Tulostuksen esikatselu Tekstikoko: A A Lähetä kollegalle

Lataa PDF

Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

Keskeinen sisältö
Tavoitteet
Kohderyhmät
Rajaus
Epidemiologia
Kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riskitekijät ja luonnollinen kulku
Kohdunkaulasyöpää ehkäisevä seulonta
Diagnostiikka
Toimenpiteet kohdunsuun solu- ja esiastemuutoksissa
Erikoistilanteet
Emättimen solu- ja kudosmuutokset
Ulkosynnytinten kudosmuutokset
Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä
Vastuun rajaus
Tiedonhakukäytäntö
Kirjallisuutta

Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

Käypä hoito

14.6.2010

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä

~~Suosituksen tulostettava versio (pdf) «»1~~
Tiivistelmä suomeksi «Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset»1 ja englanniksi «Cytological changes in the cervix, vagina and vulva»2
Potilaalle suomeksi «Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutokset»3
Verkkokurssi: Osaatko ehkäistä kohdunkaulan syöpää? «http://www.terveysportti.fi/kotisivut/sivut.nayta?p_navi=58211&p_sivu=52976»1

Keskeinen sisältö

Kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus on suurin hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
Suomessa kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solu- ja kudosmuutosten diagnostiikka perustuu pääasiassa 30–60-vuotiaille viiden vuoden välein tehtävään valtakunnalliseen, organisoituun seulontaan ja sen jatkotutkimuksiin.
Seulontaa tukevat muista syistä otetut näytteet.
Diagnoosi ja hoito perustuvat sytologiaan, kolposkopiaan ja sen yhteydessä otettujen kudosnäytteiden histopatologiseen tutkimukseen.
Varmistettujen muutosten hoito tai seuranta tai molemmat ovat tärkeitä, koska syövän riski on muutosten yhteydessä selvästi suurentunut, myös hoidon jälkeen.
Lievistä muutoksista suurin osa paranee itsestään, erityisesti nuorilla naisilla.
CIN 1 -muutoksia (cervical intraepithelial neoplasia 1; suosituksessa käytetyt termit ja lyhenteet on selitetty taulukossa «Suosituksessa käytettyjä termejä ja lyhenteitä.»1) ja sitä lievempiä muutoksia seurataan yleensä ilman hoitoa.
CIN 2 ja sitä vahvemmat muutokset hoidetaan.
Hoito tulee toteuttaa kolposkopiaohjauksessa.
Seurannan pitää olla varmistettu, ja ainakin ensimmäinen seurantakäynti tulee järjestää hoidosta vastanneessa yksikössä.
Koko seulonta-, diagnostiikka-, hoito- ja seurantaketjua on jatkuvasti seurattava ja laatua valvottava huolellisesti.

Taulukko 1. Suosituksessa käytettyjä termejä ja lyhenteitä.
Termi tai lyhenne	Selite
Papa-näyte	gynekologinen irtosolunäyte
Papa-koe	sytologin arvio gynekologisesta irtosolunäytteestä
Sytologia:
ASC-H	atypical squamous cells, cannot exclude HSIL
ASC-US	atypical squamous cells of undetermined significance
AGC-FN	atypical glandular cells, favor neoplasia
AGC- NOS	atypical glandular cells not otherwise specified
HSIL	high-grade squamous intraepithelial lesion
LSIL	low-grade squamous intraepithelial lesion
Histologia:
AIS	adenocarcinoma in situ
CIN	cervical intraepithelial neoplasia CIN 1 = lievä dysplasia CIN 2 = dysplasia moderata CIN 3 = dysplasia gravis, carcinoma in situ
VAIN	vaginal intraepithelial neoplasia VAIN 1 = dysplasia levis VAIN 2 = dysplasia moderata VAIN 3 = dysplasia gravis, carcinoma in situ
VIN	vulvar intraepithelial neoplasia VIN 1 = dysplasia levis VIN 2 = dysplasia moderata VIN 3 = dysplasia gravis, carcinoma in situ
Muita sytologiaan ja histologiaan liittyviä lyhenteitä:
HPV	Human Papilloma Virus, ihmisen papilloomavirus
IFCPC	International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy
RCI	Reidin kolposkopiaindeksi
TBS	The Bethesda System
Sähkösilmukka- eli LOOP-hoito:
LEEP	loop electro excision procedure
LLETZ	large loop excision of the transformation zone

Tavoitteet

Suosituksen tavoitteena on yhtenäistää kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solu- ja kudosmuutosten diagnostiikkaa, hoitoa ja seurantaa Suomessa.

Kohderyhmät

Suositus on tarkoitettu sekä perusterveydenhuoltoon että erikoissairaanhoitoon. Erityisesti kohderyhmänä ovat mainittuja solu- ja kudosmuutoksia diagnosoivat ja hoitavat lääkärit.

Rajaus

Suositus on rajattu kohdunkaulan ja sitä ulompien synnytinelinten carcinoma in situ- ja sitä lievempiin muutoksiin.

Epidemiologia

Syöpien ja niiden esiasteiden ilmoittaminen Syöpärekisteriin

Syövät ja syövän vahvat esiasteet (CIN 3 / dysplasia gravis, carcinoma in situ ja adenocarsinoma in situ = AIS) (ks. kohta Epiteelimuutosten histologinen luokitus «»1) tulee ilmoittaa Suomen Syöpärekisteriin «http://www.cancer.fi/syoparekisteri/yleinen/lainsaadanto/»2).
- Suomessa kohdunkaulan in situ -karsinoomia ja vahvoja esiastemuutoksia (CIN 3, AIS) ilmoitetaan Syöpärekisteriin vuosittain yhteensä noin 800 «Finnish Cancer Registry, Cancer incidence in Finland 2000 and 2001. Cancer statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health, Helsinki 2003. Suomen Syöpärekisteri, 2003»1. Ilmoituksissa on kuitenkin edelleen puutteita.

Kohdunkaulasyöpä

Kohdunkaulasyöpä on naisten toiseksi yleisin syöpä maailmassa. Vuonna 2000 siihen sairastui 471 000 ja kuoli 233 000 naista «Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB. Cancer incidence in Five Continents Vol. VIII. IARC Scientific Publications No. 155. International Agency for Research on Cancer & International Ass»2, «World Health Organisation (WHO) Mortality Databank, Geneva. WHO Statistical information system. www.who.int/research/»3, ks. WHO:n internetsivut «http://www.who.int/research/en/»3. Lähes 80 % tapauksista todettiin kehitysmaissa.
Syöpärekisterin tietojen mukaan
- Vuonna 2007 kohdunkaulasyöpä oli Suomessa 19:nneksi yleisin naisten syöpä (144 uutta tapausta). Ennen seulonnan alkua se oli kolmanneksi yleisin naisten syöpä «Finnish Cancer Registry. Cancer Incidence in Finland 1965. Suomen Syöpärekisteri, 1965»4 (kuva «Kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus Suomessa 1953–2003»1
  ). Seulonnan avulla maassamme estetään yli 80 % syöpätapauksista ja -kuolemista «Anttila A, Pukkala E, Söderman B ym. Effect of organised screening on cervical cancer incidence and mortality in Finland, 1963-1995: recent increase in cervical cancer incidence. Int J Cancer 1999;83:»5, «International Agency for Research on Cancer. Cervical cancer screening. IARC Handbooks of cancer prevention, vol 10. IARC/WHO, Lyon 2005. www.iarc.fr/»6 (ks. kohta Seulonnan vaikuttavuus ~~«»2~~).
- Kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus alkoi maassamme suurentua 1990-luvun puolivälissä alle 45-vuotiaiden naisten keskuudessa «Anttila A. Kohdunkaulansyövän seulonnan kohdistaminen ja vaikuttavuus. Suom Lääkäril 2000;55:2185-8»7, «Nieminen P, Hakama M, Tarkkanen J ym. Effect of type of screening laboratory on population-based occurrence of cervical lesions in Finland. Int J Cancer 2002;99:732-6 »8, «Pukkala E, Sankila R, Rautalahti M. Syöpä Suomessa 2003. Suomen Syöpärekisteri, Helsinki 2003»9 (kuva «Kohdunkaulan syövän ikäryhmittäinen ilmaantuvuus Suomessa 1953–2003»2
  ).
- Suomessa kohdunkaulasyöpään sairastuu vuosittain noin 140–170 naista ja kuolee noin 50–70 «Finnish Cancer Registry, Cancer incidence in Finland 2000 and 2001. Cancer statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health, Helsinki 2003. Suomen Syöpärekisteri, 2003»1 (ks. Suomen Syöpärekisteri «http://www.cancerregistry.fi/»4) ja elämänsä aikana sairastuu nykyään noin viisi naista tuhannesta «Finnish Cancer Registry, Cancer incidence in Finland 2000 and 2001. Cancer statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health, Helsinki 2003. Suomen Syöpärekisteri, 2003»1.
  - Hieman yli puolet uusista kohdunkaulasyöpätapauksista todetaan paikallisina (tauti ei ole levinnyt imusolmukkeisiin) «Finnish Cancer Registry, Cancer incidence in Finland 2000 and 2001. Cancer statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health, Helsinki 2003. Suomen Syöpärekisteri, 2003»1.
  - Noin 30 % uusista kohdunkaulasyöpätapauksista Suomessa on lieriöepiteeliperäisiä (adenokarsinoomia) «Finnish Cancer Registry, Cancer incidence in Finland 2000 and 2001. Cancer statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health, Helsinki 2003. Suomen Syöpärekisteri, 2003»1. Uusien adenokarsinoomien absoluuttinen määrä on kuitenkin pysynyt suunnilleen ennallaan.
- Suhteellinen viiden vuoden elossaolo-osuus potilailla on
  - paikallisena todetussa kohdunkaulasyövässä noin 90 %
  - paikallisiin imusolmukkeisiin levinneessä syövässä noin 70 %
  - laajemmalle levinneessä syövässä noin 20 %.
1960-luvun alkupuolella alkaneessa, 30–60-vuotiaiden kohdunkaulasyöpää ehkäisevässä väestöpohjaisessa seulonnassa jatkotutkimuksiin (kolposkopiaan) lähetetään noin yksi sadasta seulotusta. Seurantaa vaativia solumuutoksia todetaan 4–9 %:lla seulonta-alueen mukaan «Finnish Cancer Registry, Cancer incidence in Finland 2000 and 2001. Cancer statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health, Helsinki 2003. Suomen Syöpärekisteri, 2003»1, «Anttila A. Kohdunkaulansyövän seulonnan kohdistaminen ja vaikuttavuus. Suom Lääkäril 2000;55:2185-8»7, «Nieminen P, Hakama M, Tarkkanen J ym. Effect of type of screening laboratory on population-based occurrence of cervical lesions in Finland. Int J Cancer 2002;99:732-6 »8.
Syövän esiasteita todetaan ja hoidetaan seulonnassa noin 600–800 joka vuosi eli 3–5 naisella tuhatta seulottua kohti. Syöpiä löytyy yksi tapaus noin 10 000:ta seulottua kohti; ks. Suomen Syöpärekisteri «http://www.cancer.fi/syoparekisteri/joukkotarkastusrekisteri/»5.
Väestöpohjaisen seulonnan ulkopuolella otetuista Papa-näytteistä ja niiden löydöksistä ei ole saatavilla luotettavaa tilastotietoa, ei myöskään hoidetuista lievistä tai keskivaikeista esiasteista.

Emättimen ja ulkosynnyttimien syövät

Emättimen syöpiä todetaan Suomessa vuosittain noin 21 ja tautiin kuolee noin 13 naista vuodessa (kuva «Vaginakarsinoomien ilmaantuvuus Suomessa 1953–2002»3
), «Finnish Cancer Registry, Cancer incidence in Finland 2000 and 2001. Cancer statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health, Helsinki 2003. Suomen Syöpärekisteri, 2003»1, Suomen Syöpärekisteri «http://www.cancer.fi/syoparekisteri/»6.
Vuosittain ulkosynnyttimien syöpiä todetaan Suomessa noin 80 ja noin 27 naista kuolee tautiin (kuva «Vulvakarsinoomien ilmaantuvuus Suomessa 1953 - 2002»4
), «Finnish Cancer Registry, Cancer incidence in Finland 2000 and 2001. Cancer statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health, Helsinki 2003. Suomen Syöpärekisteri, 2003»1, ks. Suomen Syöpärekisteri «http://www.cancer.fi/syoparekisteri/»6.
Emättimen ja ulkosynnyttimien syöpien esiastemääristä ei ole väestöpohjaisia tietoja.

Kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riskitekijät ja luonnollinen kulku

Riskitekijät

HPV-infektio on kohdunkaulasyövän keskeinen ja välttämätön «Yli kuusi kuukautta kestänyt erityisesti korkean riskin HPV-tulehdus lisää riskiä saada CIN.»A, muttei yksinään riittävä etiologinen tekijä «zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2000;92:690-8 »10, «Yli kuusi kuukautta kestänyt erityisesti korkean riskin HPV-tulehdus lisää riskiä saada CIN.»A.
- HPV-DNA:ta löytyy lähes aina syöpäkudoksesta «Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S ym. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27 »11, «Clifford GM, Smith JS, Plummer M ym. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Br J Cancer 2003;88:63-73 »12.
- Myös useat epidemiologiset tutkimukset tukevat HPV-infektion ja kohdunkaulasyövän välistä yhteyttä «Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S ym. The causal link between human papillomavirus and invasive cervical cancer: a population-based case-control study in Colombia and Spain. Int J Cancer 1992;52:743-9 »13, «Bosch FX, Manos MM, Muñoz N ym. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Ins»14.
- HPV:n varhaiset geenit E6 ja E7 ilmentyvät syövässä ja pystyvät inaktivoimaan solusyklin tärkeitä säätelymolekyylejä ja estämään apoptoosia «Werness BA, Levine AJ, Howley PM. Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53. Science 1990;248:76-9 »15, «Dyson N, Howley PM, Münger K ym. The human papilloma virus-16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product. Science 1989;243:934-7 »16, «Jackson S, Harwood C, Thomas M ym. Role of Bak in UV-induced apoptosis in skin cancer and abrogation by HPV E6 proteins. Genes Dev 2000;14:3065-73 »17.
- E6- ja E7-proteiineilla on onkogeenisia ominaisuuksia sekä in vitro että in vivo «Münger K, Phelps WC, Bubb V ym. The E6 and E7 genes of the human papillomavirus type 16 together are necessary and sufficient for transformation of primary human keratinocytes. J Virol 1989;63:4417-21»18, «McDougall JK. Immortalization and transformation of human cells by human papillomavirus. Curr Top Microbiol Immunol 1994;186:101-19 »19.
HPV-tyyppejä on kuvattu yli 100.
- Niistä noin 40 pystyy aiheuttamaan infektion genitaalialueella.
- HPV:t voidaan ryhmitellä sen mukaan, miten vahva niiden yhteys levyepiteelikarsinoomaan ja sen esiasteisiin on.
- Suuren riskin (high risk HPV, HR-HPV) tyyppejä ovat 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 ja 82; «Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S ym. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27 »11, «Clifford GM, Smith JS, Plummer M ym. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Br J Cancer 2003;88:63-73 »12.
Suuren riskin HPV-infektio ei ole sama asia kuin kohdunkaulasyövän esiaste.
- Ilman ehkäiseviä toimenpiteitäkin vain pienelle osalle suuren riskin HPV-infektioon sairastuneista kehittyy kohdunkaulasyöpä.
Syövän esiasteiden synty edellyttää onkogeenisen HPV-infektion pitkittymistä.
- Viruksen integroituminen isäntäsolun genomiin voi johtaa hyvänlaatuisten muutosten ja esiasteiden (cervical intraepithelial neoplasia / dysplasia, CIN) kautta paikalliseen (carcinoma in situ) ja invasiiviseen karsinoomaan «zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2000;92:690-8 »10.
Pitkittyneen HPV-infektion ja syövän esiasteiden kehittymiseen ja syövän riskiin vaikuttavat muut tulehdukselliset, kemialliset, hormonaaliset, immunologiset ja geneettiset tekijät.
- Kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riskitekijöitä ovat
  - yhdyntöjen varhainen alkamisikä «Nuorena aloitetut yhdynnät, partnereiden lukumäärä ja tupakointi ovat kohdunkaulan neoplasioiden itsenäisiä riskitekijöitä.»C
  - partnereiden runsaus «Nuorena aloitetut yhdynnät, partnereiden lukumäärä ja tupakointi ovat kohdunkaulan neoplasioiden itsenäisiä riskitekijöitä.»C
  - partnereiden riskejä sisältävä sukupuolikäyttäytyminen «Miehen seksikäyttäytyminen vaikuttaa naisen riskiin sairastua kohdunkaulan syöpään.»C
  - tupakointi «Nuorena aloitetut yhdynnät, partnereiden lukumäärä ja tupakointi ovat kohdunkaulan neoplasioiden itsenäisiä riskitekijöitä.»C; ks. sähköinen tausta-aineisto «Tupakointi ja levyepiteelikarsinooman riski»1
  - yhdistelmäehkäisypillereiden pitkäaikainen käyttö «Ehkäisypillereiden pitkäaikaiseen käyttöön liittynee lisääntynyt kohdunkaulan syövän riski.»B
  - immunosuppressio tai HIV-infektio «Pitkäaikainen immunosuppressio ja HIV-infektio lisäävät riskiä sairastua kohdunkaulan syöpään.»B
  - muut gynekologiset infektiot, erityisesti klamydia «Klamydialle (Chlamydia trachomatis) altistuminen korreloi riskiin sairastua kohdunkaulan levyepiteelikarsinoomaan.»C.
- Levyepiteeli- ja adenokarsinooman riskitekijät näyttäisivät olevan samoja lukuun ottamatta tupakointia «Kohdunkaulan levy- ja lieriöepiteelikarsinooman riskitekijät ovat tupakkaa lukuun ottamatta pääsääntöisesti samoja.»B.

HPV-infektion luonnollinen kulku

Valtaosa HPV-infektioista paranee itsestään.
- HPV-DNA-tutkimusten avulla on arvioitu, että HPV-infektion keskimääräinen kesto 13–23-vuotiailla naisilla on kahdeksan kuukautta. Jopa 90 % infektioista paranee kahdessa vuodessa «HPV-infektioista valtaosa parantunee kahdessa vuodessa.»B.
- Suuren riskin HPV-tartunta kestää yleensä kauemmin kuin pienen riskin tartunta «Korkean riskin HPV-tartunta kestää yleensä kauemmin kuin matalan riskin HPV-tartunta.»B.
- Yli puolet gynekologisessa irtosolunäytteessä todetuista HPV:hen viittaavista muutoksista (ASC-US ja LSIL) palautuu normaaleiksi ilman hoitoa «Yli puolet gynekologisessa irtosolunäytteessä todetuista HPV:een viittaavista muutoksista (ASC-US - LSIL) palautuu normaaleiksi ilman hoitoa.»A.
- Näytteen otto muutoksesta voi vähentää etenemistä ja lisätä spontaania paranemista «Koepalan otto muutoksesta saattaa vähentää progressiota ja lisää spontaania paranemista HPV:n aiheuttamissa kohdunsuun muutoksissa.»C.
Pitkittynyt HPV-infektio lisää esiastemuutosten kehittymisen riskiä.
- Yli kuusi kuukautta kestänyt (erityisesti suuren riskin HPV-infektio) lisää vaaraa saada esiastemuutos «Yli kuusi kuukautta kestänyt erityisesti korkean riskin HPV-tulehdus lisää riskiä saada CIN.»A.
- Aika HPV-infektion toteamisesta carcinoma in situn kehittymiseen on yleensä vähintään seitsemän vuotta, useimmiten pitempi «Ylitalo N, Josefsson A, Melbye M ym. A prospective study showing long-term infection with human papillomavirus 16 before the development of cervical carcinoma in situ. Cancer Res 2000;60:6027-32 »20.

Kohdunkaulasyöpää ehkäisevä seulonta

Yleensä hitaasti etenevien kohdunkaulan solumuutosten seulonnalla ja hoidolla voidaan estää tehokkaasti kohdunkaulasyöpämuutosten kehittyminen.
Suomalaisen seulontakäytännön vaikuttavuus on parhaita maailmassa «Organisoidulla väestöpohjaisella perinteisellä seulonnalla voidaan ehkäistä yli 80 % kohdunkaulan syövistä ja niiden aiheuttamista kuolemista.»A.

Papa-seulonnan vaikuttavuus

Organisoidulla väestöpohjaisella 3–5 vuoden välein tehtävällä Papa-seulonnalla voidaan ehkäistä yli 80 % kohdunkaulasyövistä ja niiden aiheuttamista kuolemista «Organisoidulla väestöpohjaisella perinteisellä seulonnalla voidaan ehkäistä yli 80 % kohdunkaulan syövistä ja niiden aiheuttamista kuolemista.»A.
- Seulontavälin pidentyessä seulonnan vaikuttavuus syövän ehkäisyssä heikkenee «Organisoidulla väestöpohjaisella perinteisellä seulonnalla voidaan ehkäistä yli 80 % kohdunkaulan syövistä ja niiden aiheuttamista kuolemista.»A.
Väestöpohjaisen seulonnan tehokkuuteen vaikuttavat
- seulonnan hyvä peittävyys
- hyvä osallistumisaktiivisuus
  - nuorten eli 25–35-vuotiaiden osallistumisaktiivisuus on usein heikko, mikä vähentää merkittävästi seulonnan vaikuttavuutta; ks. Suomen Syöpärekisteri «http://www.cancer.fi/syoparekisteri/»6
- diagnostiikan ja kliinisen työn hyvä laatu «International Agency for Research on Cancer. Cervical cancer screening. IARC Handbooks of cancer prevention, vol 10. IARC/WHO, Lyon 2005. www.iarc.fr/»6.
Muullakin kuin organisoidulla seulonnalla (spontaani tai opportunistinen seulonta) on syöpää ehkäisevää vaikutusta, joskaan ei yhtä paljon «Spontaaniseulonnalla on kohdunkaulansyöpää ehkäisevää vaikutusta, joskin vähemmän kuin organisoidulla seulonnalla.»B.
Oleellinen osa seulontaa ovat seulontalöydösten jatkotutkimukset ja löydettyjen esiasteiden hoito.
- Esiasteiden hoidolla pystytään estämään arviolta 95–99 % kohdunkaulasyövistä «Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study. BMJ 2005;331:1183-5 »26.

Kohdunkaulasyövän seulonta Suomessa

Kohdunkaulasyöpää ehkäisevä seulonta on perustunut syövästä tai sen esiasteesta peräisin olevien solujen toteamiseen gynekologisessa irtosolunäytteessä (Papa-näyte).
Suomessa kuntien tulee järjestää kohdunkaulasyöpää ehkäisevää seulontaa 30–60-vuotiaille naisille viiden vuoden välein (Valtioneuvoston asetus seulonnoista 2006).
- Eräissä kunnissa seulotaan myös 25- tai 65-vuotiaita.
- Nykyisten ikäryhmäinsidenssianalyysien perusteella seulontaiän varhentaminen viidellä vuodella saattaisi olla hyödyllistä. Tällöin seulonta alkaisi 25-vuotiaista koko maassa.
Seulontojen aloittaminen alle 25-vuotiaiden ryhmässä ei ole järkevää «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27.
Kohdunpoiston jälkeen potilas voi käydä väestöpohjaisissa seulonnoissa.
- Jos ennen kohdunpoistoa on hoidettu CIN, on seulonta tärkeää emättimen ja ulkosynnyttimien syövän suurentuneen riskin takia «Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study. BMJ 2005;331:1183-5 »26.
- Seulonnan hyödyistä naisille, joille on tehty kohdunpoisto hyvänlaatuisen muutoksen takia, ei ole näyttöä «Kohdunkaulan solumuutosten seulonnan hyödyistä VAIN-muutosten löytämiseksi naisille, joille on tehty kohdunpoisto hyvänlaatuisen muutoksen takia, ei ole näyttöä.»B.
- Jos on tehty vain kohdunrungon poisto eli kohdunkaula on jäljellä, suositellaan osallistumista normaaliin seulontaan.

