Takaisin Tulosta

Refluksitauti

Lääkärin käsikirja
16.2.2025 • Viimeisin muutos 16.2.2025
Mikko Kiviniemi

Keskeistä

  • Refluksitaudin tärkeimmät oireet ovat närästys ja käänteisvirtaus (regurgitaatio).
  • Jos potilas on alle 55–60-vuotias eikä hänellä ole hälyttäviä oireita, refluksitauti diagnosoidaan oireiden perusteella.
  • Tehokkain refluksioireiden ja -esofagiitin lääkehoito on protonipumpun estäjä (PPI) otettuna kerran päivässä 30–60 min ennen aamiaista.
  • Kaikille potilaille tulee antaa myös lääkkeettömän hoidon ohjeet.
  • Jopa 30 %:lla potilaista vaste tavanomaiselle lääkehoidolle on epätyydyttävä (refraktorinen refluksitauti).
  • Ylemmän ruoansulatuskanavan tähystykseen ohjataan yli 55–60-vuotiaat sekä ne potilaat, joilla on jatkuvia refluksitautiin viittaavia oireita ja toistuvaa PPI-lääkityksen tarvetta tai joilla on hälyttäviä oireita ja/tai löydöksiä:
    • nielemisvaikeus tai -kipu
    • oksentelu
    • laihtuminen
    • anemia
    • vaikeat tavanomaiselle hoidolle vastaamattomat oireet.
  • Ks. myös «Gastroskopia»1 «Ulkustauti, helikobakteeri-infektio ja krooninen gastriitti»2 «Ylävatsaoireet (dyspepsia)»3.

Epidemiologia

  • Refluksitauti on usein krooninen sairaus.
  • Länsimaissa 10–20 %:lla väestöstä on refluksitaudin oireita.
  • Ilmaantuvuus on 5 tapausta 1 000 henkilövuotta kohti.

Etiologia

  • Tärkein refluksia aiheuttava tekijä on ruokatorven alasulkijan hetkellinen nielemiseen liittymätön relaksaatio (TLESR, transient lower esophageal sphincter relaxation), joka aiheuttaa 90 % reflukseista.
  • Vaikeaa refluksitautia sairastavista suurimmalla osalla on myös palleatyrä «Palleatyrä»4.
  • Mahalaukun erittämä suolahappo ja pepsiini, vähäisessä määrin myös sappihapot, vaurioittavat ruokatorvea.
  • Sylki neutraloi refluksaattia ja alentunut syljeneritys lisää taudin riskiä.
  • Tupakointi huonontaa syljen eritystä ja altistaa refluksitaudille.
  • Altistavia tekijöitä ovat myös raskaus, skleroderma, Sjögrenin oireyhtymä ja diabeettinen gastropareesi.

Kliininen kuva

  • Refluksitaudin tärkein oire on närästys eli rinnanaluspolte.
    • Närästys tarkoittaa polttavaa kipua tai epämiellyttävää tuntemusta, joka alkaa epigastriumista tai rintalastan alaosan korkeudelta ja säteilee kaulalle (oire on syytä kuvata potilaalle).
    • Närästystä esiintyy tyypillisesti aterioiden jälkeen tai makuulla. Etenkin runsas syöminen, rasvainen ruoka, suklaa, kahvi, väkevät alkoholit ja happamat mehut aiheuttavat närästystä. Kumartelu, nostelu ja kiristävät vaatteet pahentavat närästystä.
    • Närästystä on 75 %:lla refluksipotilaista.
  • Toinen pääoire on käänteisvirtaus (regurgitaatio), joka tarkoittaa mahansisällön nousua kurkkuun ilman pahoinvointia tai oksentamista.
  • Muita oireita ovat palan tunne (globus), nielemisvaikeus (dysfagia) «Nielemisvaikeus (dysfagia)»5 ja ajoittainen refluksiin liittyvä runsas syljeneritys.
  • Refluksitauti on tärkein ei-sydänperäisen rintakivun syy.
  • Ruokatorven ulkopuolisia manifestaatioita voivat olla laryngiitti, astma, krooninen yskä ja hampaiden kiillevauriot.
  • Refluksitaudin kliiniset diagnostiset kriteerit ovat refluksioireiden esiintyminen vähintään kaksi kertaa viikossa ja elämänlaadun heikkeneminen oireiden takia (ruokailu, nukkuminen, fyysinen ponnistelu).
  • Refluksitautia sairastavista 70 %:lla (PPI-hoitoa saaneilla > 90 %:lla) ruokatorven tähystyslöydös on normaali. Ellei PPI-hoito ole ollut käytössä, on kyseessä nonerosiivinen eli endoskopianegatiivinen refluksitauti (NERD).
  • Refluksitaudin komplikaatioita ovat ruokatorven striktuura ja ulkus sekä Barrettin ruokatorvi.
  • Refluksitaudin ja ruokatorven ulkopuolisten oireiden ja löydösten (yskä, laryngiitti, astma ja hampaiden kiillevauriot) välillä on todettu epidemiologinen yhteys. Refluksitauti on kuitenkin vain yksi mahdollinen etiologinen tekijä em. oireille.

