussa geenitestausta käytetään hyvin harvoin; sukuhistoria ja elämäntapojen puntarointi antavat yleensä riittävästi suuntaviivoja sairastumisriskin suhteen.
• Suomalaiset ostavat myös suoraan kuluttajille markkinoituja geenitestejä. Näitä saatetaan ostaa esim. sukujuurten selvittelyä ajatellen mutta myös lääketieteellisistä syistä.
• Verkossa kuluttajille markkinoitavat laajat testipaketit pyrkivät ennustamaan sairastumisriskiä tavallisiin kansantauteihin. Ne voivat antaa hieman viitettä tulevien sairauksien riskeistä, mutta eivät kerro, kuka todella sairastuu ja kuka ei. Tyypillisesti ne antavat vastauksia, joiden mukaan riski on muuttunut vain aavistuksen verran väestön yleiseen riskiin verrattuna.
  • Niitä ei kannata potilaille suositella, vaan voi perustellusti sanoa, että terveydenhuoltomme ottaa käyttöön sairastumisalttiuksien geenitestejä sitä mukaa kuin niiden luotettavuus kasvaa ja tulee tieteellisesti osoitetuksi.
  • Toinen syy olla suosittelematta niitä on tarjoajien kirjavuus: terveyskeskuslääkärin ei voida olettaa perehtyvän tarjontaan ja osaavan poimia sieltä luotettavia toimijoita potilaalleen.
  • Kuluttajan tulisi myös ymmärtää, että saadut tulokset kertovat vain tämän päivän tietoon pohjautuvan tilanteen ja että annettu ennuste ei nopeasti kehittyvän geenitiedon myötä kenties vuoden päästä enää pidäkään paikkaansa.
  • Jotkut toimijat voivat käyttää myös menetelmiä, joiden seurauksena voi alttiusgeenien lisäksi saada tietoa suuren tautiriskin aiheuttavista mutaatioista, jollaista tietoa tutkittava ei kenties osannut ennakoida.
• Jos kysyjä on jo ostanut tällaisen testin eikä oikein tiedä, miten menetellä tulosten suhteen, lääkäri voi katsoa vastausraportin läpi ja reagoida mahdollisiin huomattavan suuriin tautiriskeihin samaan tapaan kuin reagoisi hyvin voimakkaaseen sukuanamneesiin. Pieniä riskien suurenemisia tai pienenemisiä ei kannata noteerata, sillä tulokset muuttuvat tutkimustiedon karttuessa.