Kohdunkaulasyövän seulonnan laatuvaatimukset

Väestöpohjaista seulontaa tulee toteuttaa ainoastaan organisoidussa seulontaohjelmassa, jonka tulee sisältää kaikki osa-alueet kattava systemaattinen laadunvarmistus «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27, «Recommendations on cancer screening in the European union. Advisory Committee on Cancer Prevention. Eur J Cancer 2000;36:1473-8 »28.
Seulontojen organisointi ja suunnittelu tulisi keskittää kuntatason yläpuolelle tasapuolisuuden ja seulonnan laadun varmistamiseksi «Nieminen P, Hakama M, Tarkkanen J ym. Effect of type of screening laboratory on population-based occurrence of cervical lesions in Finland. Int J Cancer 2002;99:732-6 »8, «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27.
- Hyvin toteutetun organisoinnin ja suunnittelun jälkeen kuntien on helpompi tarvittaessa kilpailuttaa seulonnan toteuttajia.
Organisoinnin ja suunnittelun tulee käsittää mm. ohjeet ja määritelmät seuraavista:
- seulonnan kohderyhmät
- kutsumenettely muistutuskutsuineen
- hyväksyttävien seulontayksiköiden ja niiden henkilökunnan toiminta ja laatu (EU:n laadunvarmistusohjeet «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27)
- seulontamenetelmät
- seulontatestin laatu (EU:n laadunvarmistusohjeet «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27)
- testipositiivisuuden määrittely
- jatkotutkimusten ja -seurannan (riskiryhmät) aiheet
- seurannan toteutus,
- toiminnan ja tulosten raportointi Joukkotarkastusrekisterille ja kunnille.

Seulontakutsut

Seulontaan kutsuttavat määritetään väestörekisteristä tuoreimman väestöluettelon avulla syntymävuoden ja seulonnan kalenterivuoden perusteella.
Osallistuminen on edellytys seulonnan onnistumiselle.
- Seulottaville on annettava riittävä tieto seulonnasta ja kohdunkaulan syövästä~~; ks. Syöpäjärjestöjen informaatiokirje «http://www.cancerregistry.fi/joukkotarkastus/image_27.pdf»7~~.
- Uusintakutsut, hyvin toimiva joustava ajanvarausjärjestelmä ja valmiiksi annetut ajat ovat tärkeitä. Lisäksi on tarjottava mahdollisuus ajan siirtoon tai peruutukseen joko puhelimitse tai Internetin välityksellä «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27.
Jos kutsuttu ei tule seulontaan ensimmäisen kirjallisen kutsun saatuaan, pitää hänelle lähettää muistutus.
- Itse otettavan näytteen (self-sampling) käyttöä seulontaan osallistumisen lisääjänä tutkitaan «Sanner K, Wikström I, Strand A ym. Self-sampling of the vaginal fluid at home combined with high-risk HPV testing. Br J Cancer 2009;101:871-4 »29, «Gök M, Heideman DA, van Kemenade FJ ym. HPV testing on self collected cervicovaginal lavage specimens as screening method for women who do not attend cervical screening: cohort study. BMJ 2010;340:c10»30.

Seulontatuloksen aiheuttamat toimenpiteet

Niille, joilla seulontatestin tulokset ovat normaalit, suositellaan ikäryhmäseulontaa viiden vuoden välein.
Riskiryhmäseulontaan 1–2 vuoden kuluttua kutsutaan, jos
- Papa-kokeessa todetaan lieviä epiteelisolumuutoksia (ASC-US ja AGC-NOS)
- HPV-testin tulos on positiivinen (HPV-testin vaatimukset «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27, «Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE ym. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer 2009;124:516-20 »31).
Riskiryhmäseulonta tehdään, vaikka HPV-testin jatkotutkimuksena tehdyn Papa-kokeen tulos olisi normaali tai ASC-US tai AGC-NOS.
Seulontayksikkö huolehtii riskiryhmäseulontaan kutsumisesta, ja sitä koskevan sopimuksen tulisi sisältyä laboratorion kanssa tehtävään seulontasopimukseen.
Jos potilas on saanut lähetteen jatkotutkimuksiin (yleensä kolposkopiaan), vastuu jatkoseurannasta on kyseisellä jatkotutkimusyksiköllä.

Näytteenotto, esitarkastus, diagnostiikka, jatkotutkimukset, hoito ja seuranta

Ks. kohdat Diagnostiikka «»3, Toimenpiteet ~~«»4~~ ja Seuranta ~~«»5~~.

Seulontojen rekisteröinti

Väestöpohjainen seulonta rekisteröidään Syöpärekisteriin terveydenhuollon valtakunnallisista henkilörekistereistä annetun lain (1989) ja Stakesin ohjeen «Stakes. Ilmoitus rintasyövän ja kohdunkaulansyövän joukkotarkastuksista. Ohjeita ja luokituksia 2004:6. Stakes ja Suomen Syöpärekisteri, 2004. Anmälan om massundersökning av cancer i livmodelhals och »32 mukaisesti «http://www.cancer.fi/syoparekisteri/rekisterointi/»8.
Rekisteriä käytetään seulonnan vaikuttavuuden arvioinnissa ja laadunvarmistuksessa.

Uudet seulontatekniikat

HPV-testi

Käytettävän HPV-testin on täytettävä IARC:n ja WHO:n vaatimukset «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27, «Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE ym. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer 2009;124:516-20 »31.
- Eri HPV-testien herkkyys ja tarkkuus vaihtelevat. Uusien HPV-testien validiteetti tulee varmistaa vertaamalla niitä eniten tutkittuun HC2-testiin «Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE ym. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer 2009;124:516-20 »31.
- HPV-testillä tutkitaan ns. suuren riskin (high risk, HR) HPV-tyypit.
HR-HPV-testillä (HPV-testin vaatimukset «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27, «Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE ym. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer 2009;124:516-20 »31) tehtävä primaariseulonta ja siinä todetun positiiviseen löydöksen jatkotutkimus Papa-kokeella
- on herkkyydeltään ja tarkkuudeltaan vähintään pelkän Papa-kokeen veroinen, kun diagnosoidaan CIN2+ -tasoisia muutoksia «Kohdunkaulan syövän seulonnassa HPV-testillä tehtävä primaariseulonta ja siinä todetun positiiviseen löydöksen jatkotutkimus Papa-testillä on herkkyydeltään ja tarkkuudeltaan vähintään pelkän Papa-testin luokkaa, kun diagnosoidaan CIN 2+ -tasoisia muutoksia.»A.
- voidaan ottaa käyttöön joukkotarkastuksissa (organisoidussa seulonnassa) asteittain Papa-kokeella tehtävän seulonnan sijaan
- 25- ja 30-vuotiaille naisille suositellaan toistaiseksi Papa-kokeella tehtävää seulontaa.
  - Tämänikäisillä HPV-infektion esiintyvyys on suuri (25 ja 15 %) ja hoidettavia esiasteita vähän «Leinonen M, Nieminen P, Kotaniemi-Talonen L ym. Age-specific evaluation of primary human papillomavirus screening vs conventional cytology in a randomized setting. J Natl Cancer Inst 2009;101:1612-23 »33.
HPV-testiin käytetään kohdunkaulan irtosoluja kuten Papa-näytteeseen. HPV- ja Papa-näyte otetaan samalla kertaa.
Jos HPV-testin tulos on negatiivinen, Papa-näytettä ei tutkita.
Jos HPV-testin tulos on positiivinen, Papa-näyte tutkitaan.
- Jos Papa-näyte on normaali, kutsutaan seulottu uuteen HPV-testiin 1–2 vuoden kuluttua.
  - Jos HPV-testin tulos on edelleen positiivinen, tehdään kolposkopia.
  - Jos Papa-kokeessa todetaan muutoksia, toimitaan kuten pelkän Papa-kokeen ollessa kyseessä.

Automaatioavusteinen seulonta

Automaatioavusteinen seulonta on osoittautunut Papa-kokeella tehtävän seulonnan tasoiseksi «Automaatioavusteinen seulonta on Suomessa ja muissa maissa tehdyissä tutkimuksissa osoittautunut Papa-testillä tehtävän seulonnan tasoiseksi.»B.
Automaatioavusteinen seulonta (Papnet) voidaan ottaa käyttöön Papa-kokeella tehtävän seulonnan sijaan.

Muut uudet seulontatekniikat

Neste-Papaan perustuva seulonta voi vähentää syövän ilmaantuvuutta ja syöpäkuolleisuutta «Nestepapaan perustuva seulonta voi vähentää syöpäilmaantuvuutta ja -kuolleisuutta, joskaan sen syöpää vähentävästä vaikutuksesta ei ole saatavilla tutkimustuloksia.»C.
- Ei kuitenkaan tiedetä, onko neste-Papalla tehdyn seulonnan syöpää ehkäisevä vaikutus suurempi, yhtä suuri vai pienempi kuin Papa-kokeen.
- Uusien seulontamenetelmien vaikuttavuudesta syövän ilmaantuvuuteen ja syöpäkuolleisuuteen verrattuna Papa-kokeeseen tarvitaan lisänäyttöä, erityisesti ikäryhmäkohtaista.
- Näyttö saadaan ainoastaan hyvin suunnitelluilla ja toteutetuilla satunnaistetuilla tutkimuksilla.
- Tällainen arviointi tulee toteuttaa osana organisoitua seulontaa.
- Samalla tulee tutkia uuden seulontatekniikan kustannusvaikuttavuutta paikallisiin oloihin sovellettuna «International Agency for Research on Cancer. Cervical cancer screening. IARC Handbooks of cancer prevention, vol 10. IARC/WHO, Lyon 2005. www.iarc.fr/»6.

Muiden Papa-näytteiden otto (työryhmän suositus)

Seulonnan ulkopuolella
- otetaan noin kaksi kolmasosaa kaikista Papa-näytteistä «Monto K, Nieminen P. Gynekologisten irtosolunäytteiden vuosittainen kokonaismäärä ja raportointitavat Suomessa. Suom Lääkäril 2005;18-19:2093»34
- näytteiden otto tulisi keskittää erityisesti naisiin, jotka syystä tai toisesta eivät ole osallistuneet seulontaan tai jotka eivät kuulu seulontaikäryhmiin.
- otettujen Papa-näytteiden kokonaishyötyä kansanterveydellisesti ei kuitenkaan ole luotettavasti osoitettu «Spontaaniseulonnalla on kohdunkaulansyöpää ehkäisevää vaikutusta, joskin vähemmän kuin organisoidulla seulonnalla.»B
- otetut näytteet tulisi rekisteröidä joukkotarkastusnäytteiden tapaan niiden vaikuttavuuden arvioimiseksi.
Seulonnan ulkopuolella suositellaan Papa-näytteitä otettavaksi lääkärin harkinnan perusteella seuraavasti:
- Kohdunkaulasyövän riskiä ehkäisevässä seulontatarkoituksessa ei Papa-koetta ole tarvetta tehdä ennen 25 vuoden ikää.
- Seulontaiän ylittäneille on syytä tehdä Papa-koe enintään viiden vuoden välein, erityisesti jos seulontahistorian aikana on hoidettu CIN-muutoksia «Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study. BMJ 2005;331:1183-5 »26.
- Papa- tai HPV-näytteen otto alle 20-vuotiaalta on harvoin aiheellista «HPV-infektioista valtaosa parantunee kahdessa vuodessa.»B.
- Näytteiden otto aloitetaan tarvittaessa noin 2–3 vuoden kuluttua yhdyntöjen aloittamisesta, jos 20 vuoden ikä on ylittynyt.
- Näytteenottotaajuudessa ja ensimmäisen näytteen ottoajankohdassa huomioidaan yksilölliset riskitekijät, kuten tupakointi, partnereiden lukumäärä ja sukupuolitaudit sekä tarve gynekologiseen infektiodiagnostiikkaan «Nuorena aloitetut yhdynnät, partnereiden lukumäärä ja tupakointi ovat kohdunkaulan neoplasioiden itsenäisiä riskitekijöitä.»C, «Miehen seksikäyttäytyminen vaikuttaa naisen riskiin sairastua kohdunkaulan syöpään.»C, «Pitkäaikainen immunosuppressio ja HIV-infektio lisäävät riskiä sairastua kohdunkaulan syöpään.»B, «Klamydialle (Chlamydia trachomatis) altistuminen korreloi riskiin sairastua kohdunkaulan levyepiteelikarsinoomaan.»C, «Ehkäisypillereiden pitkäaikaiseen käyttöön liittynee lisääntynyt kohdunkaulan syövän riski.»B.
  - Näytteenottoväliksi riittää kuitenkin yleensä 3–5 vuotta «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27.
- Papa-muutosten seurannassa ja CIN-muutosten hoitojen jälkeen näytteiden väli on lyhyempi, ks. erillinen ohjeistus kappaleesta Toimenpiteet kohdunsuun solu- ja esiastemuutoksissa > Seuranta ~~«»5~~.

Kohdunkaulasyövän ehkäisy: HPV-rokotteet

Kaksi HPV-rokotetta on kliinisessä käytössä «Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P ym. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomise»35, «Paavonen J, Naud P, Salmerón J ym. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysi»36, «GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group, Romanowski B, de Borba PC ym. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomis»37, «Muñoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst 2010;102:325-39 »38.
Molemmat ovat infektiota estäviä, ehkäiseviä rokotteita. Molempien vaikutus kohdistuu suuren riskin HPV-tyyppejä 16 ja 18 vastaan ja toisen lisäksi pienen riskin tyyppejä 6 ja 11 vastaan.
- HPV 16 ja 18 aiheuttavat noin 70 % kohdunkaulasyövistä «Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S ym. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27 »11.
Ensimmäiset julkaistut tulokset osoittavat rokotteiden hyvää tehoa HPV-infektion ja CIN-muutosten estossa nuorilla naisilla «Harper DM, Franco EL, Wheeler CM ym. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control t»39, «Harper DM, Franco EL, Wheeler C ym. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled t»40, «Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM ym. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-51 »41, «Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM ym. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007;356:1928-43 »42, «Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a»43, «FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-27 »44.
Rokotteiden teho HPV-infektion ja CIN-muutosten estossa on todettu hyväksi nuorilla naisilla, joilla ei aiemmin ole ollut HPV-infektiota «Profylaktiset HPV L1 -viruksen kaltaiset (VLP) rokotteet ovat tehokkaita estämään rokotteen sisältämien HPV-tyyppien aiheuttamia kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien esiastemuutoksia rokotustilanteessa HPV DNA- ja seronegatiivisilla naisilla.»A, «Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE ym. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external gen»45, «Rowhani-Rahbar A, Mao C, Hughes JP ym. Longer term efficacy of a prophylactic monovalent human papillomavirus type 16 vaccine. Vaccine 2009;27:5612-9 »46.
Rokotteiden teho on kohtalainen naisilla, joiden sairastetuista HPV-infektiosta tai HPV-vasta-ainemääristä ei ole tietoa rokotushetkellä «Profylaktiset HPV L1 -viruksen kaltaiset (VLP) rokotteet estivät 44-95 % rokotteen sisältämien HPV-tyyppien aiheuttamia kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien esiastemuutoksia naisilla, joiden rokotushetken HPV-status ei ole tiedossa.»A, «Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE ym. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external gen»45.
Alustavaa tutkimusnäyttöä on myös rokotteiden mahdollisesta suojavaikutuksesta muita HPV-tyyppejä vastaan olemassa «Paavonen J, Naud P, Salmerón J ym. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysi»36, «Brown DR, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine »47, «Jenkins D. A review of cross-protection against oncogenic HPV by an HPV-16/18 AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: importance of virological and clinical endpoints and implications for mass vaccin»48, «Ault KA. Human papillomavirus vaccines and the potential for cross-protection between related HPV types. Gynecol Oncol 2007;107:S31-3 »49, «Wheeler CM, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccin»50.
Rokotteilla aikaansaadut seerumin vasta-ainepitoisuudet ovat pysyneet lähes muuttumattomina 6–7 vuoden seuranta-aikana «Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P ym. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomise»35, «GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group, Romanowski B, de Borba PC ym. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomis»37, «Olsson SE, Villa LL, Costa RL ym. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. V»51, «Vesikari T, Van Damme P, Lindblad N ym. An open-label, randomized, multicenter study of the safety, tolerability, and immunogenicity of quadrivalent human papillomavirus (types 6/11/16/18) vaccine giv»52.
Rokotetutkimuksissa ei ole todettu vakavia haittavaikutuksia «Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P ym. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomise»35, «GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group, Romanowski B, de Borba PC ym. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomis»37.
Raskaudenaikaisella rokotuksella ei ole todettu olleen vaikutusta raskauden kulkuun tai neonataalitapahtumiin «GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group, Romanowski B, de Borba PC ym. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomis»37, «Block SL, Brown DR, Chatterjee A ym. Clinical trial and post-licensure safety profile of a prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) l1 virus-like particle vaccine. Pediatr Infect Di»53, «Garland SM, Ault KA, Gall SA ym. Pregnancy and infant outcomes in the clinical trials of a human papillomavirus type 6/11/16/18 vaccine: a combined analysis of five randomized controlled trials. Obste»54, «Wacholder S, Chen BE, Wilcox A ym. Risk of miscarriage with bivalent vaccine against human papillomavirus (HPV) types 16 and 18: pooled analysis of two randomised controlled trials. BMJ 2010;340:c712 »55.
Jotta suuren riskin HPV-tyyppien (rokotteen sisältämät virustyypit) mahdollisesti aiheuttaman syövän kehittyminen voidaan estää, tulee HPV-infektion estävä rokotus antaa nuorille ennen HPV:lle altistumista eli ennen sukupuolielämän aloittamista.
- Näyttö rokotteiden syöpää estävästä vaikutuksesta perustuu tutkimusten päätetapahtumina olleiden vahvojen esiasteiden ehkäisyyn «Profylaktiset HPV L1 -viruksen kaltaiset (VLP) rokotteet ovat tehokkaita estämään rokotteen sisältämien HPV-tyyppien aiheuttamia kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien esiastemuutoksia rokotustilanteessa HPV DNA- ja seronegatiivisilla naisilla.»A.
- Invasiivisen syövän ottaminen tutkimusten päätetapahtumaksi ei ole eettisesti mahdollista muulloin kuin rekisteritutkimuksissa «Human papillomavirus vaccines. WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 2009;84:118-31 »56.

Diagnostiikka

Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutokset

Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutosten diagnostiikka perustuu sytologiaan (Papa-koe) ja/tai HPV-testiin sekä niitä täydentäviin kolposkopiaan ja histologisiin näytteisiin. Pelkän sytologisen löydöksen tai HPV-testin perusteella ei ole mahdollista määrittää luotettavasti taustalla olevan muutoksen luonnetta ja vaikeusastetta (ks. Epiteelimuutosten histologinen luokitus ~~«»1~~).
Jos eri menetelmillä (sytologia, kolposkopia, histopatologia) saatu tieto on keskenään ristiriitaista, on potilasta seurattava tai uusittava diagnostiset toimenpiteet.

Gynekologinen irtosolunäyte (Papa-näyte)

Irtosolututkimuksen onnistumisen edellytyksenä on teknisesti hyvänlaatuinen näyte (ks. sähköinen tausta-aineisto «Papa-näytteen otto»2 ja Papa-näytteen otto -opetusvideo «http://www.terveysportti.fi/kotisivut/sivut.nayta?p_sivu=44935»9).
Seulonta- tai seurantanäytettä ei mielellään oteta kuukautisten tai kliinisesti todetun kolpiitin tai servisiitin yhteydessä.
- Kyseiset oireet eivät kuitenkaan ole este näytteenotolle, jos näytettä ei seuraavina päivinä varmasti saada.
- Kuukautis- tai valkovuoto pyyhitään pois ennen näytteenottoa.
Raskaus ei ole este näytteenotolle.
- Tarvittaessa irtosolunäyte voidaan ottaa raskauden vaiheesta riippumatta, myös endoserviksin harjanäyte.
Endoservikaaliset lieriösolut puuttuvat noin 10 %:ssa harjalla otetuista näytteistä. Jos harjanäyte on otettu asianmukaisesti kohdunkaulakanavasta, ei näytettä tarvitse uusia.
Lähetteeseen merkitään ainakin seuraavat tiedot:
- näytteenoton syy (seulonta, seuranta, infektio)
- tiedot kierron ajankohdasta
- kliinisen tutkimuksen tulokset
  - kuvaus oleellisista kliinisistä löydöksistä
- esitiedot
  - aikaisemmat poikkeavat irtosolunäytetulokset
  - aiemmat kohdunkaulan sairaudet tai hoitotoimenpiteet
  - emättimen paikallishoidot
  - ehkäisymenetelmä
  - hormonikorvaushoito.

Irtosolunäytteen esitarkastus

Ks. sähköinen tausta-aineisto «Irtosolunäytteen esitarkastus»3.

Gynekologisen irtosolunäytteen raportointi

Suomessa gynekologisen irtosolunäytteen sytologian raportoinnissa käytetään Bethesda 2001 -luokitusta. Papa-luokituksesta «Papanicolaoun numeroluokitus»4 on syytä luopua kokonaan.
- Vuodesta 2006 joukkotarkastusnäytteiden raportoinnissa on käytetty The Bethesda System 2001 (TBS 2001) -luokitusta «Stakes. Ilmoitus rintasyövän ja kohdunkaulansyövän joukkotarkastuksista. Ohjeita ja luokituksia 2004:6. Stakes ja Suomen Syöpärekisteri, 2004. Anmälan om massundersökning av cancer i livmodelhals och »32.
- Yhtenäisyyden ja laadun kannalta on tärkeää, että myös muissa kuin joukkotarkastusnäytteissä käytetään Bethesda-luokitusta.
Bethesda-luokitus (taulukko «Bethesda-järjestelmä 2001.»2)
- The Bethesda System 2001 (TBS 2001) on kansainvälisesti hyväksytty ja Kansainvälisen sytologiayhdistyksen (IAC) suosittelema raportointijärjestelmä, jonka tuorein versio on päivitetty vuonna 2001 «http://www.bethesda2001.cancer.gov/terminology.html»10.
- Bethesda-luokituksessa epiteelisolumuutokset jaetaan epiteelisoluatypioihin ja ei-epiteelisoluatypioihin.
  - Epiteeliasoluatypiat jaetaan edelleen levy- ja lieriösoluperäisiin muutoksiin.
- Jaottelulla pyritään tuomaan esille kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riski ja parantamaan lieriösolumuutosten diagnostiikkaa.
- Toisaalta erotetaan tulehdukselliset ja reaktiiviset muutokset (ei-epiteeliatypiat), joihin ei sisälly syövän riskiä.