Diagnoosi

  • Refluksioireiden vuoksi ensimmäisen kerran vastaanotolle tuleva potilas
    • Selvitetään refluksioireiden (närästys, regurgitaatio) kesto ja esiintymisfrekvenssi (kertoja/viikko).
    • Esiintyykö refluksioireita vain päivällä vai myös yöllä?
    • Ellei hälyttäviä oireita ole ja potilas on alle 55–60-vuotias, voidaan diagnoosi asettaa ilman skopiaa.
  • Jos tutkittavalla on hälyttäviä oireita tai löydöksiä (nielemisvaikeus «Nielemisvaikeus (dysfagia)»5, nielemiskipu, oksentelu, verioksentelu, laihtuminen, anemia), hänet on syytä ohjata heti tähystystutkimukseen.
  • Jos tutkittavalla on refluksioireiden lisäksi dyspeptisiä oireita «Ylävatsaoireet (dyspepsia)»3, tähystystutkimus on syytä tehdä erotusdiagnostisessa mielessä mm. ulkustaudin poissulkemiseksi «Ulkustauti, helikobakteeri-infektio ja krooninen gastriitti»2.

Ruokatorven tähystys ja funktiotutkimukset

  • Gastroskopian aiheet: ks. «Gastroskopia»1.
  • Ruokatorven tähystyksellä luokitellaan refluksitauti (erosiivinen vai nonerosiivinen), määritellään erosiivisen refluksitaudin vaikeusaste (Los Angeles -luokitus, taulukko «Esofagiitin luokittelu (Los Angeles) »1) ja todetaan mahdolliset refluksitaudin komplikaatiot: Barrettin ruokatorvi (edellyttää epäkypsän suolimetaplasian toteamista histologisesti), ruokatorviulkus tai -striktuura.
  • Ruokatorvibiopsiassa todetun histologisen esofagiitin diagnostinen arvo on vähäinen, mutta biopsiat ovat tarpeellisia refluksitaudin erotusdiagnostiikassa sekä eosinofiilisen ja infektiivisen esofagiitin erotusdiagnostiikassa.
  • Ruokatorven funktiotutkimuksia käytetään refluksitaudin erotusdiagnostiikassa ja leikkaushoidon arvioinnissa.
    • Erikoissairaanhoidossa ruokatorven impedanssitutkimuksella (+ pH-mittauksella) voidaan tutkia sekä neste- että kaasumaista refluksia. Tarkkuusmanometrialla voidaan diagnosoida ruokatorven motorisia häiriöitä aikaisempaa luotettavammin.
    • Ruokatorven pitkäaikainen (24 t) pH-mittaus ja manometria ovat perinteisiä erikoissairaanhoidossa käytettäviä ruokatorven funktiotutkimuksia.
  • Funktiomittausten yhteydessä on tärkeää selvittää oireiden ja löydösten ajallinen korrelaatio (oireindeksi, oireassosiaation todennäköisyys SAP).

PPI-testi

  • PPI-testissä potilas käyttää protonipumpun estäjää ns. tupla-annoksella (normaali hoitoannos aamuin illoin) viikon ajan eli omepratsoli 20 mg × 2, lansopratsoli 30 mg × 2, pantopratsoli 40 mg × 2, rabepratsoli 20 mg × 2, esomepratsoli 20 mg × 2.
  • Testitulos on positiivinen, jos oireet vähenevät ainakin 75 %.
  • Testiä käytetään, kun ei-sydänperäiseksi oletetun rintakivun syyksi epäillään refluksitautia.
  • Testin sensitiivisyys on korkea, mutta spesifisyys heikko. PPI-testi on usein positiivinen myös refluksitautia sairastamattomilla (oireet vähenevät PPI-kuurilla), eikä positiivinen testitulos merkitse siis aina refluksitautia.