Taulukko 2. Bethesda-järjestelmä 2001.
Luokitus	Vastaus	Kuva
Näytetyyppi	Sivelyvalmiste, neste-Papa
Näytteen edustavuus	Riittävä
	Riittävä, lieriösolut puuttuvat
	Tulkinta epävarma (syy)
	Ei tulkittavissa (syy)
Yleinen luokitus	Ei epiteelisoluatypiaa
	Epiteelisoluatypia
	Muu muutos, ks. lausunto
Normaalista poikkeavat mikrobit	Bakteerivaginoosi, clue-soluja
	Sekafloora
	Sieni
	Actinomyces
	Trichomonas vaginalis
	Herpes
Reaktiiviset muutokset	Tulehdus	«Tulehduksen aiheuttamia solumuutoksia irtosolunäytteessä»6
	Regeneraatio	«Regeneraatio irtosolunäytteessä»7
	Sädetysmuutos
	Ehkäisykierukan aiheuttama muutos
Muut ei-neoplastiset muutokset	Endometriaalisia soluja yli 50-vuotiaalla
	Lieriösoluja kohdunpoiston jälkeen
	Atrofia
	Sytolyysi
Levyepiteeliatypia	ASC-US	«ASC-US irtosolunäytteessä»8
	ASC-H (HSIL-muutosta ei voida sulkea pois)	«ASC-H irtosolunäytteessä»9
	LSIL (lievä epiteelivaurio)	«LSIL irtosolunäytteessä»10
	HSIL (vahva epiteelivaurio)	«HSIL irtosolunäytteessä»11
	Levyepiteelikarsinooma	«Levyepiteelikarsinooma irtosolunäytteessä»12
Lieriöepiteeli	AGC-NOS endoserviksin soluissa, merkitys epäselvä	«Lievä endocervixin lieriöatypia (AGC-NOS) irtosolunäytteessä»13
	AGC-FN endoserviksin soluissa, epäily neoplasiasta	«Vahva endocervixin lieriöatypia (AGC-FN) irtosolunäytteessä»14
	Endometriumin soluissa, merkitys epäselvä
	Endometriumin soluissa, epäily neoplasiasta
	Alkuperä ei määritettävissä, merkitys epäselvä
	Alkuperä ei määritettävissä, epäily neoplasiasta
	Adenocarcinoma in situ
	Adenokarsinooma
Hormonivaikutus	Kypsyysindeksi
	Vastaa ikää ja esitietoja
	Ei vastaa ikää ja esitietoja (syy)
	Ei voida tulkita (syy)
Lausunto

Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet

Sytologia on normaali:
- Ilmoitetaan diagnoosilla "ei epiteelisoluatypiaa".
- Normaalia maitohappobakteeriflooraa ei ilmoiteta erikseen.
Epiteelisoluatypiat (sekä levy- että lieriösoluatypiat) ovat aina aihe jatkotutkimuksiin.

Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet levyepiteelisoluatypioissa

ASC-US
- Uusi irtosolunäyte 6–12 kuukauden kuluttua, ks. sähköinen tausta-aineisto «Invasiivisen taudin riski ASC-US-löydöksessä»5.
  - Jos löydöksenä on toistuva ASC-US (2–3 kertaa 12–24 kuukauden aikana), on kolposkopia aiheellinen (ks. kohta Kolposkopian kiireellisyys ~~«»6~~ ja taulukko « Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys.»3). Ks. myös sähköinen tausta-aineisto «Levyepiteeliatypiat indikaationa kolposkopiaan»6.
  - Jos uusintanäytteessä ei todeta epiteelisoluatypiaa, palataan normaaliin seurantaan (ks. kohta Seuranta ~~«»5~~).
- HPV-testaus
  - Yli 35-vuotiailla naisilla toistuvan ASC-US-löydöksen vaihtoehtoinen jatkotutkimus on suuren riskin HPV-infektion osoittaminen (HR-HPV- testin vaatimukset «Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE ym. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer 2009;124:516-20 »31, «Leinonen M, Nieminen P, Kotaniemi-Talonen L ym. Age-specific evaluation of primary human papillomavirus screening vs conventional cytology in a randomized setting. J Natl Cancer Inst 2009;101:1612-23 »33). Jos naisella ei ole korkean riskin HPV-infektiota, riittää irtosolunäytteen otto kaksi kertaa 2–3 vuoden välein, minkä jälkeen voidaan palata normaaliin viiden vuoden seurantaväliin. Potilaille, joilla todetaan suuren riskin HPV-infektio, kolposkopia on aiheellinen «ASC-US-löydöksen jatkotutkimuksena voidaan käyttää toistettua sytologista tutkimusta tai korkean riskin papilloomavirusinfektion osoitusta HC II -menetelmällä, joista jälkimmäinen on sensitiivisempi. Suomalaiseen käytäntöön soveltuva vaihtoehto vähintään 35-vuotiailla naisilla on toistuvan ASC-US-löydöksen varmistus HC II -menetelmällä ennen kolposkopiaan lähettämistä.»A.
  - HR-HPV-testin käytöstä toistuvan ASC-US-löydöksen jatkotutkimuksena voidaan päättää sairaanhoitopiireittäin.
ASC-H, LSIL, HSIL:
- Jatkotutkimukset on tehtävä aina.
- Ks. kohta Kolposkopian aiheet ~~«»7~~ ja taulukko « Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys.»3.

Taulukko 3. Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys.
Kolposkopian aihe		Kiireellisyys
¹ Seulontaikäiset (30 vuotta täyttäneet) lähetetään kolposkopiaan, joka pitää tehdä viimeistään kuuden kuukauden kuluttua, alle 30-vuotiaat sytologin suosituksen mukaan tai jos löydös seurantanäytteessä 6–12 kuukauden kuluttua on ASC-US tai vahvempi. ² Sytologin suosituksen mukaan tai jos seurantanäyte 4–6 kuukauden kuluttua ei ole normaali.
Makroskooppinen epäily syövästä		Heti (1–7 vrk)
Solumuutokset:	Karsinooma	Heti (1–7 vrk)
	HSIL	Kuukauden kuluessa
	LSIL ¹⁾	Sytologin suosituksen mukaan¹⁾
	ASC-H	Kuukauden kuluessa
	Toistuva ASC-US (2–3 kertaa 12–24 kuukauden aikana tai yli 35-vuotiailla suuren riskin HPV +)	Kuuden kuukauden kuluessa
	Lieriöatypia endoserviksissä, epäily neoplasiasta (AGC-FN) tai AIS	Kuukauden kuluessa
	Lieriöatypia endoserviksissä, merkitys epäselvä (AGC-NOS) (kahdesti 4–6 kuukauden aikana) ²⁾	Sytologin suosituksen mukaan
	Lieriöatypia endometriumin soluissa (jos endometriumnäyte ja kaikukuvaus eivät selvitä tilannetta)	Kuukauden kuluessa
	Kahdesti vahva regeneraatio (3–6 kuukauden välein)	Sytologin suosituksen mukaan
	Toistuva tulehduksellinen muutos hoidosta huolimatta (12 kuukauden ajan)	Sytologin suosituksen mukaan
Epäselvät vuotovaivat:	Toistuvat yhdynnänjälkeiset vuodot	Harkinnan mukaan
	Menopausaalivuoto (ensin kaikukuvaus ja endometriumnäyte)	Harkinnan mukaan
	Selvittämätön vuoto	Harkinnan mukaan
Emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat:	Kondyloomat	Harkinnan mukaan
	Hilseilevä emätintulehdus (DIV = deskvamoiva inflammatorinen vaginiitti)	Harkinnan mukaan
	Haavainen vulvovaginiitti	Harkinnan mukaan
	Tuumorit	Harkinnan mukaan
	Haavaumat	Harkinnan mukaan

Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet lieriösoluatypioissa

AGC-NOS (merkitykseltään epäselvä lieriösoluatypia)
- Voidaan tarkistaa uudella, 4–6 kuukauden kuluttua otettavalla irtosolunäytteellä.
  - Jos sytologia ei ole tällöin normaali, tehdään kolposkopia.
AGC-FN (epäily neoplasiasta) ja AIS (adenocarcinoma in situ)
- edellyttävät jatkotutkimuksia (ks. kohdat Kolposkopian aiheet ~~«»7~~, Lieriöepiteelimuutokset irtosolunäytteessä ~~«»8~~, Hoidon aiheet ~~«»9~~, Lieriösolumuutokset ~~«»10~~ ja taulukko « Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys.»3).

Muut irtosolunäytteessä todetut lievät muutokset (ei epiteelisoluatypiaa)

Ks. taulukko « Toimenpidesuositukset todettaessa Papa-löydöksiä, joissa ei ole selvää dysplasiaa.»4.

Taulukko 4. Toimenpidesuositukset todettaessa Papa-löydöksiä, joissa ei ole selvää dysplasiaa.
Löydös	Toimenpide
Riittävä, lieriösolut puuttuvat	Uusi näyte harkinnan perusteella
Näytteen tulkinta epävarma	Uusi näyte harkinnan perusteella
Näyte ei ole tutkittavissa	Uusi näyte
Muutokset, joissa ei ole epiteeliatypiaa:
Tulehdus	Tarvittaessa mikrobispesifinen hoito ja seuranta sytologin suosituksen mukaan
Regeneraatio	Seurantanäyte sytologin suosituksen mukaan; kolposkopia, jos edelleen vahvaa regeneraatiota
Atrofinen vaginiitti	Paikallinen estrogeenihoito suotavaa, seurantanäyte sytologin suosituksen mukaan
Sädetyksen aiheuttama muutos	Seurantanäyte 4–12 kuukauden kuluttua; kolposkopia, jos muutos on vahva tai toistuva; sytologin suosituksen mukaan

Irtosolukokeen osuvuus

Irtosolukokeen luonteen vuoksi sen herkkyys ja tarkkuus eivät ole ihanteelliset.
- Tutkimuksen herkkyys tunnistaa syövän esiasteita vaihtelee välillä 30–90 % «Yksittäisen papa-kokeen sensitiivisyys ja spesifisyys lienee tyydyttävä.»B.
- Vaikeammissa esiasteissa yksittäisen irtosolukokeen herkkyys on kuitenkin parempi.
Sytologinen löydös ei välttämättä ole diagnostinen histologisen muutoksen suhteen «Kinney WK, Manos MM, Hurley LB ym. Where's the high-grade cervical neoplasia? The importance of minimally abnormal Papanicolaou diagnoses. Obstet Gynecol 1998;91:973-6 »58.
- Lievänäkin pidettävä toistuva solumuutos edellyttää jatkotutkimuksia «Yksittäisen papa-kokeen sensitiivisyys ja spesifisyys lienee tyydyttävä.»B.
- Vahvan muutoksen tarkkuus on hyvä (yli 90 %) «High grade -sytologian (HSIL) spesifisyys on tutkimusten mukaan yli 90 %.»B.
Jatkotutkimusten määrä riippuu olennaisesti sytologisten tutkimusten tasosta, joten laadunvalvontaan tulee kiinnittää erityistä huomiota.
- Laboratorioiden laatusertifioinnit saattavat olla tässä avuksi.

Histopatologinen tutkimus

Kolposkopiassa otettujen näytteiden histologinen tutkimus kuvastaa yleensä sytologista löydöstä paremmin todellista tilannetta kohdunsuussa, mutta leikkausnäytteistä (konus, kohtu) saatu diagnoosi voi jopa yli kolmasosassa tapauksista poiketa kolposkopianäytteen diagnoosista «Heatley MK, Bury JP. The correlation between the grade of dyskaryosis on cervical smear, grade of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) on punch biopsy and the final histological diagnosis on cone »59.
Sytologisessa ja histologisessa diagnostiikassa tutkimustuloksen toistettavuus on yleisesti kohtalaisen hyvä mutta lievien muutosten (CIN 1) osalta huono «Sytologisen ja histopatologisen tutkimuksen toistettavuus on yleisesti kohtuullisen hyvä, mutta lieväasteisissa muutoksissa heikko.»B.
Kolposkopianäytteet tulee ottaa vahvimmalta vaikuttavan muutoksen alueelta (ks. Kolposkopialöydösten luokittelu ~~«»11~~ ja taulukko «Reidin kolposkopiaindeksi (RCI).»5).
Luotettava histopatologinen tutkimus edellyttää riittävän kokoisia (yli 3 mm) näytteitä.
- Myös stroomaa eli tukikudosta tulee olla mukana.
PAD-lausunnossa tulee ilmoittaa (erityisesti sähkösilmukkanäytteen osalta)
- preparaatin mitat
- sisältyykö preparaattiin koko muuntumisalue (alkuperäisen ja uuden junktion välinen vyöhyke)
- levyepiteelin kypsymishäiriöt tai muut muutokset
  - kypsymishäiriön aste
  - sisältyykö muutosalue kokonaan preparaattiin
  - resektiomarginaalit
- mahdollisen invaasion suurin syvyys ja invasiivisen komponentin läpimitta.
Lieriösolumuutosten arvioinnin kannalta on tärkeää, että lausunnossa ilmoitetaan
- preparaatissa olevan endoservikaalisen limakalvosegmentin korkeus (etäisyys junktiosta kraniaaliseen resektiopintaan)
- ulottuuko preparaatti syvyyssuunnassa kryptojen (rauhasten) pohjaan asti
- lieriömuutoksen vaikeusaste
- resektiomarginaalit tai muutoksen ulottuminen resektiopinnalle.
Histologisten tutkimusten laadunvalvontaan tulee kiinnittää erityistä huomiota.
- Laboratorioiden laatusertifioinnit saattavat olla tässä avuksi.

Taulukko 5. Reidin kolposkopiaindeksi (RCI).
	0 pistettä	1 piste	2 pistettä
Tulkinta: 0–2: normaali, epäkypsä metaplasia, HPV-atypia (kuvat «RCI 0 pistettä, epäkypsä metaplasia»15 , «RCI 1 piste, epäkypsä metaplasia»16 ja «RCI 2 pistettä, atypia condylomatosa»17 ) 3–4: CIN 1–2, dysplasia levis, dysplasia moderata (kuvat «RCI 3 pistettä, CIN1 (lievä dysplasia)»18 ja «RCI 4 pistettä, CIN 2 (dysplasia moderata)»19 ) 5–6: CIN 2–3, dysplasia moderata, dysplasia gravis, CIS (kuvat «RCI 5 pistettä, CIN 3 (dysplasia gravis)»20 ja «RCI 6 pistettä, CIN 3 (dysplasia gravis)»21 )
Leesion reunat	Litteä leesio epäselvät tai hahtuvaiset reunat Kulmikkaat, rosoiset reunat, karttamainen, satelliitit	Säännöllinen muoto, symmetrinen leesio, tasaiset reunat	Kuoriutuvat reunat Leesionsisäinen reuna
Väri	Läpinäkyvä vaaleus Puhdas vaaleus, "pintaloisto"	Keskimääräinen vaaleus, valkoinen	Vahva vaaleus, harmahtava, kellertävä
Verisuonet	Pieni läpimitta, yhtenäinen, epämääräinen, hento punktaatti tai mosaikismi	Ei suonitusta	Karkea punktaatti tai mosaikismi, epäsäännöllisyys

Epiteelimuutosten histologinen luokitus

Epiteelimuutosten histologinen luokitus: ks. taulukot «Kohdunkaulan histologisten muutosten jaottelu.»6, «Servikaaliseen levyepiteeliin liittyvien löydösten suuntaa antava vastaavuus.»7 ja «Histopatologiset diagnoosit ja niiden vastaavuus lieriösolumuutoksissa.»8.
Levyepiteelisyövän esiasteet CIN 1–3 (taulukko «Servikaaliseen levyepiteeliin liittyvien löydösten suuntaa antava vastaavuus.»7); ks. sähköinen tausta-aineisto ~~«Levyepiteelisolumuutosten luokittelu»7~~:
- CIN-luokituksessa tutkimustuloksen toistettavuus (interobserver variation) on
  - kohtalainen tai hyvä normaalilöydöksen ja vaikeiden (CIN 3+) muutosten osalta
  - huonompi kategorioiden CIN 1 ja CIN 2 osalta «Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N ym. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med 2002;346:1105-12 »60.
Lieriöepiteelimuutokset (taulukko «Histopatologiset diagnoosit ja niiden vastaavuus lieriösolumuutoksissa.»8)
- Syövän esiasteina pidettävien lieriöepiteelimuutosten biologia tunnetaan huonosti.
  - Myös diagnostiset kategoriat ja niiden kriteerit ovat vakiintumattomia.
- Lieriömuutosta koskeva histopatologinen diagnoosi tehdään usein kohdunkaulan kaavintanäytteestä.
  - Kaavintanäytteen perusteella on vaikea tai mahdotonta ottaa kantaa esimerkiksi invaasion.

Taulukko 6. Kohdunkaulan histologisten muutosten jaottelu.
Levyepiteeli «Richart RM. Cervical intraepithelial neoplasia: a review. Kirjassa: Pathology annual. Sommers SC (toim.) Appleton-Century-Crofts, East Norwalk, 1973:301-28»57	Lieriöepiteeli
Hyvänlaatuisena pidettävät tulehdukselliset ja reaktiiviset muutokset Atypia condylomatosa / litteä kondylooma) CIN1 (lievä dysplasia)	Hyvänlaatuisena pidettävät tulehdukselliset ja reaktiiviset muutokset
Esiastemuutokset: CIN 2 (= keskivaikea dysplasia) CIN 3 (= vaikea dysplasia ja carcinoma in situ)	Esiastemuutokset: Lieriödysplasia Adenocarsinoma in situ
Mikroinvasiivinen levyepiteelikarsinooma	Mikroinvasiivinen adenokarsinooma
Invasiivinen levyepiteelikarsinooma ja sen variantit	Invasiivinen adenokarsinooma ja sen variantit

Taulukko 7. Servikaaliseen levyepiteeliin liittyvien löydösten suuntaa antava vastaavuus.
Histologia	Sytologia, Bethesda	HPV-kategoria
HPV = ihmisen papilloomavirus ASC-US = atypical squamous cells of undetermined significance ASC-H = atypical squamous cells, high-grade cannot be ruled out LSIL = low grade squamous intraepithelial lesion HSIL = high grade squamous intraepithelial lesion
CIN 1	ASC-US/LSIL	Pieni ja suuri riski
CIN 2	HSIL (ASC-H)	Suuri riski
CIN 3	HSIL (ASC-H)	Suuri riski
Karsinooma	Karsinooma	Suuri riski

Taulukko 8. Histopatologiset diagnoosit ja niiden vastaavuus lieriösolumuutoksissa.
WHO-luokitus «Human papillomavirus vaccines. WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 2009;84:118-31 »56, «WHO Classification of Tumours. Kirjassa: Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Tavassoli FA, Devilee P (toim.) IARCPress, Lyon, 2003»61	Luokitus Gloorin ja Hurlimannin mukaan «Gloor E, Hurlimann J. Cervical intraepithelial glandular neoplasia (adenocarcinoma in situ and glandular dysplasia). A correlative study of 23 cases with histologic grading, histochemical analysis of »62	Perinteinen luokitus
Hyvänlaatuinen reaktiivinen rauhasmuutos	CIGN 1	Atypia lieriöepiteelissä, lievä
Lieriödysplasia (endocervical glandular dysplasia)	CIGN 2	Atypia lieriöepiteelissä, vahva
Adenocarsinoma in situ	CIGN 3	Adenocarsinoma in situ
Mikroinvasiivinen adenokarsinooma	Mikroinvasiivinen adenokarsinooma	Mikroinvasiivinen adenokarsinooma
CIGN = cervical intraepithelial glandular neoplasia

Kolposkopia

Kolposkopian luonteesta

Kolposkopialla tarkoitetaan kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien alueen tutkimista suurentavalla optisella laitteella; ks. sähköinen tausta-aineisto «Kolposkopian toteutuksesta»8.
- Ks. opetusvideo Kolposkopian tekeminen «http://www.terveysportti.fi/kotisivut/sivut.nayta?p_sivu=44956»11.
Irtosolukokeen tulos on oltava tiedossa ennen kolposkopiaa.
Jos irtosolunäytteen tulos on tiedossa, kolposkopian tarkkuus paranee muutoksen vaikeuden lisääntyessä «Jos irtosolukokeen tulos on tiedossa, kolposkopian tarkkuus paranee muutoksen vaikeusasteen lisääntyessä.»C.
Kun irtosolukokeen ja kolposkopian tulos yhdistetään CIN 2- ja sitä vaikeampien muutosten diagnostiikka parantuu «Yhdistämällä irtosolukokeen ja kolposkopian löydökset keskivaikean tai vaikean dysplasian diagnostiikka parantuu.»B.
Diagnoosi ja hoito perustuvat aina kudosnäytteiden histologiseen tutkimukseen «Kierkegaard O, Byrjalsen C, Frandsen KH ym. Diagnostic accuracy of cytology and colposcopy in cervical squamous intraepithelial lesions. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73:648-51 »63, «Skehan M, Soutter WP, Lim K ym. Reliability of colposcopy and directed punch biopsy. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:811-6 »64, «Parham DM, Wiredu EK, Hussein KA. The cytological prediction of cervical intraepithelial neoplasia in colposcopically directed biopsies. Cytopathology 1991;2:285-90 »65.
- Kolposkopian yhteydessä otetaan yleensä kudosnäytteitä.
- Diagnostiikan osuvuus kolposkopiaa käytettäessä on parempi kuin otettaessa näytteitä vain näköohjauksessa «Hopman EH, Kenemans P, Helmerhorst TJ. Positive predictive rate of colposcopic examination of the cervix uteri: an overview of literature. Obstet Gynecol Surv 1998;53:97-106 »66.
- Laaja-alaisesta muutoksesta on suositeltavaa ottaa useita kudosnäytteitä.
- Jos epäillään vaikeaa (CIN 2–3) muutosta tai lieriösolumuutosta ja muutos ulottuu kohdun kaulakanavan sisäosaan, suositellaan biopsioiden sijaan näytteen ottamista sähkösilmukalla «Baldauf JJ, Dreyfus M, Ritter J ym. An analysis of the factors involved in the diagnostic accuracy of colposcopically directed biopsy. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76:468-73 »67.
- Jos on tyydytty pelkkään kolposkopiaan ilman näytteenottoa, on tutkimusten mukaan jäänyt toteamatta jopa yli puolet mikroinvasiivisista ja kolmannes invasiivisista muutoksista «Mikäli tyydytään pelkkään kolposkopiaan ilman koepaloja, saattaa jopa 56 % mikroinvasiivisista ja 30 % invasiivisista muutoksista jäädä toteamatta.»B.
Kolposkopian tarkkuus paranee muutoksen vaikeusasteen lisääntyessä «Mikäli tyydytään pelkkään kolposkopiaan ilman koepaloja, saattaa jopa 56 % mikroinvasiivisista ja 30 % invasiivisista muutoksista jäädä toteamatta.»B.
- Kolposkopian herkkyys on meta-analyysin mukaan hyvä ja tarkkuus kohtalainen «Kolposkopian sensitiivisyys on 96 % ja spesifisyys on 48 %.»B.
- Kolposkopian tuloksen toistettavuus muutoksen vaikeusasteen luokittelussa on ollut vain välttävä (kappa-arvot muuttujan mukaan välillä 0.13–0.75) «Sellors JW, Nieminen P, Vesterinen E ym. Observer variability in the scoring of colpophotographs. Obstet Gynecol 1990;76:1006-8 »68.
- Yhden systemoidun kirjallisuuskatsauksen perusteella kolposkopian positiivinen ennustearvo (positive predictive value, PPV) CIN 3 -muutosten suhteen on ollut 78 %. Lievemmissä muutoksissa se on ollut pienempi «Hopman EH, Kenemans P, Helmerhorst TJ. Positive predictive rate of colposcopic examination of the cervix uteri: an overview of literature. Obstet Gynecol Surv 1998;53:97-106 »66.
- Onnistuneen kolposkopian osuvuuden tulee olla CIN 2- tai sitä vaikeammissa muutoksissa 65 % tai parempi (sisäinen laadunvalvonta).
- On todettu, että kaksi kolmasosaa kolposkopiassa diagnosoimatta jääneistä syövistä on johtunut kolposkopistin virheestä «Benedet JL, Anderson GH, Boyes DA. Colposcopic accuracy in the diagnosis of microinvasive and occult invasive carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 1985;65:557-62 »69.
Invasiivisen taudin mahdollisuus tulee muistaa ja ottaa aina biopsia- tai sähkösilmukkakonisaationäyte, jos
- kolposkopian perusteella epäillään CIN 2 -tasoista tai vaikeampaa muutosta
- kolposkopialöydös vaikuttaa lievältä mutta irtosolunäytteessä todetaan HSIL tai vaikeampi muutos
- muutos on endoservikaalinen; ks. sähköinen tausta-aineisto «Kohdunkaulakanavan muutokset kolposkopiassa»9.
Jos biopsianäytettä ei oteta, tulee syy aina ilmoittaa!

Kolposkopian aiheet

Yleisin syy (taulukko « Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys.»3) kolposkopiaan lähettämiselle on poikkeava löydös irtosolunäytteessä.
Muita syitä voivat olla esimerkiksi makroskooppinen epäily tuumorista sekä emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat.

Levyepiteelimuutokset irtosolunäytteessä kolposkopian aiheina

Kahdessa tai kolmessa peräkkäisessä irtosolunäytteessä todetaan ASC-US vähintään 12:n ja enintään 24 kuukauden seurannan aikana; ks. sähköinen tausta-aineisto «Levyepiteeliatypiat indikaationa kolposkopiaan»6.
Vaihtoehtoisesti:
- 35 vuotta täyttäneellä naisella toistuva ASC-US (12–24 kuukauden välein) ja suurta riskiä osoittava tulos HPV-testissä (HR-HPV-testin vaatimukset «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27, «Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE ym. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer 2009;124:516-20 »31, «ASC-US-löydöksen jatkotutkimuksena voidaan käyttää toistettua sytologista tutkimusta tai korkean riskin papilloomavirusinfektion osoitusta HC II -menetelmällä, joista jälkimmäinen on sensitiivisempi. Suomalaiseen käytäntöön soveltuva vaihtoehto vähintään 35-vuotiailla naisilla on toistuvan ASC-US-löydöksen varmistus HC II -menetelmällä ennen kolposkopiaan lähettämistä.»A
  - ASC-US normaalistuu usein itsestään varsinkin nuorilla «Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727-35 »70.
  - ASC-US on yleisin poikkeava levyepiteeliatypialöydös irtosolukokeessa (4–8 % «http://www.cancer.fi/syoparekisteri/tilastot/»12). Kyseessä on normaalin ja epänormaalin välinen löydös.
  - ASC-US-löydöksen takana voi olla CIN 2 tai vakavampi muutos 5–17 %:lla «Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9 »71. Invasiivisen karsinooman riski on tosin pieni, 0.1–0.2 % «Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727-35 »70.
- Irtosolunäytteessä todetaan ASC-H; ks. sähköinen tausta-aineisto «Levyepiteeliatypiat indikaationa kolposkopiaan»6:
  - ASC-H-muutoksen taustalta löytyy CIN 2 tai vaikeampi muutos 24–94 %:lta «Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9 »71.
  - Jos kuitenkin kolposkopialöydös on normaali, on syytä pitää kliinikon, sytologin ja patologin kokous oikeiden jatkotoimenpiteiden suunnittelemiseksi «Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9 »71.
- Irtosolunäytteessä LSIL ja
  - a) nainen on täyttänyt 30 vuotta tai
  - b) nainen on alle 30-vuotias ja uusintanäyte (aikaisintaan kuuden ja viimeistään 12 kuukauden kuluttua) ei ole normaali (näytteessä ASC-US tai vaikeampi muutos) tai
  - c) sytologi suosittaa kolposkopiaa; ks. sähköinen tausta-aineisto «Levyepiteeliatypiat indikaationa kolposkopiaan»6.
Pelkän irtosolunäytteen kontrolloimista alle 30-vuotiailla puoltaa se, että valtaosalla tutkituista todetaan kohdunsuussa vain HPV:n aiheuttamaa hyvänlaatuiseksi katsottavaa muutosta (CIN1) «Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9 »71.
- Näillä muutoksilla on vahva taipumus parantua itsestään «CIN 1 -muutokset paranevat usein itsestään ilman hoitoa, ja syöpäriski on pieni.»A.
- Vaarana on potilaan häviäminen seurannasta «Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9 »71.
Sytologia ennustaa kuitenkin lievemmissä solumuutoksissa varsin huonosti kolposkopiassa löytyvää CIN-astetta.
- Jos sytologiassa on löydöksenä LSIL, löytyy taustalta 15–30 %:lla CIN 2 tai vaikeampi muutos «Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9 »71.
LSIL esiintyy irtosolunäytteessä tutkitun väestöryhmän mukaan noin 2–8 %:lla «Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9 »71.
Suomessa LSIL-muutos löytyy arviolta alle 1 %:ssa kaikista joukkotarkastusnäytteistä (ks. Suomen Syöpärekisteri «http://www.cancer.fi/syoparekisteri/tilastot/»12).
Irtosolunäytteessä todetaan HSIL; ks. sähköinen tausta-aineisto «Levyepiteeliatypiat indikaationa kolposkopiaan»6:
- HSIL-muutoksissa irtosolunäytteen spesifisyys on yli 90 % «High grade -sytologian (HSIL) spesifisyys on tutkimusten mukaan yli 90 %.»B.
- HSIL-muutoksen yhteydessä on 70–75 %:n mahdollisuus, että kohdunsuun histologisessa tutkimuksessa todetaan CIN 2 tai vaikeampi muutos, ja 1–2 %:n suuruinen invasiivisen syövän mahdollisuus «Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9 »71.
- HSIL-muutos löytyy arviolta alle 0.2 %:ssa kaikista joukkotarkastusnäytteistä Suomessa. Arvio perustuu joukkotarkastusrekisterin vuositilastoihin, joissa sytologia on toistaiseksi raportoitu kuitenkin ainoastaan Papanicolaoun luokkien mukaisesti «http://www.cancer.fi/syoparekisteri/tilastot/»12.
Irtosolukokeen perusteella epäillään levyepiteelisyöpää.

Lieriöepiteelimuutokset irtosolunäytteessä kolposkopian aiheina

Irtosolukokeessa lieriösoluatypioiden arvioiminen on vaikeampaa kuin levyepiteeliatypioiden arvioiminen.
- Bethesda-luokituksessa pyritään arvioimaan solujen lähtökohta, joka on joko endoserviksi tai endometrium.
- Lieriösolumuutoksen taustalta voi löytyä myös CIN 2–3 tai vakavampia muutoksia «Chhieng DC, Elgert P, Cohen JM ym. Clinical implications of atypical glandular cells of undetermined significance, favor endometrial origin. Cancer 2001;93:351-6 »72.
Lieriöepiteelin merkitykseltään epäselvä atypia, AGC-NOS.
- Bethesda-luokituksen mukaan AGC-NOS on lievempi muutos kuin AGC-FN «Solomon D, Davey D, Kurman R ym. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-9 »73.
- Sytologin suosituksen mukaan joko tehdään kolposkopia tai otetaan uusi irtosolunäyte 4–6 kuukauden kuluttua.
  - Jos toistetun irtosolukokeen löydös ei ole normaali, tehdään kolposkopia; ks. sähköinen tausta-aineisto «Lieriösoluatypiat indikaationa kolposkopiaan»10.
- AGC-NOS-muutoksen taustalla on CIN 2–3, adenocarcinoma in situ ja tai invasiivinen karsinooma 9–41 %:ssa tapauksista «Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727-35 »70, «Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9 »71, «Schindler S, Pooley RJ Jr, De Frias DV ym. Follow-up of atypical glandular cells in cervical-endocervical smears. Ann Diagn Pathol 1998;2:312-7 »74, «Reuss E, Price J, Koonings P. Atypical glandular cells of undetermined significance. Subtyping as a predictor of outcome. J Reprod Med 2001;46:701-5 »75.
- Jos kolposkopiassa ja endoserviksin abraasiossa ei löydy sytologiaa selittävää, voidaan harkita diagnostista sähkösilmukkakonisaatiota.
Lieriöepiteeliatypia liittyy epäilyyn kasvaimesta, AGC-FN; ks. sähköinen tausta-aineisto «Lieriösoluatypiat indikaationa kolposkopiaan»10.
- AGC-FN:n taustalta löytyy levyepiteelimuutoksia (CIN 2–3), AIS tai invasiivinen karsinooma 27–95 %:ssa tapauksista «Solomon D, Davey D, Kurman R ym. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-9 »73, «Schindler S, Pooley RJ Jr, De Frias DV ym. Follow-up of atypical glandular cells in cervical-endocervical smears. Ann Diagn Pathol 1998;2:312-7 »74, «Tam KF, Cheung AN, Liu KL ym. A retrospective review on atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS) using the Bethesda 2001 classification. Gynecol Oncol 2003;91:603-7 »76.
- Toistettavien irtosolunäytteiden, kolposkopian ja endoserviksin kaavinnan (joita normaalisti käytetään poikkeavien irtosolulöydösten jatkotutkimuksina) tarkkuus on huonohko lieriösoluatypioiden diagnostiikassa.
  - Lieriösoluatypioiden yhteydessä suositellaan näytteen ottamista myös endometriumista.
- Lieriösoluatypioissa kolposkooppinen löydös on usein normaali, jos muutos on pieni ja sijaitsee endoserviksissä.
  - Sähkösilmukkakonisaatio kannattaa tehdä diagnoosin varmistamiseksi.
- Suomessa uusien kohdunkaulan adenokarsinoomien määrä on pysynyt vakiona huolimatta seulonnasta. Tämä kuvastaa lieriöepiteeliatypioiden diagnostiikan vaikeutta.
Lieriöatypia endometriumin soluissa, eivätkä endometriumnäyte ja kaikututkimus selvitä tilannetta; ks. sähköinen tausta-aineisto «Lieriösoluatypiat indikaationa kolposkopiaan»10.
Irtosolunäytteen perusteella epäillään adenokarsinoomaa.

Muut irtosolumuutokset kolposkopian aiheina

Irtosolunäytteessä todetaan LSIL tai sitä vaikeampi muutos ja potilaalta on aiemmin hoidettu esiastemuutos (CIN, dysplasia) «Naisilla, joilta on hoidettu CIN, on ilmeisesti kohonnut kohdunkaulan syövän riski.»B.
- Hoidetun CIN-muutoksen jälkeen kohdunkaulasyövän riski on suurentunut «Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study. BMJ 2005;331:1183-5 »26, «Soutter WP, de Barros Lopes A, Fletcher A ym. Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Lancet 1997;349:978-80 »77.

Muut kolposkopian aiheet

Kohdunkaulasyöpään viittaavat oireet, kuten toistuvat yhdynnän jälkeiset veriset vuodot, välivuodot tai jatkuva valkovuoto.
- Gynekologinen tutkimus harkinnan mukaan (irtosolunäyte, kaikututkimus, endometriumnäyte, myös kohdunrungon syövän mahdollisuus muistettava).
- Kolposkopia, jos epäillään kohdunkaulasyöpää «Naisilla, joilla esiintyy yhdynnän jälkeistä veristä vuotoa, lienee kohonnut kohdunkaulan syövän ja CIN-riski.»C.
- Jos irtosolunäytteessä todetaan toistuva tulehduksellinen muutos hoidosta huolimatta tai toistuva vahva regeneraatio, tehdään kolposkopia sytologin suosituksen mukaan «Irtosolunäytteessä todettuun toistuvaan tulehdusmuutokseen saattaa liittyä kohonnut kohdunkaulan syövän riski.»C.
- Kohdunkaulasyöpään voi liittyä tulehdusreaktio tai kontaktivuotoa.
- Adenokarsinooma saatetaan sekoittaa vahvaan regeneraatioon.
  - Vahva regeneraatio tulisi tarkistaa parin kuukauden kuluttua; tässä ajassa tulehduksen olisi pitänyt korjautua «Nieminen P. Miten Papa-lausuntoa tulee lukea? Duodecim 1998;114:1138-43»78.
- Kohdunnapukan makroskooppiset kondyloomat.

Kolposkopian kiireellisyys

Kun irtosolunäytteen löydös on epäily syövästä:
- kolposkopia heti
  - korrelaatio irtosolunäytteen perusteella epäillyn invaasion ja histologisesti todetun invasiivisen syövän välillä on suuri (positiivinen ennustearvo on selvästi yli 50 %) «Johnson SJ, Wadehra V. How predictive is a cervical smear suggesting invasive squamous cell carcinoma? Cytopathology 2001;12:144-50 »79
- HSIL:
  - kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä; ks. kohta Syövän esiasteiden luonnollinen kulku ~~«»12~~ ja sähköinen tausta-aineisto «Levyepiteeliatypiat indikaationa kolposkopiaan»6
- LSIL:
  - kolposkopia viimeistään kuuden kuukauden kuluttua lähettämisestä, jos potilas on seulontaikäinen (täyttänyt 30 vuotta) tai alle 30-vuotias ja sytologi suosittaa kolposkopiaa tai jos seurantanäyte 6–12 kuukauden kuluttua ei ole normaali «LSIL tai toistuva ASCUS irtosolunäytteessä (6-12 kuukauden välein otetuissa näytteissä) voi viitata vaikea-asteisemman muutoksen kehittymiseen.»A
- ASC-H:
  - tehdään kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä
- toistuva ASC-US (2–3 kertaa 12–24 kuukauden kuluessa tai yli 35-vuotiailla HPV-näyte osoittaa suurta riskiä toistuvan ASC-US -löydöksen yhteydessä):
  - kolposkopia kuuden kuukauden kuluessa lähettämisestä «LSIL tai toistuva ASCUS irtosolunäytteessä (6-12 kuukauden välein otetuissa näytteissä) voi viitata vaikea-asteisemman muutoksen kehittymiseen.»A
- epäily lieriöepiteelisolujen neoplasiasta (AGC-FN):
  - kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä «Epäily lieriösolujen neoplasiasta irtosolunäytteessä liittyy usein histologisesti vaikea-asteiseen muutokseen ja on aina aihe jatkotutkimuksiin.»C
- lieriöepiteelin merkitykseltään epäselvä atypia (AGC-NOS):
  - sytologin suosituksen mukaan joko kolposkopia yhden kuukauden kuluessa tai seurantairtosolukoe 4–6 kuukauden kuluttua; ja jos toistetun irtosolukokeen löydös ei ole normaali, tehdään kolposkopia yhden kuukauden kuluessa «Epäily lieriösolujen neoplasiasta irtosolunäytteessä liittyy usein histologisesti vaikea-asteiseen muutokseen ja on aina aihe jatkotutkimuksiin.»C.
Kolposkopian kiireellisyydestä ks. myös taulukko « Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys.»3.

Kolposkopian laatuvaatimukset

Yleiset
- Tutkittavien informointi ja kommunikaatio (ks. myös sähköinen tausta-aineisto «Potilaan informointi ahdistusta vähentävänä tekijänä»11):
  - Informaation ja kommunikaation tarkoituksena on vähentää tutkimuksiin liittyvää ahdistusta.
  - Kutsu, vastaukset ja tiedote hoidosta lähetetään kirjallisina, ja potilaille varataan mahdollisuus puhelinkonsultaatioon.
  - Tiedon jatkotutkimuksista tulisi tulla potilaalle kolmessa viikossa (hoitotakuu).
  - Kolposkopian kiireellisyys; ks. taulukko « Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys.»3.
  - Tieto tuloksista ja jatkohoidosta tulee saattaa potilaalle kahden kuukauden kuluessa.
  - Saapumatta jääneiden tutkittavien varalta on tehtävä kirjalliset ohjeet.
Kolposkopiayksikön varustelu:
- ks. sähköinen tausta-aineisto «Kolposkopiayksikön varustelu»12.
Kolposkopiayksikön henkilökunta:
- ks. sähköinen tausta-aineisto «Kolposkopiayksikön henkilökunta»13.

Kolposkopiadiagnostiikan laatuvaatimukset

Potilaskertomukseen tulee kirjata
- lähettämisen syy
- sytologisen muutoksen aste
- kuvaus kolposkopialöydöksistä IFCPC:n (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy) luokituksen mukaan (ks. jäljempänä) käyttäen apuna esimerkiksi RCI-indeksiä (ks. taulukko «Reidin kolposkopiaindeksi (RCI).»5)
- mielellään (digitaalinen) kuva leesiosta.

Kolposkopialöydösten luokittelu

Kolposkopiassa tarkastelu kohdistuu ennen kaikkea kohdunnapukan muuntumisalueen (transformation zone) ja junktion huolelliseen tutkimiseen, mutta myös muut kohdunkaulan osat, kohdunkaulakanava, emätin ja ulkosynnyttimet tarkastetaan.
Tutkimuksen onnistumisen arvioinnissa on tärkeää
- näkyykö muuntumisalue kokonaan
- onko mahdollisen muutoksen yläraja kohdunkaulakanavassa näkyvissä.
Kansainvälisen kolposkopiayhdistyksen (IFCPC) luokitus
- Normaaleja kolposkopialöydöksiä ovat (kuva «Normaali kolposkooppinen löydös»22
  )
  - alkuperäinen levyepiteeli
  - lieriöepiteeli
  - muuntumisalue.
- Poikkeavia kolposkopialöydöksiä ovat
  - atyyppinen muuntumisalue (etikkavaalea epiteeli, sävyn vaihtelut), atyyppisen alueen reunat (tarkkuus, symmetrisyys, muoto), verisuonikuvioitus (punktaatti, mosaiikki, niiden läpimitan vaihtelu tai sen puuttuminen), poikkeava verisuonitus; ks. kuva «Atyyppinen muuntumisalue»23
    )
  - epäily invasiivisesta karsinoomasta (kuvat «Invasiivisen karsinooman epäily»24
    ja «Karsinooma»25
    )
  - epätyydyttävä (epäonnistunut) kolposkopia, muuntumisalue ja junktio jäävät näkemättä tai paha tulehdus, trauma tai atrofia estää näkyvyyden (kuva «Epätyydyttävä kolposkopia»26
    )
  - muut löydökset: kondylooma, keratoosi, eroosio, tulehdus, atrofia, desidualisaatio, polyyppi (kuvat «Portion kondyloomia»27
    , «Portion ovula Nabothii»28
    ja «Kohdun kaulakanavan polyyppi»29
    ).
- Reidin kolposkopiaindeksi, RCI (taulukko «Reidin kolposkopiaindeksi (RCI).»5) auttaa kolposkopialöydösten arvioinnissa «Lester H, Wilson S. Is default from colposcopy a problem, and if so what can we do? A systematic review of the literature. Br J Gen Pract 1999;49:223-9 »80, «Reid R, Stanhope CR, Herschman BR ym. Genital warts and cervical cancer. IV. A colposcopic index for differentiating subclinical papillomaviral infection from cervical intraepithelial neoplasia. Am J »81.
  - Arvioidaan kohdunkaulan muutoksen reunat, väri ja verisuonitus ja tarvittaessa värjäytyvyys jodilla.
  - Nämä pisteytetään asteikolla 0, 1 ja 2.
  - Yhteenlaskettu pistemäärä korreloi hyvin kohdunkaulan muutoksen vaikeusasteen kanssa (taulukko «Reidin kolposkopiaindeksi (RCI).»5).

Toimenpiteet kohdunsuun solu- ja esiastemuutoksissa

Esiastemuutosten hoito

Hoitopäätös pitää tehdä sytologian, kolposkopian ja histologian yhteistuloksen perusteella.
- Taudin hyvä taipumus parantua itsestään tulee huomioida, joten hoitolinja voi usein olla konservatiivinen.
Teini-ikäisten hoito vaatii erityistä harkintaa.
Yleensä histologisen diagnoosin tulee olla selvillä ennen hoitoa.
Hoidon tarkoituksena on poistaa muutosalue kokonaan.
- Poistettu alue toimitetaan histologiseen arviointiin.
- Kudoksia tuhoavaa hoitoa (laservaporisaatio, jäädytyshoito) käytetään vain silloin, kun siihen on erityiset perusteet (ks. Hoitomenetelmän valinta ~~«»13~~)
- Hoidon voi antaa turvallisesti ainoastaan pätevä kolposkopisti kolposkooppisen arvion perusteella «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27.

Hoidon aiheet

Levyepiteelimuutokset

CIN 1 (sisältää muutokset dysplasia levis, condyloma planum / atypia condylomatosa):
- Ei yleensä hoideta, sillä spontaanin paranemisen todennäköisyys on noin 90 % (ks. kohta HPV-infektion luonnollinen kulku ~~«»14~~) «HPV-infektioista valtaosa parantunee kahdessa vuodessa.»B.
- Hoidetaan, jos CIN 1 persistoi 24 kuukautta
  - Lievät esiasteet paranevat yleensä hyvin erityisesti nuorilla naisilla (ks. kohta HPV-infektion luonnollinen kulku ~~«»14~~) «Yli puolet gynekologisessa irtosolunäytteessä todetuista HPV:een viittaavista muutoksista (ASC-US - LSIL) palautuu normaaleiksi ilman hoitoa.»A, «Keskivahvat esiastemuutokset (CIN 2, dysplasia moderata) ovat pysyvämpiä kuin lievät.»A.
- Hoitamattoman potilaan seuranta: Papa-koe ja kolposkopia 12 ja 24 kuukauden kuluttua.
- Jos kolposkopia on epätyydyttävä (junktio ei näy), CIN 1 tulee hoitaa sähkösilmukkakonisaatiolla vahvemman muutoksen pois sulkemiseksi.
CIN 2–3 (dysplasia moderata ja gravis, carcinoma in situ):
- Hoito on aiheellinen, koska spontaani paraneminen on harvinaisempaa ja eteneminen todennäköisempää (ks. kohta Syövän esiasteiden luonnollinen kulku ~~«»12~~) «Keskivahvat esiastemuutokset (CIN 2, dysplasia moderata) ovat pysyvämpiä kuin lievät.»A, «Vahvoissa esiastemuutoksissa (CIN 3, dysplasia gravis, Ca in situ) spontaania paranemista voi tapahtua noin kolmanneksella.»B.
- Jos kolposkopia on epätyydyttävä (junktio ei näy), ainoa hyväksyttävä hoitomenetelmä on eksisio, mieluiten sähkösilmukkahoito.

Lieriösolumuutokset

Lieriödysplasia:
- hoidetaan sähkösilmukalla «Jos kohdunsuun irtosolunäytteessä todetaan endocervixin lieriöepiteelimuutokset ja epäily neoplasiasta, suositellaan diagnostisena toimenpiteenä sähkösilmukkahoitoa, vaikkei kolposkopiassa todetakaan diagnostisia muutoksia.»B.
Irtosolunäytteessä endoserviksin lieriösoluatypia, jonka perusteella epäillään neoplasiaa (AGC-FN), mutta kolposkopiassa ei todeta spesifistä löydöstä:
- hoitona diagnostinen sähkösilmukkahoito «Jos kohdunsuun irtosolunäytteessä todetaan endocervixin lieriöepiteelimuutokset ja epäily neoplasiasta, suositellaan diagnostisena toimenpiteenä sähkösilmukkahoitoa, vaikkei kolposkopiassa todetakaan diagnostisia muutoksia.»B.
Irtosolunäytteessä on endoserviksin merkitykseltään epäselvä lieriösoluatypia (AGC-NOS) eikä kolposkopiassa todeta poikkeavaa löydöstä:
suositellaan irtosolukoeseurantaa kuuden kuukauden välein kahden vuoden ajan «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27.
- jos muutos säilyy 24 kuukauden ajan, se hoidetaan sähkösilmukalla.
Adenocarcinoma in situ (AIS):
- hoidetaan aina «Adenokarsinooma in situ hoidetaan aina.»A.