Endoskooppinen luokittelu

  • Lääkkeen valinnan ja lääkityksen keston määrää endoskooppinen esofagiitin vaikeusaste, joka määritellään Los Angeles -luokituksen avulla: ks. taulukko «Esofagiitin luokittelu (Los Angeles) »1.
  • Suurimmalla osalla refluksitautia sairastavista ruokatorven tähystyslöydös on normaali, eli heillä on non-erosiivinen refluksitauti.
Taulukko 1. Esofagiitin luokittelu (Los Angeles)
Aste1)Endoskopialöydös 2)
  1. 1) Asteet C ja D = vaikea esofagiitti. Esofagiitin komplikaatiot, kuten striktuura, haava ja Barrettin metaplasia, luokitellaan erikseen.
  2. 2) Limakalvon rikkouma on normaalista limakalvosta tarkasti erottuva punoittava tai fibriinipeitteinen alue.
AYksi tai useampi limakalvon rikkouma poimun päällä, pituus ≤ 5 mm
BYksi tai useampi > 5 mm:n mittainen limakalvon rikkouma poimun päällä mutta ei yhtenäisenä poimujen välissä
CKahden tai useamman pitkittäisen poimun välissä yksi tai useampia limakalvon rikkoumia, jotka kattavat alle 75 % ympärysmitasta
DLimakalvon rikkoumia, jotka kattavat vähintään 75 % ruokatorven ympärysmitasta

Hoito

Hoidon tavoitteet (komplisoitumaton refluksitauti)

  • Refluksitaudin oireiden hoito
  • Erosiivisen esofagiitin hoito
  • Esofagiitin uusiutumisen estäminen

Lääkkeetön hoito

  • Lääkkeettömät hoidot neuvotaan kaikille potilaille riippumatta refluksioireiden vaikeusasteesta.
    • Laihduttaminen, jos BMI ≥ 25.0
      • Myös normaalipainoinen (BMI < 25) voi hyötyä laihduttamisesta, jos refluksioireiden ilmaantuminen on yhteydessä painon lisäykseen.
    • Sängyn pääpuolen kohotus (yölliset oireet)
    • Vatsaa kiristävien vaatteiden välttäminen
    • Ilta-aterioiden välttäminen (yölliset oireet)
    • Pienet ateriat usein (postprandiaaliset oireet)
    • Oireita aiheuttavien ruokien välttäminen: sitrushedelmät, väkevät alkoholijuomat, tomaatti, sipuli, voimakkaat mausteet, rasvainen tai käristetty ruoka, hiilihydraatit, kofeiinia ja teobromiinia sisältävät ravintoaineet, kuten kahvi, kaakao, suklaa
    • Tupakoinnin lopettaminen «Tupakoinnin lopettaminen ja nikotiiniriippuvuuden hoito»6
    • Alkoholin käytön vähentäminen tai lopettaminen «Alkoholiriippuvuuden lääkehoito»7
    • Tiettyjen lääkkeiden välttäminen (nitrovalmisteet, kalsiumkanavan salpaajat, antikolinergit, teofylliinivalmisteet)
    • Kohtuullinen liikunta voi lievittää oireita.

Lääkehoito

  • Refluksitaudin oireiden lääkehoidon periaatteet ovat samat riippumatta siitä, onko potilaalla endoskopoimaton, endoskopiassa normaalilta näyttävä vai endoskooppisesti lievä refluksitauti.
  • Protonipumpun estäjä (PPI) on ensisijainen lääkevalinta.
  • H2-salpaajien käyttö on vähentynyt, ja markkinoilla on vain muutamia valmisteita.
  • FDA (US Food and Drug Administration) on määritellyt PPI-valmisteille pienimmät refluksitaudin oireita lievittävät annokset: esomepratsoli 20 mg, omepratsoli 20 mg, lansopratsoli 15 mg, pantopratsoli 40 mg ja rabepratsoli 20 mg kerran päivässä. PPI otetaan 30–60 min ennen aamiaista.
  • Refluksiesofagiitin vaikeusaste (Los Angelesin luokitus, taulukko «Esofagiitin luokittelu (Los Angeles) »1) vaikuttaa PPI-annokseen ja hoidon pituuteen.
  • Potilaiden vaste PPI-annokselle vaihtelee. Syynä voi olla geneettisesti määräytyvä lääkettä metaboloivan sytokromi P450 -entsyymin (CYP2C19) aktiivisuus, potilaan helikobakteeristatus tai lääkkeen oton ajoitus suhteessa ruokailuun.
  • Protonipumpun estäjien käyttöä raskauden aikana pidetään turvallisena.
  • Antasidi ja alginaatti sopivat ainoana hoitona lieviin lyhytaikaisiin oireisiin, mutta niitä on syytä käyttää myös PPI-hoidon tukihoitona. Niiden vaikutus alkaa 5 min:ssa mutta kestää vain 30–60 min.