Hoidon jälkeen uusiutuvat epiteelisolumuutokset

Hoidon tarpeen ratkaisee muutoksen vaikeusaste (ks. kohta Hoidon aiheet ~~«»9~~).
Histologisesti varmistettujen epäonnistuneiden hoitojen (residiivien tai residuaalien) määrä 12 kuukauden kuluttua hoidosta ei saisi olla yli 5 %.

Levyepiteelimuutokset (CIN/dysplasia)

Kaikki kirurgiset hoidot ovat yhtä tehokkaita «Kaikki CIN:n kirurgiset hoidot ovat yhtä tehokkaita.»A.
Sähkösilmukkahoito (LOOP/LEEP/LLETZ) (kuvat «Portio heti LOOP-hoidon jälkeen»30
, «Heti Loopin jälkeen, konus poistettu»31
, «Kaksi viikkoa Loopin jälkeen»32
, «Kolme viikkoa Loopin jälkeen»33
, «Kuusi kuukautta Loopin jälkeen»34
) on suositeltavin eksisiotoimenpide «Sähkösilmukkakonisaatio on suositeltavin ekskiisiotoimenpide CIN-muutosten hoidossa.»A ja välttämätön, jos leesio ulottuu kohdunkaulakanavaan. Ks. myös opetusvideo Sähkösilmukka/LOOP-toimenpiteestä «http://www.terveysportti.fi/kotisivut/sivut.nayta?p_sivu=44957»13.
Hoitotekniikka:
- Ks. sähköinen tausta-aineisto «Hoitotekniikka kohdunsuun levyepiteelisolumuutoksissa»14.
Näytteen laatu:
- Ks. sähköinen tausta-aineisto «Näytteen laatu»15.
Kun sähkösilmukkapreparaatissa todetaan CIN-muutoksen jatkuvan reunoihin asti,
- residuaalin tai residiivin riski on suurentunut «Residuaali- tai residiiviriski on kohonnut, kun konuksessa todetaan CIN-muutoksen jatkuvan reunoihin asti. Potilasta seurataan sytologisesti ja kolposkooppisesti välittömän uuden hoidon sijasta.»A
- potilasta seurataan sytologisesti ja kolposkopialla välittömän uuden hoidon sijasta «Residuaali- tai residiiviriski on kohonnut, kun konuksessa todetaan CIN-muutoksen jatkuvan reunoihin asti. Potilasta seurataan sytologisesti ja kolposkooppisesti välittömän uuden hoidon sijasta.»A (ks. kohta Seuranta ~~«»5~~)
- jos potilas on yli 50-vuotias ja toistuvissa sähkösilmukkanäytteissä CIN 2–3 -muutos ulottuu alueen reunaan asti, harkitaan kohdun poistoa «Uusiutumisriski kasvaa iän noustessa.»C.
Laservaporisaatiota ja jäädytyshoitoa voidaan käyttää valikoiduissa tapauksissa «Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 »82. Tämä edellyttää, että
- tutkimuksen tekee ja hoidon antaa kokenut kolposkopisti
- koko muuntumisalue on näkyvissä «Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 »82
- kolposkooppisesti pahimmasta muutosalueesta otetaan kudosnäyte
  - hoito annetaan vasta, kun näytteen histologia on tiedossa
- sytologisessa tai histologisessa tutkimuksessa ei ole todettu viitteitä lieriösoluatypiasta, mikroinvaasioista eikä invaasioista «Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 »82
- sytologia ja histologia ovat yhteensopivia «Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 »82
- seuranta järjestetään.
Laservaporisaatio on tehokkaampi kuin jäädytyshoito, jos muutos on iso tai CIN 3 «Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 »82.
Jos edellä mainitut kudoksia tuhoavan hoidon edellytykset eivät täyty, tehdään sähkösilmukkahoito «Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 »82, «Anderson MC. Invasive carcinoma of the cervix following local destructive treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:657-63 »83.
Hysterektomiaa ei suositella ensisijaiseksi hoidoksi «Hysterektomiaa ei suositella ensisijaisena CIN:n hoitona.»B.

Lieriösolumuutokset

Vahvat lieriösolumuutokset, joissa neoplasiaa ei voida sulkea pois, sekä adenokarsinooma in situ (AIS):
- Diagnoosi varmistetaan sähkösilmukkakonisaatiolla «Adenoca in situ -diagnoosi varmistetaan konisaatiolla.»B.
- Ensisijainen hoito on kohdun poisto «AIS:n ensisijainen hoito on kohdun poisto, ellei fertiliteettiä haluta säilyttää.»B.
- Jos hedelmällisyys halutaan säilyttää, AIS voidaan hoitaa sähkösilmukkakonisaatiolla «Jos fertiliteetti halutaan säilyttää, voidaan AIS hoitaa konisaatiolla.»B tai trakelektomialla.

Hoidon jälkeen uusiutuvat epiteelisolumuutokset

Hoidon tarpeen ratkaisee muutoksen vaikeusaste (ks. kohta Hoidon aiheet ~~«»9~~).
Uusiutuvan taudin hoidossa ainoa hyväksyttävä menetelmä on eksisio, mieluiten sähkösilmukkahoito.
Jos aiemmin on käytetty laservaporisaatiota tai jäädytyshoitoa, valitaan myöhemmin sähkösilmukkahoito «Anderson MC. Invasive carcinoma of the cervix following local destructive treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:657-63 »83.

Ei-hyväksyttäviä hoitomenetelmiä

"Katso ja hoida" (see and treat) -menetelmää ei tule käyttää rutiinimaisesti, koska siitä seuraa liikaa turhia hoitoja «#x201D;See and treat #x201D; ei ole hyväksyttävä hoitomenetelmä rutiinikäytössä, koska siitä seuraa liikaa turhia hoitoja.»A.
- Menetelmää voi käyttää vain kokenut kolposkopisti, kun irtosolunäytteessä on todettu vahva solumuutos ja myös kolposkopialöydös viittaa vaikeaan kudosmuutokseen.
Kudoksia tuhoavat hoidot (laservaporisaatio ja jäädytyshoito) eivät tule kyseeseen, jos kolposkopia ei ole luotettava.
Podofylliiniä ja podofylliinitoksiinia ei tule käyttää emättimen ja kohdunkaulan hoidoissa.
Hysterektomiaa ei tule käyttää ensisijaisena hoitona, ellei siihen ole myös muita syitä.

Kohdunsuun esiastemuutosten hoitojen komplikaatiot

Kipu toimenpiteen aikana
Verenvuoto toimenpiteen aikana
- Kaikkiin toimenpidetekniikoihin liittyy toimenpidettä häiritsevää verenvuotoa 2–12 %:lla potilaista «Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 »82, «Berget A, Andreasson B, Bock JE ym. Outpatient treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. The CO2 laser versus cryotherapy, a randomized trial. Acta Obstet Gynecol Scand 1987;66:531-6 »84, «Bostofte E, Berget A, Falck Larsen J ym. Conization by carbon dioxide laser or cold knife in the treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65:199-202 »88, «Kristensen GB, Jensen LK, Hølund B. A randomized trial comparing two methods of cold knife conization with laser conization. Obstet Gynecol 1990;76:1009-13 »89, «Partington CK, Turner MJ, Soutter WP ym. Laser vaporization versus laser excision conization in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1989;73:775-9 »90.
- Toimenpiteeseen liittyvää vuotoa voidaan vähentää hyvällä toimenpidetekniikalla ja puudutteeseen yhdistetyllä vasokonstriktorilla.
  - Vasopressiini vähentää verenvuotoa toimenpiteen aikana «Martin-Hirsch PL, Kitchener H. Interventions for preventing blood loss during the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001421 »91.
  - Traneksaamihapon vaikutuksesta primaarivuotoon ei ole tarpeeksi näyttöä «Martin-Hirsch PL, Kitchener H. Interventions for preventing blood loss during the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001421 »91.
Verenvuoto toimenpiteen jälkeen
- Pitkittynyttä vuotoa esiintyy 2–15 %:lla potilaista kohdunsuun hoidon jälkeen. Eri toimenpiteet eivät todennäköisesti eroa toisistaan vuotoriskin suhteen «Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 »82.
Valkovuoto toimenpiteen jälkeen
- Pahanhajuista valkovuotoa esiintyy enemmän jäädytyshoidon (51 %) kuin laservaporisaation jälkeen (14 %) «Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 »82, «Berget A, Andreasson B, Bock JE ym. Outpatient treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. The CO2 laser versus cryotherapy, a randomized trial. Acta Obstet Gynecol Scand 1987;66:531-6 »84, «Townsend DE, Richart RM. Cryotherapy and carbon dioxide laser management of cervical intraepithelial neoplasia: a controlled comparison. Obstet Gynecol 1983;61:75-8 »85, «Ferenczy A. Comparison of cryo- and carbon dioxide laser therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1985;66:793-8 »92.
- Sisäsynnytintulehdus (pelvic inflammatory disease, PID) on harvinainen näihin toimenpiteisiin liittyvä komplikaatio «Ferenczy A. Comparison of cryo- and carbon dioxide laser therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1985;66:793-8 »92.
Kohdunkaulan ahtautuminen
- Kohdunkaulan ahtauma on todettu toimenpiteiden jälkeen 2–37 %:lla potilaista «Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 »82, «Berget A, Andreasson B, Bock JE ym. Outpatient treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. The CO2 laser versus cryotherapy, a randomized trial. Acta Obstet Gynecol Scand 1987;66:531-6 »84, «Bostofte E, Berget A, Falck Larsen J ym. Conization by carbon dioxide laser or cold knife in the treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65:199-202 »88, «Kristensen GB, Jensen LK, Hølund B. A randomized trial comparing two methods of cold knife conization with laser conization. Obstet Gynecol 1990;76:1009-13 »89, «Larsson G, Alm P, Grundsell H. Laser conization versus cold knife conization. Surg Gynecol Obstet 1982;154:59-61 »93, «Crane JM. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure: a systematic review. Obstet Gynecol 2003;102:1058-62 »94, «Santos C, Galdos R, Alvarez M ym. One-Session Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Solution for Developing Countries. A Prospective, Randomized Trial of LEEP versus Laser Excisional Con»95, «Alvarez RD, Helm CW, Edwards RP ym. Prospective randomized trial of LLETZ versus laser ablation in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1994;52:175-9 »96
Vaikutus myöhempien raskauksien kulkuun
- Hoidot voivat lisätä ennenaikaisen synnytyksen riskiä «Hoidot voivat lisätä ennenaikaisen synnytyksen riskiä.»B.
- Hoidot eivät vaikuta hedelmällisyyteen «Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P ym. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet 2006;3»98, «Jakobsson M, Gissler M, Tiitinen A ym. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and subsequent IVF deliveries. Hum Reprod 2008;23:2252-5 »99.

Seuranta

Hoidetut potilaat

Kaikkia hoidettuja potilaita tulee seurata.
Seurannan kesto ja tapa määräytyvät hoidetun muutoksen vaikeusasteen perusteella.
HR-HPV-testin käyttö hoidonjälkeisessä seurannassa lisää pelkkään sytologiaan verrattuna herkkyyttä todeta residuaali tai uusiutunut CIN «HPV-testin käyttö hoidon jälkeisessä seurannassa lisää herkkyyttä todeta residuaali tai uusiutunut CIN pelkkään sytologiaan verrattuna.»A.
Pienen riskin muutokset (CIN 1, ei-neoplastinen lieriömuutos) «Valtaosa persistenssistä/rekurrenssistä ilmeisesti todetaan ensimmäisen 24 kuukauden kuluessa hoidosta.»B, «Kohdunkaulan syövän riski on kohonnut hoidetun esiasteen jälkeen.»B; ks. kuva «Seuranta - Hoidetut potilaat (CIN1)»35
- Kuuden kuukauden kuluttua hoidosta tehdään Papa-koe (ja tarvittaessa kolposkopia ja/tai HR-HPV-testi) «Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study. BMJ 2005;331:1183-5 »26, «Flannelly G, Bolger B, Fawzi H ym. Follow up after LLETZ: could schedules be modified according to risk of recurrence? BJOG 2001;108:1025-30 »100, «Chew GK, Jandial L, Paraskevaidis E ym. Pattern of CIN recurrence following laser ablation treatment: long-term follow-up. Int J Gynecol Cancer 1999;9:487-490 »101.
- Jos Papa-testin tulos on normaali ja HR-HPV-testin tulos on negatiivinen, jatkoseuranta toteutetaan avosektorilla, jolloin Papa-koe tehdään 24 kuukauden kuluttua hoidosta, ja jos sen tulos on normaali, seurantaa jatketaan joukkoseulonnoissa.
- Muissa tapauksissa tehdään uusi Papa-koe 12 kuukauden kuluttua ja sen jälkeen vuosittain vähintään kahden vuoden ajan hoidon päättymisestä. Tämän jälkeen seurantaa jatketaan joukkotarkastusseulonnoissa tai muuten (Papa-kokeitten väli ei saa olla viittä vuotta pitempi).
- Seurantayksikkö määräytyy alueellisten ohjeiden mukaan. Ensimmäinen seurantakäynti tehdään kuitenkin hoidosta vastanneeseen yksikköön.
Suuren riskin muutokset (CIN 2–3, lieriödysplasia ja AIS) «Valtaosa persistenssistä/rekurrenssistä ilmeisesti todetaan ensimmäisen 24 kuukauden kuluessa hoidosta.»B, «Kohdunkaulan syövän riski on kohonnut hoidetun esiasteen jälkeen.»B; ks. kuva «Seuranta - Hoidetut potilaat (CIN2-3)»36
- Kuuden kuukauden kuluttua hoidosta tehdään kolposkopia ja Papa-koe sekä mahdollisuuksien mukaan HR-HPV-testi «HPV-testin käyttö hoidon jälkeisessä seurannassa lisää herkkyyttä todeta residuaali tai uusiutunut CIN pelkkään sytologiaan verrattuna.»A.
  - Jos HR-HPV- ja Papa-kokeen tulokset ovat negatiivisia, seuraavaksi tehdään Papa-koe 24 kuukauden kuluttua hoidosta.
  - Muissa tapauksissa tehdään Papa-koe ja tarvittaessa kolposkopia 12 kuukauden kuluttua hoidosta.
  - Tämän jälkeen tehdään Papa-koe vuosittain vähintään viiden vuoden ajan hoidon päättymisestä, minkä jälkeen seurantaa jatketaan joukkotarkastusseulonnoissa tai muuten (irtosolunäytteiden väli ei saa olla viittä vuotta pitempi).
  - Seurantayksikkö määräytyy alueellisten ohjeiden mukaan. Ensimmäinen seurantakäynti tehdään kuitenkin hoidosta vastanneeseen yksikköön.
Hoidon jälkeen kohdunkaulasyöpään sairastumisen riski on 2–3-kertainen väestön keskimääräiseen sairastuvuuteen verrattuna.
- Riski on merkitsevästi suurentunut vielä 20 vuotta hoidon jälkeen CIN-asteesta riippumatta «Kohdunkaulan syövän riski on kohonnut hoidetun esiasteen jälkeen.»B.
- Uusimisriski kasvaa iän mukana «Uusiutumisriski kasvaa iän noustessa.»C.
- Residuaaliriski on suurempi, jos atyyppisen alueen poisto ei ole ollut täydellinen (ektoservikaalisissa 5 %, endoservikaalisissa 12 %) «Residuaaliriski on ilmeisesti suurempi jos atyyppisen alueen poisto ei ole ollut täydellinen.»B.
- Kolposkopian merkitys residuaalin tai residiivin kuutta kuukautta varhaisemmassa toteamisessa on epäselvä «Tutkimustulokset kolposkopian merkityksestä verrattuna pelkkään sytologiaan vaihtelevat.»C.
- Valtaosa persistenteistä tapauksista ja uusiutumista todetaan ensimmäisten 24 kuukauden kuluessa hoidosta «Valtaosa persistenssistä/rekurrenssistä ilmeisesti todetaan ensimmäisen 24 kuukauden kuluessa hoidosta.»B.
- Uusiutuminen on hieman todennäköisempi hoidetuissa endoserviksin lieriöatypioissa kuin vahvoissa levyepiteelimuutoksissa «Soutter WP, Haidopoulos D, Gornall RJ ym. Is conservative treatment for adenocarcinoma in situ of the cervix safe? BJOG 2001;108:1184-9 »102.
  - Näissä muutoksissa uusiutuman sytologinen toteaminen on lisäksi vaikeampaa kuin levyepiteeliatypioissa.
- Emätin- ja vulvakarsinoomien riski on suurentunut naisilla, joilta on hoidettu CIN-muutos «Kohdunkaulan syövän riski on kohonnut hoidetun esiasteen jälkeen.»B.

Hoitamattomien potilaiden seuranta kolposkopian jälkeen

Irtosolunäytteessä LSIL- tai ASC-US-muutos (kaaviokuva «Kolposkopian jälkeinen seuranta, potilailla, joilla Papa-löydöksenä ollut LSIL tai ASC-US, kolposkopia normaali ja joita ei hoideta»37
) ja kolposkopialöydös normaali ja hyväksyttävä (ks. kohta Kolposkopialöydösten luokittelu ~~«»11~~ ja taulukko «Reidin kolposkopiaindeksi (RCI).»5):
- Kohdunkaulasyövän riski on hyvin pieni; ks. sähköinen tausta-aineisto «Normaali kolposkopialöydös lievien levyepiteeliatypioiden yhteydessä»16.
- Vuoden kuluttua kolposkopiasta otetaan uusi Papa-näyte.
  - Jos löydös on normaali, tehdään Papa-koe vuoden kuluttua. Jos senkin löydös on normaali, otetaan Papa-näytteet enintään viiden vuoden välein.
  - Jos seurantakokeessa todetaan ASC-US-muutos, otetaan uusi Papa-näyte vuoden kuluttua. Yli 35-vuotiaiden jatkoseurannan tarve voidaan määrittää myös HR-HPV-testillä.
  - Mikäli Papa-kokeessa todetaan LSIL-muutos, suositellaan kolposkopiaa ja uutta Papa-koetta (taulukko « Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys.»3).
  - Muut löydökset selvitetään kolposkopian ja tilanteen mukaan otettavien kudosnäytteiden avulla.
Irtosolunäytteessä LSIL- tai ASC-US-muutos (kaaviokuva «Kolposkopian jälkeinen seuranta potilailla, joilla Papa-löydöksenä ollut LSIL tai ASC-US, koepaloissa CIN1 ja joita ei hoideta»38
) ja kolposkopialöydös ja kudosnäytteet osoittavat lievää muutosta (CIN 1); ks. sähköinen tausta-aineisto «Toimenpiteet lievien sytologisten muutosten hoidossa»17.
- Vuoden kuluttua tehdään Papa-koe ja kolposkopia.
  - Jos siinä todetaan edelleen CIN1, seuraavan vuoden kuluttua tehdään Papa-koe ja kolposkopia
  - Jos tässä kahden vuoden seurantatutkimuksessa ei löydy CIN-muutosta, jatketaan normaalia Papa-seurantaa.
  - Jos tässä kahden vuoden seuranta tutkimuksessa todetaan vielä CIN1, muutos hoidetaan.
Irtosolunäytteessä HSIL- tai ASC-H-muutos (kaaviokuva «Kolposkopian jälkeinen seuranta potilailla, joilla Papa-löydöksenä ollut HSIL tai ASC-H, kolposkopia normaali ja joita ei hoideta»39
) ja kolposkopialöydös ja histologia ovat normaalit eikä potilasta hoideta; ks. sähköinen tausta-aineisto «Kolposkopian spesifisyys»18
- Kuuden kuukauden kuluttua tehdään Papa-koe ja kolposkopia ja otetaan kudosnäytteet.
  - Jos Papa-kokeessa todetaan edelleen HSIL tai muu vahva muutos, suositellaan sähkösilmukkahoitoa.
  - Jos Papa-kokeessa todetaan ASC-H tai LSIL, otetaan uusi Papa-näyte kuuden kuukauden kuluttua.
  - Jos Papa-kokeessa todetaan ASC-US tai sitä lievempi muutos, otetaan uusi Papa-koe vuoden kuluttua.
- HSIL- tai ASC-H-muutoksen vuoksi kolposkopiaan lähetetyillä naisilla on suurentunut vahvan esiasteen (CIN 2–3) riski.
  - Tämän vuoksi kudosnäytteiden otto on tärkeää «High grade -sytologian (HSIL) spesifisyys on tutkimusten mukaan yli 90 %.»B, «Persistoivissa HSIL-muutoksissa löytyy usein CIN 2 tai CIN 3, vaikka kolposkopia olisi normaali.»B.
Irtosolunäytteessä HSIL- tai ASC-H-muutos (kaaviokuva «Kolposkopian jälkeinen seuranta potilailla, joilla Papa-löydöksenä ollut HSIL, ASC-H, koepaloissa CIN1 ja joita ei hoideta»40
) ja kolposkopian ja histologian useiden kudosnäytteiden perusteella todetaan lievä esiastelöydös (CIN 1) eikä potilasta hoideta; ks. sähköinen tausta-aineisto ~~«Kolposkopian ennustearvo lievien ja vaikeiden levyepiteeliatypioiden tunnistamisessa»19~~.
- Tehdään kolposkopia ja otetaan Papa-näyte ja kudosnäytteet kuuden kuukauden kuluttua.
  - Jos todetaan edelleen CIN 1 tai lievempi muutos, otetaan Papa-näyte kahdesti vuoden välein.
  - Jos seurannassa todetaan CIN 2 tai vaikeampi muutos, potilas hoidetaan.
- Tapaukset, joissa todetaan selittämätön toistuva vaikea solumuutos (HSIL tai vahva lieriösoluatypia), tulee käsitellä yhteiskokouksissa.
  - Yleensä suositellaan diagnostista sähkösilmukkahoitoa ja lisänäytteitä.

Erikoistilanteet

Irtosolu- ja CIN-muutokset raskauden aikana

Muutoksia irtosolunäytteessä raskauden aikana esiintyy 0.8–1.5 %:lla, CIN-muutoksia 0.2–0.9 %:lla ja mikroinvasiivisia muutoksia 0.015 %:lla «Palle C, Bangsbøll S, Andreasson B. Cervical intraepithelial neoplasia in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:306-10 »103.
Poikkeavaa sytologiaa voidaan seurata varsin luotettavasti raskauden aikana irtosolunäyttein «Guerra B, De Simone P, Gabrielli S ym. Combined cytology and colposcopy to screen for cervical cancer in pregnancy. J Reprod Med 1998;43:647-53 »104.
- Lieviä solumuutoksia (ASC-US ja LSIL) ei tarvitse seurata raskauden aikana.
Jos ensimmäisellä raskauskolmanneksella on todettu vahva solumuutos (HSIL, huomattava lieriöatypia), tehdään kolposkopia invaasion pois sulkemiseksi. Toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana tyydytään yleensä seurantairtosolunäytteeseen (noin viikoilla 24–32).
Kolposkopia- ja sytologisen löydöksen vastaavuus on hyvä «Kolposkopiatutkimuksen ja sytologisen löydöksen vastaavuus raskauden aikana todettujen CIN-muutosten diagnostiikassa on hyvä.»A, «Jain AG, Higgins RV, Boyle MJ. Management of low-grade squamous intraepithelial lesions during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997;177:298-302 »105, «Bertini-Oliveira AM, Keppler MM, Luisi A ym. Comparative evaluation of abnormal cytology, colposcopy and histopathology in preclinical cervical malignancy during pregnancy. Acta Cytol 1982;26:636-44 »106.
CIN 2–3 -tasoisten muutosten eteneminen raskauden aikana on erittäin harvinaista, ja muutoksen spontaanin regression todennäköisyys on suuri (50–70 %) «CIN 2-3 -tasoisten muutosten progressio raskauden aikana on erittäin harvinaista, ja muutoksen spontaanin regression todennäköisyys on suuri.»A, «Economos K, Perez Veridiano N, Delke I ym. Abnormal cervical cytology in pregnancy: a 17-year experience. Obstet Gynecol 1993;81:915-8 »107, «Coppola A, Sorosky J, Casper R ym. The clinical course of cervical carcinoma in situ diagnosed during pregnancy. Gynecol Oncol 1997;67:162-5 »108, «Serati M, Uccella S, Laterza RM ym. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:1296-300 »109, «Flannelly G. The management of women with abnormal cervical cytology in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010;24:51-60 »110, «Hunter MI, Monk BJ, Tewari KS. Cervical neoplasia in pregnancy. Part 1: screening and management of preinvasive disease. Am J Obstet Gynecol 2008;199:3-9 »111.
Ks. vuokaavio «Poikkeava sytologia raskauden aikana»41
.

Hoito

CIN 2–3 -muutosten hoito raskauden aikana tulisi rajoittaa vain niihin tapauksiin, joissa invasiivisen prosessin mahdollisuutta ei voida sulkea pois «Connor JP. Noninvasive cervical cancer complicating pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1998;25:331-42 »112.
Konisaatioihin (sähkösilmukka, laser) liittyvien komplikaatioiden (vuoto, ennenaikainen synnytys) riski on raskauden aikana suurentunut «Sadler L, Saftlas A, Wang W ym. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery. JAMA 2004;291:2100-6 »113.
Konisaatiota diagnostisena toimenpiteenä ei ole suositeltavaa tehdä enää raskausviikkojen 16–18 jälkeen muutoin kuin poikkeustapauksissa. Epäily invasiivisesta muutoksesta edellyttää kuitenkin biopsiaa «Konisaatiota diagnostisena toimenpiteenä ei olisi suositeltavaa tehdä enää 16. - 18. raskausviikon jälkeen kuin poikkeustapauksissa.»A, «Robinson WR, Webb S, Tirpack J ym. Management of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy with LOOP excision. Gynecol Oncol 1997;64:153-5 »114.
Tavallisesti kolposkopiaa edellyttävä raskaudenaikainen muutos (LSIL tai vahvempi), tulisi tarkistaa kolposkopialla 8–12 viikon kuluttua synnytyksestä «Raskauden aikainen kolposkopiaa edellyttävä muutos (LSIL tai vahvempi) on syytä kontrolloida kolposkooppisesti 2-4 kuukauden kuluttua synnytyksestä.»C.

Irtosolu- ja histologiset muutokset HIV-positiivisilla naisilla

HIV-positiivisilla naisilla kohdunsuun sytologiset ja histologiset muutokset ovat 5–6 kertaa yleisempiä kuin muilla.
- HIV-positiivisista 15–20 %:lla esiintyy CIN-muutoksia.
- Emättimen ja ulkosynnytinalueen dysplastisten muutosten esiintyvyys on tässä ryhmässä jopa kaksikymmenkertainen «HIV-positiivisilla naisilla kohdunsuun sytologiset ja histologiset muutokset sekä emättimen ja ulkosynnytinalueen dysplastisten muutosten esiintyminen on suurentunut muuhun väestöön verrattuna. CIN 2-3 -tasoisten muutosten esiintyvyys on noin 6-10-kertainen.»A, «Russomano F, Reis A, Camargo MJ ym. Recurrence of cervical intraepithelial neoplasia grades 2 or 3 in HIV-infected women treated by large loop excision of the transformation zone (LLETZ). Sao Paulo Me»115, «Holmes RS, Hawes SE, Touré P ym. HIV infection as a risk factor for cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia in Senegal. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2442-6 »116.
HIV-positiivisten histologiset muutokset etenevät ja uusiutuvat hoidon jälkeen useammin kuin muilla potilailla.
- CIN-muutos uusiutuu 40–60 %:lla HIV-positiivisista riippumatta hoitomuodosta.
Antiviraalinen lääkitys lisää HIV-positiivisten potilaiden CIN-muutosten spontaania regressiota ja hoitotulosten pysyvyyttä «Antiviraalisella lääkityksellä olevien HIV-positiivisten potilaiden CIN-muutosten spontaani regressio paranee ja hoitotulokset ovat pysyvämpiä.»B, «Russomano F, Reis A, Camargo MJ ym. Recurrence of cervical intraepithelial neoplasia grades 2 or 3 in HIV-infected women treated by large loop excision of the transformation zone (LLETZ). Sao Paulo Me»115, «Wright TC Jr, Koulos J, Schnoll F ym. Cervical intraepithelial neoplasia in women infected with the human immunodeficiency virus: outcome after loop electrosurgical excision. Gynecol Oncol 1994;55:253»117, «Lima MI, Tafuri A, Araújo AC ym. Cervical intraepithelial neoplasia recurrence after conization in HIV-positive and HIV-negative women. Int J Gynaecol Obstet 2009;104:100-4 »118.
Irtosolunäyteseurannat tulisi järjestää HIV-positiivisille kuuden kuukauden välein.
Lievienkin solumuutosten takana on HIV-positiivisilla usein CIN-tasoisia muutoksia. Tästä syystä kolposkopia tulisi tehdä jo yhdenkin atypiaa osoittavan irtosolunäytteen perusteella «HIV-positiivisilla kolposkopia tulisi tehdä jo yhdenkin atypiaa osoittavan irtosolunäytteen perusteella.»B.
HIV-positiivisten naisten kolposkopiat tulisi keskittää HIV-infektioiden hoitoon erikoistuneisiin yksiköihin «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008»27.
HPV-testausta käytetään tarvittaessa kuten muilla potilailla.
CIN1 hoidetaan samojen periaatteiden mukaan kuin HIV-negatiivisilla potilailla, eli ensisijainen menettely on seuranta. Jos muutos säilyy kaksi vuotta, suositellaan hoitoa. HIV-potilaiden kohdalla tulee myös huomioida potilaan myöntyvyys seurantaan «Massad LS, Evans CT, Minkoff H ym. Natural history of grade 1 cervical intraepithelial neoplasia in women with human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol 2004;104:1077-85 »119.

HPV-testin käyttö

Käytetään aina suuren riskin eli HR-HPV-testiä
HR-HPV-testin ominaisuudet; ks. Seulonta ~~«»15~~
HR-HPV-testi seulonnassa; ks. Seulonta ~~«»15~~
HR-HPV-testi ASC-US -muutosten selvittelyssä; ks. kappale HPV-testaus ~~«»16~~
HR-HPV-testi hoidon seurannassa; ks. HR-HPV-testin käyttö hoidonjälkeisessä seurannassa ~~«»17~~

Emättimen solu- ja kudosmuutokset

Riskitekijät ja luonnollinen kulku

Riskitekijät ovat samat kuin kohdunkaulan esiastemuutoksissa «Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM ym. A population-based study of squamous cell vaginal cancer: HPV and cofactors. Gynecol Oncol 2002;84:263-70 »120 (ks. kohta Riskitekijät ~~«»18~~).
Emättimen ja kohdunkaulan esiastemuutokset esiintyvät usein samanaikaisesti (ks. kohta Emättimen ja ulkosynnyttimien syövät ~~«»19~~).
Hoidetun CIN-muutoksen jälkeen emättimen syövän riski on suurentunut «Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study. BMJ 2005;331:1183-5 »26.
Aiempi lantion alueen sädehoito lisää VAIN-muutosten (vaginal intraepithelial neoplasia) riskiä «Rome RM, England PG. Management of vaginal intraepithelial neoplasia: A series of 132 cases with long-term follow-up. Int J Gynecol Cancer 2000;10:382-390 »121, «Sillman FH, Fruchter RG, Chen YS ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: risk factors for persistence, recurrence, and invasion and its management. Am J Obstet Gynecol 1997;176:93-9 »122.
Luonnollinen kulku tunnetaan huonosti.
- Yli puolet emättimen esiastemuutoksista paranee ilmeisesti itsestään. Todennäköisyys on suurempi lievissä muutoksissa «Yli puolet emättimen esiastemuutoksista (VAIN) saattaa parantua spontaanisti, todennäköisyyden ollessa suurempi lievissä muutoksissa.»C.
- Noin 10 %:lle potilaista, joilla on vahva emättimen esiastemuutos (VAIN 3), saattaa seurannassa kehittyä emättimen syöpä. Aiheesta tehtyjen tutkimusten aineistot ovat olleet pieniä ja seuranta-ajat lyhyitä «Potilailla, joilla on vahva emättimen esiastemuutos (VAIN 3), saattaa seurannassa kehittyä emättimen syöpä noin 10 %:ssa.»C.

Kliininen kuva ja diagnostiikka

Esiasteet löytyvät yleensä irtosolukokeen poikkeavan tuloksen vuoksi tehdyssä kolposkopiassa.
Noin 60 % muutoksista on multifokaalisia «Diakomanolis E, Stefanidis K, Rodolakis A ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: report of 102 cases. Eur J Gynaecol Oncol 2002;23:457-9 »123, «Dodge JA, Eltabbakh GH, Mount SL ym. Clinical features and risk of recurrence among patients with vaginal intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 2001;83:363-9 »124.
Noin 80 % muutoksista sijaitsee emättimen pohjukassa «Diakomanolis E, Stefanidis K, Rodolakis A ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: report of 102 cases. Eur J Gynaecol Oncol 2002;23:457-9 »123, «Dodge JA, Eltabbakh GH, Mount SL ym. Clinical features and risk of recurrence among patients with vaginal intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 2001;83:363-9 »124.
Diagnoosi perustuu kolposkopian yhteydessä otettuihin kudosnäytteisiin.
Kolposkopiassa muutosten väri ja verisuonikuvioitus kuvataan kuten kohdunsuun tarkastelussa. Mosaikismi on harvinaista (taulukko «Reidin kolposkopiaindeksi (RCI).»5).
- Etikkavaaleat muutokset ovat litteitä tai vähän koholla ja tarkkarajaisia eivätkä värjäydy jodilla. Muutokset voivat olla poimuisia tai keratinisoituneita.
- Histologinen jaottelu (VAIN 1–3) tehdään samoin perustein kuin CIN-muutoksissa (ks. kohta Epiteelimuutosten histologinen luokitus ~~«»1~~).

Hoito

Tavoitteena on estää emättimen syövän kehittyminen.
Lieviä muutoksia, (VAIN 1, atypia condylomatosa / litteä kondylooma, lievä dysplasia) ei tarvitse hoitaa, koska niillä on hyvä taipumus parantua itsestään «Yli puolet emättimen esiastemuutoksista (VAIN) saattaa parantua spontaanisti, todennäköisyyden ollessa suurempi lievissä muutoksissa.»C.
Jos VAIN 1 -muutos säilyy yli kaksi vuotta, hoitolinja valitaan yksilöllisesti.
Tavallisin hoitomuoto VAIN 2–3 -muutoksissa on laservaporisaatio.
- Sillä hoidetaan kokonaan näkyvissä olevat, laajat tai multifokaaliset muutokset.
- Riittävä hoitosyvyys on noin 2 mm «Benedet JL, Wilson PS, Matisic JP. Epidermal thickness measurements in vaginal intraepithelial neoplasia. A basis for optimal CO2 laser vaporization. J Reprod Med 1992;37:809-12 »125.
- Kaksi kolmasosaa tapauksista paranee kertahoidolla. Tarvittaessa hoito voidaan toistaa «Rome RM, England PG. Management of vaginal intraepithelial neoplasia: A series of 132 cases with long-term follow-up. Int J Gynecol Cancer 2000;10:382-390 »121, «Campagnutta E, Parin A, De Piero G ym. Treatment of vaginal intraepithelial neoplasia (VAIN) with the carbon dioxide laser. Clin Exp Obstet Gynecol 1999;26:127-30 »126, «Audet-Lapointe P, Body G, Vauclair R ym. Vaginal intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1990;36:232-9 »127, «Diakomanolis E, Rodolakis A, Sakellaropoulos G ym. Conservative management of vaginal intraepithelial neoplasia (VAIN) by laser CO2. Eur J Gynaecol Oncol 1996;17:389-92 »128, «Yalcin OT, Rutherford TJ, Chambers SK ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: treatment by carbon dioxide laser and risk factors for failure. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;106:64-8 »129.
- Hoidon harvinaisia komplikaatioita ovat verenvuoto, infektiot ja emättimen ahtautuminen.
Eksisionaalinen hoito valitaan tietyissä erityistilanteissa
- kun syöpää ei voida sulkea pois ja tarvitaan histologinen varmistus
- kun kohdunpoiston jälkeen todetaan vahva esiastemuutos (VAIN 3) emättimen pohjukassa ja muutos jatkuu leikkausarpeen «Audet-Lapointe P, Body G, Vauclair R ym. Vaginal intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1990;36:232-9 »127; VAIN 3 paranee noin 80 %:ssa näin hoidetuista tapauksista «Benedet JL, Sanders BH. Carcinoma in situ of the vagina. Am J Obstet Gynecol 1984;148:695-700 »130, «Curtis P, Shepherd JH, Lowe DG ym. The role of partial colpectomy in the management of persistent vaginal neoplasia after primary treatment. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:587-9 »131.
Laservaporisaation ja eksisionaalisen hoidon välillä ei ole osoitettu eroa paranemistuloksissa «Laservaporisaation ja ekskisionaalisen hoidon välillä ei ole voitu osoittaa eroa paranemistuloksissa.»D.
Multifokaalinen muutos uusii useammin, ja uusiminen todetaan keskimäärin kahden vuoden kuluessa «Diakomanolis E, Rodolakis A, Sakellaropoulos G ym. Conservative management of vaginal intraepithelial neoplasia (VAIN) by laser CO2. Eur J Gynaecol Oncol 1996;17:389-92 »128, «Indermaur MD, Martino MA, Fiorica JV ym. Upper vaginectomy for the treatment of vaginal intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2005;193:577-80; discussion 580-1 »132.
Uusiutuneen muutoksen hoito valitaan samoin perustein kuin primaaritilanteessa.

Seuranta

Kolposkopia- ja irtosolunäyteseuranta toteutetaan kuten vastaavanasteisessa CIN-muutoksessa (ks. kohta Seuranta ~~«»20~~).

Ulkosynnytinten kudosmuutokset

Ulkosynnyttimien esiastemuutokset jaetaan intraepiteliaalisiin levyepiteelimuutoksiin ja harvinaisempiin ei-levyepiteliaalisiin muutoksiin.
Ulkosynnyttimien levyepiteelimuutokset luokitellaan histologisen kuvan perusteella (VIN 1–3, vulvar intraepthelial neoplasia 1–3) (ks. kohta Epiteelimuutosten histologinen luokitus ~~«»1~~).
- VIN 1 vastaa lievää dysplasiaa (= bowenoidi papuloosi) ja sisältää myös atypia condylomatosan / litteän kondylooman.
- VIN 2 vastaa keskivaikeaa dysplasiaa.
- VIN 3 vastaa vaikeaa dysplasiaa tai carcinoma in situa (Bowenin tauti).
- Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää myös ISSVD:n (International Society for the Study of Vulvovaginal Disease's) luokitusta «Scurry J, Wilkinson EJ. Review of terminology of precursors of vulvar squamous cell carcinoma. J Low Genit Tract Dis 2006;10:161-9 »133.

Riskitekijät ja luonnollinen kulku

Riskitekijät ovat samat kuin kohdunkaulan esiastemuutoksissa «HPV 16 -positiivisuudella lienee yhteys vulvan neoplasiaan.»C(ks. kohta Riskitekijät ~~«»18~~).
LSA (lichen sclerosus et atrophicus) saattaa lisätä vähän ulkosynnyttimien levyepiteelikarsinooman riskiä «Lee ES, Allen D, Scurry J. Pseudoepitheliomatous hyperplasia in lichen sclerosus of the vulva. Int J Gynecol Pathol 2003;22:57-62 »134.
VIN-muutosten ilmaantuvuus ja esiintyvyys tunnetaan huonosti, mutta muutokset ovat mahdollisesti lisääntymässä premenopausaalisilla naisilla «VIN-insidenssi on ilmeisesti lisääntynyt merkittävästi viimeisen 40 vuoden aikana Norjassa.»B, «VIN-insidenssin lisääntyminen nuorilla naisilla saattaa johtaa nuoremmilla naisilla todettujen vulvan karsinoomien lisääntymiseen.»C.
Kahdella kolmasosalla potilaista on ollut genitaalialueen dysplasia (CIN tai VAIN) ennen VIN 3 -diagnoosia ja vajaalla puolella vaikea dysplasia (CIN 3 tai VAIN 3) «2/3:lla potilaista on ollut genitaalialueen dysplasia ennen VIN 3 -diagnoosia.»D.

Kliininen kuva ja diagnostiikka

Menopaussin ohittaneilla naisilla VIN-muutosalue on usein unifokaalinen, monoforminen, valkoinen tai punoittava plakki «Kaufman RH. Intraepithelial neoplasia of the vulva. Gynecol Oncol 1995;56:8-21 »135 (kuva «Vulvan unifokaalinen muutos»42
).
Nuorilla naisilla multifokaaliset, monimuotoiset, papulaiset ja kondyloomaa muistuttavat muutokset syntyvät yleensä nopeasti ja esiintyvät välilihan ja peräaukon seudussa (kuva «VIN 1 muutos»43
).
Kolposkopia ja etikkahappopenslaus: odotetaan keratinisoituneen levyepiteelin värjäytymistä «Cardosi RJ, Bomalaski JJ, Hoffman MS. Diagnosis and management of vulvar and vaginal intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol Clin North Am 2001;28:685-702 »136.
Diagnoosi on aina histologinen.
- Kolposkooppisesti vahvimmista muutoksista otetaan useita näytteitä.
- Näytteiden tulee olla riittävän syviä (vähintään 3 mm) (kuvat «Vulvamuutoksen puudutus biopsianäytteenottoa varten»44
  , «Stanssibiopsian otto vulvasta»45
  , «Biopsoidun näytteen irroitus saksilla»46
  , «Biopsiakohdan verenvuodon tyrehdytys ferrikloridilla»47
  , «Tilanne biopsian jälkeen»48
  ); sähköinen tausta-aineisto «Koepalan otto vulvasta»20.
Potilaalta otetaan aina myös kohdunkaulan irtosolunäyte, koska muutoksia esiintyy usein myös muualla genitaalialueella «2/3:lla potilaista on ollut genitaalialueen dysplasia ennen VIN 3 -diagnoosia.»D.

Hoito

VIN 1 -muutoksissa
- riittää seuranta kolposkopialla, koska puolet tapauksista paranee itsestään kahdessa vuodessa «Vulvan HPV-infektion spontaani regressio tapahtunee noin 50 %:lla potilaista.»C
- persistenteissä tapauksissa (yli kaksi vuotta) hoitolinja valitaan yksilöllisesti «VIN:n hoidon jälkeen relapseja tapahtunee merkittävästi enemmän multifokaalisessa taudissa.»C.
VIN 2–3 -muutosten hoito
- Eksisionaalinen hoito
  - Kirurginen eksisio on suositeltava «Kirurginen ekskiisio lienee VIN 3 -muutosten suositeltavin hoito.»C.
  - Paikallinen eksisio tehdään vähintään 5 mm:n marginaalilla.
  - Jos poistetun muutoksen reunoille jää VIN, uusiutumisen riski lisääntyy.
  - Uusiutumat hoidetaan samoin kuin primaarileesiot «Cardosi RJ, Bomalaski JJ, Hoffman MS. Diagnosis and management of vulvar and vaginal intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol Clin North Am 2001;28:685-702 »136.
- Laservaporisaatio
  - Soveltuu nuorille potilaille ja multippeleihin leesioihin.
  - Pyritään säästävään tulokseen.
  - Paraneminen on hidasta.
- Tauti uusiutuu useammin laserhoidon kuin paikallisen eksision jälkeen «VIN-rekurenssit saattavat olla yleisempiä laserin kuin ekskiision jälkeen.»D.
  - Multifokaalisten leesioiden laserhoidon jälkeen residiivin todennäköisyys on suurempi kuin paikallisten leesioiden hoidon jälkeen «Muutoksen ulottuminen resektioreunoihin lisää merkittävästi rekurenssiriskiä laserhoidon jälkeen.»C.
  - Jos laseroidun alueen rajapinnalle jää muutosta, residiiviriski kasvaa «Muutoksen ulottuminen resektioreunoihin lisää merkittävästi rekurenssiriskiä laserhoidon jälkeen.»C.
  - Uusien hoitojen (imikimodi, fotodynaaminen hoito) tehosta ei vielä ole näyttöä.

Seuranta

Uusiutuminen on yleistä multifokaalitaudissa «Muutoksen ulottuminen resektioreunoihin lisää merkittävästi rekurenssiriskiä laserhoidon jälkeen.»C.
VIN 1 -muutoksia seurataan kolposkopioin, ensin kuuden kuukauden kuluttua ja sitten vuoden välein, kunnes leesio on hävinnyt tai hoidettu.
VIN 2–3 -muutoksia seurataan hoidon jälkeen kolposkopioin ja ensin kuuden kuukauden kuluttua, sitten vuoden välein yhteensä kolmesta viiteen vuotta.