Lievä esofagiitti (aste A tai B)

Vaikea-asteinen esofagiitti (aste C tai D)

  • Protonipumpun estäjä
  • Kahdesti päivässä annostelua (PPI puoli tuntia ennen aamiaista ja päivällistä) on syytä käyttää, jos oireet eivät lievity kerran päivässä annostelulla.
  • Vaikean C–D-asteen refluksiesofagiitin paraneminen on syytä varmistaa kontrollitähystyksellä.
  • Vaikeaa erosiivista esofagiittia sairastavat tarvitsevat pysyvän PPI-hoidon (annos yleensä sama kuin alkuvaiheen oireettomuuteen tarvittu annos) tai operatiivisen hoidon (fundoplikaatio).

Refluksitaudin uusiutumisen esto

  • Esofagiitti tai oireet uusiutuvat 60–80 %:lla vuoden kuluessa lääkehoidon jälkeen.
  • Estohoidon tarve tulee arvioida potilaskohtaisesti. Useimmat potilaat pärjäävät ilman estolääkitystä ja käyttävät lääkkeitä vain tarvittaessa (”on demand” tai lyhyinä kuureina).
  • Lääkkeetöntä hoitoa voidaan käyttää uusiutumisen estossa.
  • Ei endoskooppista esofagiittia: protonipumpun estäjä kerran päivässä tai tarvittaessa
    • Käytetään pienintä tehoavaa annosta.
  • Lievä refluksitauti: protonipumpun estäjä kerran päivässä hoitoannoksena tai hoitoannoksen puolikkaalla (omepratsoli 10–20 mg × 1; lansopratsoli 15–30 mg × 1; pantopratsoli 40 mg × 1; rabepratsoli 10–20 mg × 1; esomepratsoli 20 mg × 1)
  • Vaikea esofagiitti: aina estohoito (ks. edellä)

Riittämätön hoitovaste ja hoitoresistentti eli refraktorinen refluksitauti

  • Hoitovaste on riittämätön, elleivät oireet vähene alle puoleen 3 kk:n hoidolla normaalilla (joidenkin määritelmien mukaan kaksinkertaisella) PPI-annoksella.
  • Ensin on tarkistettava hoitoon sitoutuminen ja oikea annosteluaika (30–60 min ennen aamiaista).
  • 30 %:lla potilaista asianmukaisesti toteutettu PPI-hoito ei tuota riittävää vastetta 3 kk:n kuluessa. Tällöin potilas on syytä ohjata endoskopiaan, ellei tähystystä ole aikaisemmin tehty «Gastroskopia»1.
  • Yleensä hoitoresistenteissä tapauksissa käytetään PPI:n tupla-annostelua eli normaali hoitoannos aamuin illoin (ennen aamiaista ja päivällistä). Hoitoon voidaan kombinoida alginaattivalmiste.
  • Myös PPI-valmisteen vaihto toiseen saattaa parantaa hoitotulosta.
  • PPI-hoidon epäonnistumisen syitä ja erotusdiagnostiikassa huomioon otettavia tiloja
    • Hoitoon sitoutumattomuus
    • Väärä PPI-annos tai annostelun ajoitus
    • Nopea PPI-metabolia
    • Ei-hapan refluksi
    • Toiminnallinen närästys
    • Ruokatorven lisääntynyt herkkyys
    • Ruokatorven motiliteettihäiriö
    • Eosinofiilinen esofagiitti
    • Ruminaatio (pulautteluhäiriö)
    • Aerofagia (ilman nieleminen)
    • Toiminnallinen dyspepsia
  • Jos skopialöydös on normaali ja oikein toteutettu PPI-lääkitys on tehoton, on syytä käydä läpi erotusdiagnostiikka ja tarvittaessa ohjata potilas ruokatorven funktiotutkimuksiin.
  • Toiminnallisesta närästyksestä, ärtyvästä tai happoherkästä ruokatorvesta kärsivillä potilailla PPI-vaste on usein huono. He saattavat hyötyä SSRI-lääkityksestä (sitalopraami tai fluoksetiini 6 viikon ajan tai pidempään).
  • Jos potilaan pääasiallinen oire adekvaatin PPI-hoidon aikana on regurgitaatio, hän voi hyötyä baklofeenilääkityksestä (5–10 mg × 3 ennen aterioita tai 5–20 mg iltaisin). Baklofeeni aiheuttaa kuitenkin usein neurologisia (huimaus, väsymys, uneliaisuus) ja gastrointestinaalisia (pahoinvointi, ripuli, ilmavaivat) haittavaikutuksia.