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä

~~Suosituksen historiatiedot «Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset – diagnostiikka, hoito ja seuranta, Käypä hoito -suosituksen historiatiedot»21~~

Puheenjohtaja:

Pekka Nieminen, LKT, dosentti, osastonylilääkäri; HYKS:n naistensairaala

Jäsenet:

Ahti Anttila, FT, dosentti, tutkimusjohtaja; Suomen Syöpärekisteri, joukkotarkastusrekisteri, Helsinki

Ralf Bützow, dosentti, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, patologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri; HUSLAB, patologian keskuslaboratorio

Elina Heikkilä, LT, ihotautien ja allergologian erikoislääkäri (Käypä hoito -toimittaja)

Eija Hiltunen-Back, LT, iho- ja sukupuolitautien erikoislääkäri; HYKS:n iho- ja allergiasairaala

Johanna Mäenpää, vt. synnytys- ja naistentautiopin professori, vt. ylilääkäri; Tampereen yliopisto ja TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualue

Ulla Puistola, dosentti, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri, osastonylilääkäri; OYS:n naistenklinikka

Virpi Rantanen, dosentti, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri; TYKS:n naistenklinikka

Marjut Rintala, LT, naistentautien, synnytysten ja gynekologisen onkologian erikoislääkäri; TYKS:n naistenklinikka

Ilkka Räisänen, LKT, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri; HYKS:n naistenklinikka

Anne Santalahti, perusterveydenhuollon tulosaluejohtaja, terveyskeskuksen vastaava lääkäri; Turun sosiaali- ja terveystoimi

Anne Talvensaari-Mattila, dosentti, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri; OYS:n synnytys- ja naistentautien klinikka

Juhani Vartiainen, LL, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri; HYKS, Jorvin sairaala

Maarit Vuento, LT, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri; TAYS:n naistenklinikka

Merja Yliskoski, LT, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri, osastonylilääkäri; Keski-Suomen keskussairaala, naistentautien klinikka

Sidonnaisuudet:
Ahti Anttila: Ei sidonnaisuuksia.
Ralf Bütsow: Histopatologisia ja molekyylidiagnostisia palveluja tarjoavan yrityksen toimitusjohtaja (Pathomics Oy). Kouluttajana ja luennoitsijana lääkeyritysten järjestämissä ja/tai tukemissa koulutustilaisuuksissa.
Eija Hiltunen-Back: Ei sidonnaisuuksia.
Elina Heikkilä: Ei sidonnaisuuksia.
Johanna Mäenpää: Luennoinut lääkealan yrityksen koulutustilaisuuksissa (Sanofi-Aventis).
Suunnitellut ja toteuttanut lääkealan yrityksen tutkimusseminaareja (Sanofi-Aventis). Osallistunut TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualueen nimeämänä edustajana ulkomaisiin kokouksiin lääkealan yritysten rahoittamana (Roche, GSK). Toiminut lääkealan yritysten asiantuntijana (AstraZeneca, Schering-Plough, Amgen, Roche).
Pekka Nieminen: Jäsenenä lääkealan yrityksen HPV-rokotetutkimuksen riippumattomassa ulkopuolisessa "End Point Committeen" työskentelyssä (GSK).
Suomen päätutkija lääkealan yrityksen HPV-rokotetutkimuksessa (Roche). Ollut pääkolposkopisti lääkealan yritysten HPV-rokotetutkimuksissa (GSK, MSD).
Ulla Puistola: Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin lääkealan yritysten rahoittamana (Roche OY, Schering-Plough. Sanofi Pasteur MSD). Antanut asiantuntija-apua lääkealan yrityksille (Schering-Plough, AstraZeneca, Sanofi Pasteur MSD). Pitänyt asiantuntijaluentoja, joista saanut palkkion (Roche, Sanofi Pasteur MSD).
Virpi Rantanen: Luennoinut lääkealan yrityksen koulutustilaisuuksissa (GlaxoSmithKline). Ulkomaan kongressimatkoja lääkealan yrityksen rahoittamana (GlaxoSmithKline).
Marjut Rintala: Luennoinut lääkealan yrityksen koulutustilaisuuksissa (GlaxoSmithKline). Ulkomaan kongressimatkoja lääkealan yrityksen rahoittamana (GlaxoSmithKline).
Ilkka Räisänen: Osallistunut ulkomaan kongressimatkoille lääkealan yritysten rahoittamana (GSK, Schering-Plough).
Anne Santalahti: Ei sidonnaisuuksia.
Anne Talvensaari-Mattila: Osallistunut ulkomaan kongressimatkalle (Roche Diagnostics).
Juhani Vartiainen: Toiminut luennoitsijana lääkealan yrityksen järjestämissä koulutustilaisuuksissa (GKS). Osallistunut kongresseihin lääkealan yrityksen rahoittamana (GKS).
Maarit Vuento: Osallistunut ulkomaiseen kongressiin TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualueen nimettynä virallisena edustajana (Amgen Oy, Astra Zeneca Oy) Toiminut kolposkopistina lääkealan yrityksen HPV-tutkimuksessa (GSK).
Merja Yliskoski: Osallistunut työantajan määräämänä kongresseihin, joiden kustannuksista ovat vastanneet lääkealan yritykset (Roche, GSK).

Vastuun rajaus

Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.

Tiedonhakukäytäntö

Käypä hoito -suositukset tehdään näyttöön perustuvan lääketieteen (EBM) periaatteilla. Lue lisää artikkelista nix01853