Refluksitaudin hoito raskauden ja imetyksen aikana

  • Raskauden aikana refluksitaudin hoitoon suositellaan ensisijaisesti lääkkeettömiä elämäntapahoitoja.
  • Nukkuminen vasemmalla kyljellä ja kohtuullinen liikunta saattavat lievittää refluksioireita.
  • Antasidit ja alginaatti ovat turvallisia raskauden aikana.
  • Sukralfaatti sopii käytettäväksi raskauden ja imetyksen aikana.
  • PPI-lääkkeitä käytetään, jos muilla lääkkeillä ei saada riittävää hoitovastetta. PPI-lääkkeiden käyttöön ei ole ihmisellä todettu liittyvän lisääntynyttä epämuodostumariskiä. Omepratsolista on eniten käyttökokemusta, mutta muidenkin PPI-lääkkeiden riskejä pidetään pieninä.
  • PPI:t erittyvät vain vähäisessä määrin äidinmaitoon, ja niiden käyttöä imetysaikana pidetään turvallisena.

Kirurginen hoito

  • Kirurgisen hoidon tulokset ovat parhaat, kun refluksitaudista on objektiivinen näyttö ja PPI-hoidolle on saatu vaste.
  • Indikaatiot
    • Vaikea erosiivinen esofagiitti (aste C–D), joka ei pysy oireettomana jatkuvalla lääkityksellä, tai potilas ei halua käyttää jatkuvaa lääkehoitoa
    • Komplisoitunut erosiivinen esofagiitti (esim. vuoto, ulkus, striktuura)
    • Regurgitaatio hallitseva oire
    • Lääkehoidosta aiheutuu haittavaikutuksia.
    • Palleatyrä; ks. «Palleatyrä»4.
  • Kirurginen hoito (Nissenin fundoplikaatio) on tarpeen alle 10 %:lla refluksiesofagiittipotilaista.
  • Laparoskooppisen fundoplikaatioleikkauksen pitkäaikaistulokset ovat hyviä: 10 v:n kuluttua leikkauksesta 70 %:lla leikkaustulos ja elämänlaatu ovat hyvät.

Pitkäaikaishoito

  • Jos potilaan oire toistuu tiheästi, voidaan harkita joko pitkäaikaishoitoa tai toistuvia lyhyempiä PPI-kuureja. Näissä tapauksissa vakavat sairaudet tulisi olla poissuljettu; ks. «Gastroskopia»1.
  • Käytetään pienintä PPI-annosta, jolla potilas pysyy oireettomana. Satunnaisia oireita voi hoitaa vain tarvittaessa otettavalla PPI:lla (”on demand”).
  • Pitkäaikainen PPI-hoito on indisoitu jatkuvasti tai toistuvasti oireilevan erosiivisen ja ei-erosiivisen sekä komplisoituneen refluksitaudin hoidossa (ulkus, striktuura, Barrettin ruokatorvi).
  • Pitkäaikaiseen PPI-käyttöön voi liittyä mahalaukun vähähappoisuus, hypergastrinemia, parietaali- ja enterokromaffiinisolujen hyperplasia ja funduspolyyppien muodostus sekä karsinoidituumorien kehittyminen. Jos potilas tarvitsee pitkäaikaista PPI-hoitoa, suositellaan helikobakteerin kantajille häätöhoitoa.
  • Pitkäaikainen PPI-hoito lisää enteeristen infektioiden riskiä.
  • Pitkäaikaiseen PPI-käyttöön on havaittu liittyvän imeytymishäiriöitä (kalsium, magnesium, B12-vitamiini, rauta) sekä infektioita (pneumonia, suolistoinfektiot). Absoluuttinen komplikaatioriski on kuitenkin pieni ja merkittävin iäkkäillä, aliravituilla sekä monisairailla potilailla.
  • Useissa havainnoivissa tutkimuksissa on raportoitu PPI:n heikentävän antitromboottisen lääkehoidon tehoa, mutta satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa kliinisesti merkittäviä interaktioita ei kuitenkaan ole todettu. Jos potilaalla on lääkehoitoa vaativa refluksitauti, PPI-lääkettä voi käyttää samanaikaisesti antitromboottisen lääkehoidon kanssa. PPI pienentää myös antitromboottiseen lääkehoitoon liittyvää ylemmän GI-kanavan verenvuotojen riskiä.

Seuranta

  • Lievää esofagiittia ei tarvitse endoskooppisesti kontrolloida, jos oireet paranevat.
  • Vaikean esofagiitin paraneminen on suositeltavaa varmistaa endoskopialla 2 kk:n kuluttua lääkehoidon aloituksesta.
  • Ellei endoskooppisesti todeta esofagiittia, refluksitautia hoidetaan samoin periaattein kuin refluksiesofagiittia. Jos oireet paranevat, eivät kontrollit ja seuranta ole tarpeen.

Komplikaatiot

  • Refluksiesofagiitti on useimmiten lievä sairaus ilman vakavia komplikaatioita.
  • Osalla refluksitautipotilaista todetaan Barrettin ruokatorvi, jossa distaalisen ruokatorven levyepiteeli on korvautunut epäkypsää suolimetaplasiaa (ns. spesialisoitunut lieriöepiteeli) sisältävällä limakalvolla.
    • Barrett-potilailla on lisääntynyt ruokatorven rauhassyövän riski (≤ 0.5 % vuodessa).
    • Suurin riski on yli 60-vuotiailla tupakovilla ylipainoisilla miehillä, joilla refluksitaudin oireita on ollut pitkään.
    • Tähystäneen lääkärin tulee ottaa kantaa, onko endoskooppinen seuranta tarpeen potilailla, joilla ei ole Barrett-muutoksessa dysplasiaa.
    • Seuranta on välttämätön, jos Barrettin ruokatorvessa todetaan lievä dysplasia. Potilas, jolla on todennettu vaikea dysplasia, ohjataan keskukseen, jossa on valmius endoskooppisiin hoitoihin.
  • Pitkään kestänyt ulseroiva esofagiitti voi aiheuttaa strikturoitumista ja nielemisvaikeuksia. Esofagiitti aiheuttaa n. 7 % kaikista ruoansulatuskanavan verenvuodoista. Esofagiittivuoto on lähes aina anemisoivaa tihkuvuotoa.

Kirjallisuutta

  1. Beaton DR, Sharp L, Lu L, ym. Diagnostic yield from symptomatic gastroscopy in the UK: British Society of Gastroenterology analysis using data from the National Endoscopy Database. Gut 2024;73(9):1421-1430 «PMID: 38697772»PubMed
  2. Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E ym. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut 2018;67(7):1351-1362. «PMID: 29437910»PubMed
  3. Scarpellini E, Ang D, Pauwels A ym. Management of refractory typical GERD symptoms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016;():. «PMID: 27075264»PubMed
  4. Berger PB. Should proton pump inhibitors be withheld from patients taking clopidogrel? The issue that has been giving me heartburn! Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2015;8(1):6-7. «PMID: 25587089»PubMed
  5. Melloni C, Washam JB, Jones WS ym. Conflicting results between randomized trials and observational studies on the impact of proton pump inhibitors on cardiovascular events when coadministered with dual antiplatelet therapy: systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2015;8(1):47-55. «PMID: 25587094»PubMed
  6. van der Woude CJ, Metselaar HJ, Danese S. Management of gastrointestinal and liver diseases during pregnancy. Gut 2014;63(6):1014-23. «PMID: 24429582»PubMed
  7. Fisichella PM, Patti MG. GERD procedures: when and what? J Gastrointest Surg 2014;18(11):2047-53. «PMID: 24981658»PubMed
  8. Reimer C. Safety of long-term PPI therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013;27(3):443-54. «PMID: 23998981»PubMed
  9. Gerson LB. Treatment of gastroesophageal reflux disease during pregnancy. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2012;8(11):763-4. «PMID: 24672414»PubMed
  10. Bytzer P, Jones R, Vakil N ym. Limited ability of the proton-pump inhibitor test to identify patients with gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10(12):1360-6. «PMID: 22813439»PubMed
  11. Hoogendoorn RJ, Groeneveld L, Kwee JA. Patient satisfaction with switching to esomeprazole from existing proton pump inhibitor therapy for gastro-oesophageal reflux disease: an observational, multicentre study. Clin Drug Investig 2009;29(12):803-10. «PMID: 19888786»PubMed