Kirjallisuutta

Finnish Cancer Registry, Cancer incidence in Finland 2000 and 2001. Cancer statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health, Helsinki 2003. Suomen Syöpärekisteri, 2003. www.cancerregistry.fi/
Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB. Cancer incidence in Five Continents Vol. VIII. IARC Scientific Publications No. 155. International Agency for Research on Cancer & International Association of Cancer Registries, Lyon France, 2002
World Health Organisation (WHO) Mortality Databank, Geneva. WHO Statistical information system. www.who.int/research/
Finnish Cancer Registry. Cancer Incidence in Finland 1965. Suomen Syöpärekisteri, 1965
Anttila A, Pukkala E, Söderman B ym. Effect of organised screening on cervical cancer incidence and mortality in Finland, 1963-1995: recent increase in cervical cancer incidence. Int J Cancer 1999;83:59-65 «PMID: 10449609»PubMed
International Agency for Research on Cancer. Cervical cancer screening. IARC Handbooks of cancer prevention, vol 10. IARC/WHO, Lyon 2005. www.iarc.fr/
Anttila A. Kohdunkaulansyövän seulonnan kohdistaminen ja vaikuttavuus. Suom Lääkäril 2000;55:2185-8
Nieminen P, Hakama M, Tarkkanen J ym. Effect of type of screening laboratory on population-based occurrence of cervical lesions in Finland. Int J Cancer 2002;99:732-6 «PMID: 12115508»PubMed
Pukkala E, Sankila R, Rautalahti M. Syöpä Suomessa 2003. Suomen Syöpärekisteri, Helsinki 2003
zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2000;92:690-8 «PMID: 10793105»PubMed
Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S ym. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27 «PMID: 12571259»PubMed
Clifford GM, Smith JS, Plummer M ym. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Br J Cancer 2003;88:63-73 «PMID: 12556961»PubMed
Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S ym. The causal link between human papillomavirus and invasive cervical cancer: a population-based case-control study in Colombia and Spain. Int J Cancer 1992;52:743-9 «PMID: 1330933»PubMed
Bosch FX, Manos MM, Muñoz N ym. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 1995;87:796-802 «PMID: 7791229»PubMed
Werness BA, Levine AJ, Howley PM. Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53. Science 1990;248:76-9 «PMID: 2157286»PubMed
Dyson N, Howley PM, Münger K ym. The human papilloma virus-16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product. Science 1989;243:934-7 «PMID: 2537532»PubMed
Jackson S, Harwood C, Thomas M ym. Role of Bak in UV-induced apoptosis in skin cancer and abrogation by HPV E6 proteins. Genes Dev 2000;14:3065-73 «PMID: 11114894»PubMed
Münger K, Phelps WC, Bubb V ym. The E6 and E7 genes of the human papillomavirus type 16 together are necessary and sufficient for transformation of primary human keratinocytes. J Virol 1989;63:4417-21 «PMID: 2476573»PubMed
McDougall JK. Immortalization and transformation of human cells by human papillomavirus. Curr Top Microbiol Immunol 1994;186:101-19 «PMID: 8205836»PubMed
Ylitalo N, Josefsson A, Melbye M ym. A prospective study showing long-term infection with human papillomavirus 16 before the development of cervical carcinoma in situ. Cancer Res 2000;60:6027-32 «PMID: 11085523»PubMed
Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK ym. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet 2004;364:1678-83 «PMID: 15530628»PubMed
Holowaty P, Miller AB, Rohan T ym. Natural history of dysplasia of the uterine cervix. J Natl Cancer Inst 1999;91:252-8 «PMID: 10037103»PubMed
Syrjänen K, Kataja V, Yliskoski M ym. Natural history of cervical human papillomavirus lesions does not substantiate the biologic relevance of the Bethesda System. Obstet Gynecol 1992;79:675-82 «PMID: 1314359»PubMed
van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Epidemiological evidence for age-dependent regression of pre-invasive cervical cancer. Br J Cancer 1991;64:559-65 «PMID: 1911199»PubMed
Krivak TC, Rose GS, McBroom JW ym. Cervical adenocarcinoma in situ: a systematic review of therapeutic options and predictors of persistent or recurrent disease. Obstet Gynecol Surv 2001;56:567-75 «PMID: 11524622»PubMed
Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study. BMJ 2005;331:1183-5 «PMID: 16293840»PubMed
Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008
Recommendations on cancer screening in the European union. Advisory Committee on Cancer Prevention. Eur J Cancer 2000;36:1473-8 «PMID: 10930794»PubMed
Sanner K, Wikström I, Strand A ym. Self-sampling of the vaginal fluid at home combined with high-risk HPV testing. Br J Cancer 2009;101:871-4 «PMID: 19654577»PubMed
Gök M, Heideman DA, van Kemenade FJ ym. HPV testing on self collected cervicovaginal lavage specimens as screening method for women who do not attend cervical screening: cohort study. BMJ 2010;340:c1040 «PMID: 20223872»PubMed
Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE ym. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer 2009;124:516-20 «PMID: 18973271»PubMed
Stakes. Ilmoitus rintasyövän ja kohdunkaulansyövän joukkotarkastuksista. Ohjeita ja luokituksia 2004:6. Stakes ja Suomen Syöpärekisteri, 2004. Anmälan om massundersökning av cancer i livmodelhals och bröstcancer. Anvisningar och klassifikationer 2004:6. Stakes och Finlands Cancerregister 2004
Leinonen M, Nieminen P, Kotaniemi-Talonen L ym. Age-specific evaluation of primary human papillomavirus screening vs conventional cytology in a randomized setting. J Natl Cancer Inst 2009;101:1612-23 «PMID: 19903804»PubMed
Monto K, Nieminen P. Gynekologisten irtosolunäytteiden vuosittainen kokonaismäärä ja raportointitavat Suomessa. Suom Lääkäril 2005;18-19:2093
Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P ym. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;373:1949-57 «PMID: 19493565»PubMed
Paavonen J, Naud P, Salmerón J ym. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009;374:301-14 «PMID: 19586656»PubMed
GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group, Romanowski B, de Borba PC ym. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years. Lancet 2009;374:1975-85 «PMID: 19962185»PubMed
Muñoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst 2010;102:325-39 «PMID: 20139221»PubMed
Harper DM, Franco EL, Wheeler CM ym. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006;367:1247-55 «PMID: 16631880»PubMed
Harper DM, Franco EL, Wheeler C ym. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757-65 «PMID: 15541448»PubMed
Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM ym. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-51 «PMID: 12444178»PubMed
Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM ym. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007;356:1928-43 «PMID: 17494926»PubMed
Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet 2007;369:1861-8 «PMID: 17544766»PubMed
FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-27 «PMID: 17494925»PubMed
Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE ym. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions. Cancer Prev Res (Phila) 2009;2:868-78 «PMID: 19789295»PubMed
Rowhani-Rahbar A, Mao C, Hughes JP ym. Longer term efficacy of a prophylactic monovalent human papillomavirus type 16 vaccine. Vaccine 2009;27:5612-9 «PMID: 19647066»PubMed
Brown DR, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16-26 years. J Infect Dis 2009;199:926-35 «PMID: 19236279»PubMed
Jenkins D. A review of cross-protection against oncogenic HPV by an HPV-16/18 AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: importance of virological and clinical endpoints and implications for mass vaccination in cervical cancer prevention. Gynecol Oncol 2008;110:S18-25 «PMID: 18653221»PubMed
Ault KA. Human papillomavirus vaccines and the potential for cross-protection between related HPV types. Gynecol Oncol 2007;107:S31-3 «PMID: 18499916»PubMed
Wheeler CM, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in sexually active women aged 16-26 years. J Infect Dis 2009;199:936-44 «PMID: 19236277»PubMed
Olsson SE, Villa LL, Costa RL ym. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine 2007;25:4931-9 «PMID: 17499406»PubMed
Vesikari T, Van Damme P, Lindblad N ym. An open-label, randomized, multicenter study of the safety, tolerability, and immunogenicity of quadrivalent human papillomavirus (types 6/11/16/18) vaccine given concomitantly with diphtheria, tetanus, pertussis, and poliomyelitis vaccine in healthy adolescents 11 to 17 years of age. Pediatr Infect Dis J 2010;29:314-8 «PMID: 19952980»PubMed
Block SL, Brown DR, Chatterjee A ym. Clinical trial and post-licensure safety profile of a prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) l1 virus-like particle vaccine. Pediatr Infect Dis J 2010;29:95-101 «PMID: 19952863»PubMed
Garland SM, Ault KA, Gall SA ym. Pregnancy and infant outcomes in the clinical trials of a human papillomavirus type 6/11/16/18 vaccine: a combined analysis of five randomized controlled trials. Obstet Gynecol 2009;114:1179-88 «PMID: 19935017»PubMed
Wacholder S, Chen BE, Wilcox A ym. Risk of miscarriage with bivalent vaccine against human papillomavirus (HPV) types 16 and 18: pooled analysis of two randomised controlled trials. BMJ 2010;340:c712 «PMID: 20197322»PubMed
Human papillomavirus vaccines. WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 2009;84:118-31 «PMID: 19360985»PubMed
Richart RM. Cervical intraepithelial neoplasia: a review. Kirjassa: Pathology annual. Sommers SC (toim.) Appleton-Century-Crofts, East Norwalk, 1973:301-28
Kinney WK, Manos MM, Hurley LB ym. Where's the high-grade cervical neoplasia? The importance of minimally abnormal Papanicolaou diagnoses. Obstet Gynecol 1998;91:973-6 «PMID: 9611007»PubMed
Heatley MK, Bury JP. The correlation between the grade of dyskaryosis on cervical smear, grade of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) on punch biopsy and the final histological diagnosis on cone biopsies of the cervix. Cytopathology 1998;9:93-9 «PMID: 9577735»PubMed
Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N ym. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med 2002;346:1105-12 «PMID: 11948269»PubMed
WHO Classification of Tumours. Kirjassa: Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Tavassoli FA, Devilee P (toim.) IARCPress, Lyon, 2003
Gloor E, Hurlimann J. Cervical intraepithelial glandular neoplasia (adenocarcinoma in situ and glandular dysplasia). A correlative study of 23 cases with histologic grading, histochemical analysis of mucins, and immunohistochemical determination of the affinity for four lectins. Cancer 1986;58:1272-80 «PMID: 3742451»PubMed
Kierkegaard O, Byrjalsen C, Frandsen KH ym. Diagnostic accuracy of cytology and colposcopy in cervical squamous intraepithelial lesions. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73:648-51 «PMID: 7941991»PubMed
Skehan M, Soutter WP, Lim K ym. Reliability of colposcopy and directed punch biopsy. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:811-6 «PMID: 2242366»PubMed
Parham DM, Wiredu EK, Hussein KA. The cytological prediction of cervical intraepithelial neoplasia in colposcopically directed biopsies. Cytopathology 1991;2:285-90 «PMID: 1801949»PubMed
Hopman EH, Kenemans P, Helmerhorst TJ. Positive predictive rate of colposcopic examination of the cervix uteri: an overview of literature. Obstet Gynecol Surv 1998;53:97-106 «PMID: 9487534»PubMed
Baldauf JJ, Dreyfus M, Ritter J ym. An analysis of the factors involved in the diagnostic accuracy of colposcopically directed biopsy. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76:468-73 «PMID: 9197451»PubMed
Sellors JW, Nieminen P, Vesterinen E ym. Observer variability in the scoring of colpophotographs. Obstet Gynecol 1990;76:1006-8 «PMID: 2234707»PubMed
Benedet JL, Anderson GH, Boyes DA. Colposcopic accuracy in the diagnosis of microinvasive and occult invasive carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 1985;65:557-62 «PMID: 3982729»PubMed
Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727-35 «PMID: 9764690»PubMed
Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9 «PMID: 11966387»PubMed
Chhieng DC, Elgert P, Cohen JM ym. Clinical implications of atypical glandular cells of undetermined significance, favor endometrial origin. Cancer 2001;93:351-6 «PMID: 11748574»PubMed
Solomon D, Davey D, Kurman R ym. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-9 «PMID: 11966386»PubMed
Schindler S, Pooley RJ Jr, De Frias DV ym. Follow-up of atypical glandular cells in cervical-endocervical smears. Ann Diagn Pathol 1998;2:312-7 «PMID: 9845755»PubMed
Reuss E, Price J, Koonings P. Atypical glandular cells of undetermined significance. Subtyping as a predictor of outcome. J Reprod Med 2001;46:701-5 «PMID: 11547641»PubMed
Tam KF, Cheung AN, Liu KL ym. A retrospective review on atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS) using the Bethesda 2001 classification. Gynecol Oncol 2003;91:603-7 «PMID: 14675684»PubMed
Soutter WP, de Barros Lopes A, Fletcher A ym. Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Lancet 1997;349:978-80 «PMID: 9100623»PubMed
Nieminen P. Miten Papa-lausuntoa tulee lukea? Duodecim 1998;114:1138-43
Johnson SJ, Wadehra V. How predictive is a cervical smear suggesting invasive squamous cell carcinoma? Cytopathology 2001;12:144-50 «PMID: 11380555»PubMed
Lester H, Wilson S. Is default from colposcopy a problem, and if so what can we do? A systematic review of the literature. Br J Gen Pract 1999;49:223-9 «PMID: 10343430»PubMed
Reid R, Stanhope CR, Herschman BR ym. Genital warts and cervical cancer. IV. A colposcopic index for differentiating subclinical papillomaviral infection from cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 1984;149:815-23 «PMID: 6205589»PubMed
Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 «PMID: 10796771»PubMed
Anderson MC. Invasive carcinoma of the cervix following local destructive treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:657-63 «PMID: 8369250»PubMed
Berget A, Andreasson B, Bock JE ym. Outpatient treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. The CO2 laser versus cryotherapy, a randomized trial. Acta Obstet Gynecol Scand 1987;66:531-6 «PMID: 3321872»PubMed
Townsend DE, Richart RM. Cryotherapy and carbon dioxide laser management of cervical intraepithelial neoplasia: a controlled comparison. Obstet Gynecol 1983;61:75-8 «PMID: 6401855»PubMed
Gunasekera PC, Phipps JH, Lewis BV. Large loop excision of the transformation zone (LLETZ) compared to carbon dioxide laser in the treatment of CIN: a superior mode of treatment. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:995-8 «PMID: 2252879»PubMed
Oyesanya OA, Amerasinghe CN, Manning EA. Outpatient excisional management of cervical intraepithelial neoplasia. A prospective, randomized comparison between loop diathermy excision and laser excisional conization. Am J Obstet Gynecol 1993;168:485-8 «PMID: 8438914»PubMed
Bostofte E, Berget A, Falck Larsen J ym. Conization by carbon dioxide laser or cold knife in the treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65:199-202 «PMID: 3090849»PubMed
Kristensen GB, Jensen LK, Hølund B. A randomized trial comparing two methods of cold knife conization with laser conization. Obstet Gynecol 1990;76:1009-13 «PMID: 2234708»PubMed
Partington CK, Turner MJ, Soutter WP ym. Laser vaporization versus laser excision conization in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1989;73:775-9 «PMID: 2649822»PubMed
Martin-Hirsch PL, Kitchener H. Interventions for preventing blood loss during the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001421 «PMID: 10796789»PubMed
Ferenczy A. Comparison of cryo- and carbon dioxide laser therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1985;66:793-8 «PMID: 3934610»PubMed
Larsson G, Alm P, Grundsell H. Laser conization versus cold knife conization. Surg Gynecol Obstet 1982;154:59-61 «PMID: 7053590»PubMed
Crane JM. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure: a systematic review. Obstet Gynecol 2003;102:1058-62 «PMID: 14672487»PubMed
Santos C, Galdos R, Alvarez M ym. One-Session Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Solution for Developing Countries. A Prospective, Randomized Trial of LEEP versus Laser Excisional Conization Gynecol Oncol 1996;61:11-5 «PMID: 8812512»PubMed
Alvarez RD, Helm CW, Edwards RP ym. Prospective randomized trial of LLETZ versus laser ablation in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1994;52:175-9 «PMID: 8314135»PubMed
Mathevet P, Dargent D, Roy M ym. A randomized prospective study comparing three techniques of conization: cold knife, laser, and LEEP. Gynecol Oncol 1994;54:175-9 «PMID: 8063242»PubMed
Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P ym. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet 2006;367:489-98 «PMID: 16473126»PubMed
Jakobsson M, Gissler M, Tiitinen A ym. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and subsequent IVF deliveries. Hum Reprod 2008;23:2252-5 «PMID: 18635529»PubMed
Flannelly G, Bolger B, Fawzi H ym. Follow up after LLETZ: could schedules be modified according to risk of recurrence? BJOG 2001;108:1025-30 «PMID: 11702832»PubMed
Chew GK, Jandial L, Paraskevaidis E ym. Pattern of CIN recurrence following laser ablation treatment: long-term follow-up. Int J Gynecol Cancer 1999;9:487-490 «PMID: 11240816»PubMed
Soutter WP, Haidopoulos D, Gornall RJ ym. Is conservative treatment for adenocarcinoma in situ of the cervix safe? BJOG 2001;108:1184-9 «PMID: 11762660»PubMed
Palle C, Bangsbøll S, Andreasson B. Cervical intraepithelial neoplasia in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:306-10 «PMID: 10746847»PubMed
Guerra B, De Simone P, Gabrielli S ym. Combined cytology and colposcopy to screen for cervical cancer in pregnancy. J Reprod Med 1998;43:647-53 «PMID: 9749413»PubMed
Jain AG, Higgins RV, Boyle MJ. Management of low-grade squamous intraepithelial lesions during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997;177:298-302 «PMID: 9290443»PubMed
Bertini-Oliveira AM, Keppler MM, Luisi A ym. Comparative evaluation of abnormal cytology, colposcopy and histopathology in preclinical cervical malignancy during pregnancy. Acta Cytol 1982;26:636-44 «PMID: 6959453»PubMed
Economos K, Perez Veridiano N, Delke I ym. Abnormal cervical cytology in pregnancy: a 17-year experience. Obstet Gynecol 1993;81:915-8 «PMID: 8497355»PubMed
Coppola A, Sorosky J, Casper R ym. The clinical course of cervical carcinoma in situ diagnosed during pregnancy. Gynecol Oncol 1997;67:162-5 «PMID: 9367700»PubMed
Serati M, Uccella S, Laterza RM ym. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:1296-300 «PMID: 18951206»PubMed
Flannelly G. The management of women with abnormal cervical cytology in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010;24:51-60 «PMID: 19805007»PubMed
Hunter MI, Monk BJ, Tewari KS. Cervical neoplasia in pregnancy. Part 1: screening and management of preinvasive disease. Am J Obstet Gynecol 2008;199:3-9 «PMID: 18585520»PubMed
Connor JP. Noninvasive cervical cancer complicating pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1998;25:331-42 «PMID: 9629574»PubMed
Sadler L, Saftlas A, Wang W ym. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery. JAMA 2004;291:2100-6 «PMID: 15126438»PubMed
Robinson WR, Webb S, Tirpack J ym. Management of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy with LOOP excision. Gynecol Oncol 1997;64:153-5 «PMID: 8995565»PubMed
Russomano F, Reis A, Camargo MJ ym. Recurrence of cervical intraepithelial neoplasia grades 2 or 3 in HIV-infected women treated by large loop excision of the transformation zone (LLETZ). Sao Paulo Med J 2008;126:17-22 «PMID: 18425282»PubMed
Holmes RS, Hawes SE, Touré P ym. HIV infection as a risk factor for cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia in Senegal. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2442-6 «PMID: 19690181»PubMed
Wright TC Jr, Koulos J, Schnoll F ym. Cervical intraepithelial neoplasia in women infected with the human immunodeficiency virus: outcome after loop electrosurgical excision. Gynecol Oncol 1994;55:253-8 «PMID: 7959293»PubMed
Lima MI, Tafuri A, Araújo AC ym. Cervical intraepithelial neoplasia recurrence after conization in HIV-positive and HIV-negative women. Int J Gynaecol Obstet 2009;104:100-4 «PMID: 19062013»PubMed
Massad LS, Evans CT, Minkoff H ym. Natural history of grade 1 cervical intraepithelial neoplasia in women with human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol 2004;104:1077-85 «PMID: 15516404»PubMed
Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM ym. A population-based study of squamous cell vaginal cancer: HPV and cofactors. Gynecol Oncol 2002;84:263-70 «PMID: 11812085»PubMed
Rome RM, England PG. Management of vaginal intraepithelial neoplasia: A series of 132 cases with long-term follow-up. Int J Gynecol Cancer 2000;10:382-390 «PMID: 11240702»PubMed
Sillman FH, Fruchter RG, Chen YS ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: risk factors for persistence, recurrence, and invasion and its management. Am J Obstet Gynecol 1997;176:93-9 «PMID: 9024096»PubMed
Diakomanolis E, Stefanidis K, Rodolakis A ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: report of 102 cases. Eur J Gynaecol Oncol 2002;23:457-9 «PMID: 12440826»PubMed
Dodge JA, Eltabbakh GH, Mount SL ym. Clinical features and risk of recurrence among patients with vaginal intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 2001;83:363-9 «PMID: 11606098»PubMed
Benedet JL, Wilson PS, Matisic JP. Epidermal thickness measurements in vaginal intraepithelial neoplasia. A basis for optimal CO2 laser vaporization. J Reprod Med 1992;37:809-12 «PMID: 1453403»PubMed
Campagnutta E, Parin A, De Piero G ym. Treatment of vaginal intraepithelial neoplasia (VAIN) with the carbon dioxide laser. Clin Exp Obstet Gynecol 1999;26:127-30 «PMID: 10459459»PubMed
Audet-Lapointe P, Body G, Vauclair R ym. Vaginal intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1990;36:232-9 «PMID: 2404839»PubMed
Diakomanolis E, Rodolakis A, Sakellaropoulos G ym. Conservative management of vaginal intraepithelial neoplasia (VAIN) by laser CO2. Eur J Gynaecol Oncol 1996;17:389-92 «PMID: 8933838»PubMed
Yalcin OT, Rutherford TJ, Chambers SK ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: treatment by carbon dioxide laser and risk factors for failure. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;106:64-8 «PMID: 12475584»PubMed
Benedet JL, Sanders BH. Carcinoma in situ of the vagina. Am J Obstet Gynecol 1984;148:695-700 «PMID: 6702936»PubMed
Curtis P, Shepherd JH, Lowe DG ym. The role of partial colpectomy in the management of persistent vaginal neoplasia after primary treatment. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:587-9 «PMID: 1525101»PubMed
Indermaur MD, Martino MA, Fiorica JV ym. Upper vaginectomy for the treatment of vaginal intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2005;193:577-80; discussion 580-1 «PMID: 16098901»PubMed
Scurry J, Wilkinson EJ. Review of terminology of precursors of vulvar squamous cell carcinoma. J Low Genit Tract Dis 2006;10:161-9 «PMID: 16829756»PubMed
Lee ES, Allen D, Scurry J. Pseudoepitheliomatous hyperplasia in lichen sclerosus of the vulva. Int J Gynecol Pathol 2003;22:57-62 «PMID: 12496699»PubMed
Kaufman RH. Intraepithelial neoplasia of the vulva. Gynecol Oncol 1995;56:8-21 «PMID: 7821853»PubMed
Cardosi RJ, Bomalaski JJ, Hoffman MS. Diagnosis and management of vulvar and vaginal intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol Clin North Am 2001;28:685-702 «PMID: 11766145»PubMed
Aho M, Vesterinen E, Meyer B ym. Natural history of vaginal intraepithelial neoplasia. Cancer 1991;68:195-7 «PMID: 2049744»PubMed
Alonso I, Torné A, Puig-Tintoré LM ym. Pre- and post-conization high-risk HPV testing predicts residual/recurrent disease in patients treated for CIN 2-3. Gynecol Oncol 2006;103:631-6 «PMID: 16780934»PubMed
Andersen ES, Nielsen K, Larsen G. Laser conization: follow-up in patients with cervical intraepithelial neoplasia in the cone margin. Gynecol Oncol 1990;39:328-31 «PMID: 2258079»PubMed
Andersen ES, Nielsen K. Adenocarcinoma in situ of the cervix: a prospective study of conization as definitive treatment. Gynecol Oncol 2002;86:365-9 «PMID: 12217763»PubMed
Anttila A, Kotaniemi-Talonen L, Leinonen M ym. Cervical cancer and severe intraepithelial neoplasia rate in primary HPV-DNA screening with cytology triage: a randomised study within an organised programme. British Medical Journal. In Press 2010
Anttila A, Pokhrel A, Kotaniemi-Talonen L, Hakama M, Malila N, Nieminen P. Cervix cancer rates subsequent to alternative cytological screening methods: A prospective randomised study. Submitted 2010
Anttila T, Saikku P, Koskela P ym. Serotypes of Chlamydia trachomatis and risk for development of cervical squamous cell carcinoma. JAMA 2001;285:47-51 «PMID: 11150108»PubMed
Arbyn M, Abarca M. Is liquid based cytology an effective alternative for the conventional pap smear to detect cervical cancer precursors? A systematic review and meta-analysis. Scientific Institute of Public Health, Brussels, IPH/EPI reports 2003 Nr 2003-010
Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M ym. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2004;96:280-93 «PMID: 14970277»PubMed
Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C ym. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. BMJ 2008;337:a1284 «PMID: 18801868»PubMed
Arbyn M, Raifu AO, Weiderpass E ym. Trends of cervical cancer mortality in the member states of the European Union. Eur J Cancer 2009;45:2640-8 «PMID: 19695864»PubMed
ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383-92 «PMID: 12824967»PubMed
Assessment of automated primary screening on PAPNET of cervical smears in the PRISMATIC trial. PRISMATIC Project Management Team. Lancet 1999;353:1381-5 «PMID: 10227217»PubMed
Bais AG, Eijkemans MJ, Rebolj M ym. Post-treatment CIN: randomised clinical trial using hrHPV testing for prediction of residual/recurrent disease. Int J Cancer 2009;124:889-95 «PMID: 19048594»PubMed
Baldauf JJ, Dreyfus M, Ritter J ym. Cytology and colposcopy after loop electrosurgical excision: implications for follow-up. Obstet Gynecol 1998;92:124-30 «PMID: 9649107»PubMed
Bartels PH, Bibbo M, Hutchinson ML ym. Computerized screening devices and performance assessment: development of a policy towards automation. International Academy of Cytology Task Force summary. Diagnostic Cytology Towards the 21st Century: An International Expert Conference and Tutorial. Acta Cytol 1998;42:59-68 «PMID: 9479324»PubMed
Bergeron C, Masseroli M, Ghezi A ym. Quality control of cervical cytology in high-risk women. PAPNET system compared with manual rescreening. Acta Cytol 2000;44:151-7 «PMID: 10740599»PubMed
Berrington de González A, Sweetland S, Green J. Comparison of risk factors for squamous cell and adenocarcinomas of the cervix: a meta-analysis. Br J Cancer 2004;90:1787-91 «PMID: 15150591»PubMed
Birkeland SA, Storm HH, Lamm LU ym. Cancer risk after renal transplantation in the Nordic countries, 1964-1986. Int J Cancer 1995;60:183-9 «PMID: 7829213»PubMed
Boyes DA, Morrison B, Knox EG ym. A cohort study of cervical cancer screening in British Columbia. Clin Invest Med 1982;5:1-29 «PMID: 7116711»PubMed
Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L ym. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet 2007;370:1764-72 «PMID: 17919718»PubMed
Burger MP, Hollema H, Gouw AS ym. Cigarette smoking and human papillomavirus in patients with reported cervical cytological abnormality. BMJ 1993;306:749-52 «PMID: 8387842»PubMed
Castellsagué X, Ghaffari A, Daniel RW ym. Prevalence of penile human papillomavirus DNA in husbands of women with and without cervical neoplasia: a study in Spain and Colombia. J Infect Dis 1997;176:353-61 «PMID: 9237700»PubMed
Chiasson MA, Ellerbrock TV, Bush TJ ym. Increased prevalence of vulvovaginal condyloma and vulvar intraepithelial neoplasia in women infected with the human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol 1997;89:690-4 «PMID: 9166302»PubMed
Council of the European Union. Council recommendation of 2 December 2003 on cancer screening. Off J Eur Union 2003;878:34-8
Cullimore J, Scurr J. The abnormal glandular smear: cytologic prediction, colposcopic correlation and clinical management. J Obstet Gynaecol 2000;20:403-7 «PMID: 15512597»PubMed
Cullimore JE, Luesley DM, Rollason TP ym. A prospective study of conization of the cervix in the management of cervical intraepithelial glandular neoplasia (CIGN)--a preliminary report. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:314-8 «PMID: 1316142»PubMed
Deacon JM, Evans CD, Yule R ym. Sexual behaviour and smoking as determinants of cervical HPV infection and of CIN3 among those infected: a case-control study nested within the Manchester cohort. Br J Cancer 2000;83:1565-72 «PMID: 11076670»PubMed
Dobbs SP, Asmussen T, Nunns D ym. Does histological incomplete excision of cervical intraepithelial neoplasia following large loop excision of transformation zone increase recurrence rates? A six year cytological follow up. BJOG 2000;107:1298-301 «PMID: 11028584»PubMed
Doornewaard H, van der Schouw YT, van der Graaf Y ym. The diagnostic value of computer-assisted primary cervical smear screening: a longitudinal cohort study. Mod Pathol 1999;12:995-1000 «PMID: 10574595»PubMed
Duggan MA. Papnet-assisted, primary screening of cervico-vaginal smears. Eur J Gynaecol Oncol 2000;21:35-42 «PMID: 10726616»PubMed
Dunton CJ. New technology in Papanicolaou smear processing. Clin Obstet Gynecol 2000;43:410-7 «PMID: 10863637»PubMed
Ellerbrock TV, Chiasson MA, Bush TJ ym. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-infected women. JAMA 2000;283:1031-7 «PMID: 10697063»PubMed
Etherington IJ, Luesley DM, Shafi MI ym. Observer variability among colposcopists from the West Midlands region. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1380-4 «PMID: 9422016»PubMed
Fetters MD, Fischer G, Reed BD. Effectiveness of vaginal Papanicolaou smear screening after total hysterectomy for benign disease. JAMA 1996;275:940-7 «PMID: 8598623»PubMed
Fidler HK, Boyes DA, Worth AJ. Cervical cancer detection in British Columbia. A progress report. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1968;75:392-404 «PMID: 5647704»PubMed
Flannelly G, Langhan H, Jandial L ym. A study of treatment failures following large loop excision of the transformation zone for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:718-22 «PMID: 9197876»PubMed
Franceschi S, Castellsagué X, Dal Maso L ym. Prevalence and determinants of human papillomavirus genital infection in men. Br J Cancer 2002;86:705-11 «PMID: 11875730»PubMed
Frisch M, Biggar RJ, Goedert JJ. Human papillomavirus-associated cancers in patients with human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. J Natl Cancer Inst 2000;92:1500-10 «PMID: 10995805»PubMed
Gustafsson L, Adami HO. Natural history of cervical neoplasia: consistent results obtained by an identification technique. Br J Cancer 1989;60:132-41 «PMID: 2803910»PubMed
Hakama M, Räsänen-Virtanen U. Effect of a mass screening program on the risk of cervical cancer. Am J Epidemiol 1976;103:512-7 «PMID: 1274953»PubMed
Halford JA, Wright RG, Ditchmen EJ. Prospective study of PAPNET: review of 25,656 Pap smears negative on manual screening and rapid rescreening. Cytopathology 1999;10:317-23 «PMID: 10588350»PubMed
Heard I, Tassie JM, Kazatchkine MD ym. Highly active antiretroviral therapy enhances regression of cervical intraepithelial neoplasia in HIV-seropositive women. AIDS 2002;16:1799-802 «PMID: 12218392»PubMed
Hellberg D, Nilsson S, Valentin J. Positive cervical smear with subsequent normal colposcopy and histology--frequency of CIN in a long-term follow-up. Gynecol Oncol 1994;53:148-51 «PMID: 8188072»PubMed
Herod JJ, Shafi MI, Rollason TP ym. Vulvar intraepithelial neoplasia: long term follow up of treated and untreated women. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:446-52 «PMID: 8624318»PubMed
Hildesheim A, Han CL, Brinton LA ym. Human papillomavirus type 16 and risk of preinvasive and invasive vulvar cancer: results from a seroepidemiological case-control study. Obstet Gynecol 1997;90:748-54 «PMID: 9351758»PubMed
Ho GY, Bierman R, Beardsley L ym. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338:423-8 «PMID: 9459645»PubMed
Holcomb K, Matthews RP, Chapman JE ym. The efficacy of cervical conization in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia in HIV-positive women. Gynecol Oncol 1999;74:428-31 «PMID: 10479504»PubMed
Hristova L, Hakama M. Effect of screening for cancer in the Nordic countries on deaths, cost and quality of life up to the year 2017. Acta Oncol 1997;36 Suppl 9:1-60 «PMID: 9143316»PubMed
Husseinzadeh N, Recinto C. Frequency of invasive cancer in surgically excised vulvar lesions with intraepithelial neoplasia (VIN 3). Gynecol Oncol 1999;73:119-20 «PMID: 10094891»PubMed
Iversen T, Tretli S. Intraepithelial and invasive squamous cell neoplasia of the vulva: trends in incidence, recurrence, and survival rate in Norway. Obstet Gynecol 1998;91:969-72 «PMID: 9611006»PubMed
Jakobsson M, Gissler M, Paavonen J ym. Loop electrosurgical excision procedure and the risk for preterm birth. Obstet Gynecol 2009;114:504-10 «PMID: 19701027»PubMed
Jakobsson M, Gissler M, Sainio S ym. Preterm delivery after surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 2007;109:309-13 «PMID: 17267829»PubMed
Jeong NH, Lee NW, Kim HJ ym. High-risk human papillomavirus testing for monitoring patients treated for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. J Obstet Gynaecol Res 2009;35:706-11 «PMID: 19751331»PubMed
Jones RW, Baranyai J, Stables S. Trends in squamous cell carcinoma of the vulva: the influence of vulvar intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1997;90:448-52 «PMID: 9277660»PubMed
Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M ym. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet 2007;369:1693-702 «PMID: 17512854»PubMed
Junge J, Poulsen H, Horn T ym. Prognosis of vulvar dysplasia and carcinoma in situ with special reference to histology and types of human papillomavirus (HPV). APMIS 1997;105:963-71 «PMID: 9463515»PubMed
Kok MR, Boon ME, Schreiner-Kok PG ym. Cytological recognition of invasive squamous cancer of the uterine cervix: comparison of conventional light-microscopical screening and neural network-based screening. Hum Pathol 2000;31:23-8 «PMID: 10665908»PubMed
Kok MR, Boon ME. Consequences of neural network technology for cervical screening: increase in diagnostic consistency and positive scores. Cancer 1996;78:112-7 «PMID: 8646706»PubMed
Kolstad P, Klem V. Long-term followup of 1121 cases of carcinoma in situ. Obstet Gynecol 1976;48:125-9 «PMID: 940642»PubMed
Koss LG, Sherman ME, Cohen MB ym. Significant reduction in the rate of false-negative cervical smears with neural network-based technology (PAPNET Testing System). Hum Pathol 1997;28:1196-203 «PMID: 9343327»PubMed
Kreimer AR, Guido RS, Solomon D ym. Human papillomavirus testing following loop electrosurgical excision procedure identifies women at risk for posttreatment cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:908-14 «PMID: 16702369»PubMed
Leeson SC, Inglis TC, Salman WD. A study to determine the underlying reason for abnormal glandular cytology and the formulation of a management protocol. Cytopathology 1997;8:20-6 «PMID: 9068952»PubMed
Leinonen M, Nieminen P, Kotaniemi-Talonen L ym. Age-specific evaluation of primary human papillomavirus screening vs conventional cytology in a randomized setting. J Natl Cancer Inst 2009;101:1612-23 «PMID: 19903804»PubMed
Lopes A, Morgan P, Murdoch J ym. The case for conservative management of "incomplete excision" of CIN after laser conization. Gynecol Oncol 1993;49:247-9 «PMID: 8504994»PubMed
Lopes A, Mor-Yosef S, Pearson S ym. Is routine colposcopic assessment necessary following laser ablation of cervical intraepithelial neoplasia? Br J Obstet Gynaecol 1990;97:175-7 «PMID: 2156550»PubMed
Luff RD. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: report of the 1991 Bethesda workshop. The Bethesda System Editorial Committee. Hum Pathol 1992;23:719-21 «PMID: 1612572»PubMed
Lynge E. Cohort studies in evaluation of cervical cancer screening. Kirjassa: Evaluation and monitoring of screening programmes. Sankila R, Démaret E, Hakama M, Lynge E, Schouten LJ, Parkin DM for the European Network of Cancer Registries (toim.). European Commission, Europe Against Cancer Programme, Brussels - Luxembourg 2000:119-31
Massad LS, Riester KA, Anastos KM ym. Prevalence and predictors of squamous cell abnormalities in Papanicolaou smears from women infected with HIV-1. Women's Interagency HIV Study Group. J Acquir Immune Defic Syndr 1999;21:33-41 «PMID: 10235512»PubMed
Massad LS. Outcomes after diagnosis of vaginal intraepithelial neoplasia. J Low Genit Tract Dis 2008;12:16-9 «PMID: 18162807»PubMed
Mathers ME, Johnson SJ, Wadehra V. How predictive is a cervical smear suggesting glandular neoplasia? Cytopathology 2002;13:83-91 «PMID: 11952746»PubMed
Michelow PM, Hlongwane NF, Leiman G. Simulation of primary cervical cancer screening by the PAPNET system in an unscreened, high-risk community. Acta Cytol 1997;41:88-92 «PMID: 9022732»PubMed
Miller AB, Anderson G, Brisson J ym. Report of a National Workshop on Screening for Cancer of the Cervix. CMAJ 1991;145:1301-25 «PMID: 1933712»PubMed
Milne DS, Wadehra V, Mennim D ym. A prospective follow up study of women with colposcopically unconfirmed positive cervical smears. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:38-41 «PMID: 10426257»PubMed
Mitchell MF, Schottenfeld D, Tortolero-Luna G ym. Colposcopy for the diagnosis of squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;91:626-31 «PMID: 9540955»PubMed
Moreno V, Bosch FX, Muñoz N ym. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002;359:1085-92 «PMID: 11943255»PubMed
Moscicki AB, Hills N, Shiboski S ym. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001;285:2995-3002 «PMID: 11410098»PubMed
Murdoch JB, Morgan PR, Lopes A ym. Histological incomplete excision of CIN after large loop excision of the transformation zone (LLETZ) merits careful follow up, not retreatment. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:990-3 «PMID: 1477023»PubMed
Nahhas WA, Clark MA, Brown M. 'Abnormal' Papanicolaou smears and colposcopy in pregnancy: ante- and post-partum findings. Int J Gynecol Cancer 1993;3:239-244 «PMID: 11578352»PubMed
Nanda K, McCrory DC, Myers ER ym. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000;132:810-9 «PMID: 10819705»PubMed
Nash JD, Burke TW, Hoskins WJ. Biologic course of cervical human papillomavirus infection. Obstet Gynecol 1987;69:160-2 «PMID: 3027635»PubMed
Nasiell K, Nasiell M, Vaclavinková V. Behavior of moderate cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1983;61:609-14 «PMID: 6835614»PubMed
Nasiell K, Roger V, Nasiell M. Behavior of mild cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1986;67:665-9 «PMID: 3960438»PubMed
Naucler P, Ryd W, Törnberg S ym. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357:1589-97 «PMID: 17942872»PubMed
Nieminen P, Hakama M, Viikki M ym. Prospective and randomised public-health trial on neural network-assisted screening for cervical cancer in Finland: results of the first year. Int J Cancer 2003;103:422-6 «PMID: 12471627»PubMed
Nieminen P, Kallio M, Anttila A ym. Organised vs. spontaneous Pap-smear screening for cervical cancer: A case-control study. Int J Cancer 1999;83:55-8 «PMID: 10449608»PubMed
Nieminen P, Kotaniemi L, Hakama M ym. A randomised public-health trial on automation-assisted screening for cervical cancer in Finland: performance with 470,000 invitations. Int J Cancer 2005;115:307-11 «PMID: 15688388»PubMed
Noehr B, Jensen A, Frederiksen K ym. Loop electrosurgical excision of the cervix and subsequent risk for spontaneous preterm delivery: a population-based study of singleton deliveries during a 9-year period. Am J Obstet Gynecol 2009;201:33.e1-6 «PMID: 19345930»PubMed
Noorani HZ, Brown A, Skidmore B, Stuart GC. Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA). Liquid-based cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening. CCOHTA Technology report, Issue 40. CCOHTA, Ottawa, November 2003:1-85. https://www.ccohta.ca/
Nøhr B, Tabor A, Frederiksen K ym. Loop electrosurgical excision of the cervix and the subsequent risk of preterm delivery. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86:596-603 «PMID: 17464590»PubMed
Paraskevaidis E, Koliopoulos G, Kalantaridou S ym. Management and evolution of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;104:67-9 «PMID: 12128266»PubMed
Paraskevaidis E, Lolis ED, Koliopoulos G ym. Cervical intraepithelial neoplasia outcomes after large loop excision with clear margins. Obstet Gynecol 2000;95:828-31 «PMID: 10831975»PubMed
Pearce KF, Haefner HK, Sarwar SF ym. Cytopathological findings on vaginal Papanicolaou smears after hysterectomy for benign gynecologic disease. N Engl J Med 1996;335:1559-62 «PMID: 8900088»PubMed
Penna C, Fallani MG, Maggiorelli M ym. High-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in pregnancy: clinicotherapeutic management. Tumori 1998;84:567-70 «PMID: 9862518»PubMed
Petrilli ES, Townsend DE, Morrow CP ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: Biologic aspects and treatment with topical 5-fluorouracil and the carbon dioxide laser. Am J Obstet Gynecol 1980;138:321-8 «PMID: 6774615»PubMed
Piscitelli JT, Bastian LA, Wilkes A ym. Cytologic screening after hysterectomy for benign disease. Am J Obstet Gynecol 1995;173:424-30; discussion 430-2 «PMID: 7645617»PubMed
Planner RS, Hobbs JB. Intraepithelial and invasive neoplasia of the vulva in association with human papillomavirus infection. J Reprod Med 1988;33:503-9 «PMID: 2841459»PubMed
Plummer M, Herrero R, Franceschi S ym. Smoking and cervical cancer: pooled analysis of the IARC multi-centric case--control study. Cancer Causes Control 2003;14:805-14 «PMID: 14682438»PubMed
Pretorius RG, Belinson JL, Zhang WH ym. The colposcopic impression. Is it influenced by the colposcopist's knowledge of the findings on the referral Papanicolaou smear? J Reprod Med 2001;46:724-8 «PMID: 11547646»PubMed
Richardson H, Kelsall G, Tellier P ym. The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:485-90 «PMID: 12814991»PubMed
Rodolakis A, Diakomanolis E, Vlachos G ym. Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN)--diagnostic and therapeutic challenges. Eur J Gynaecol Oncol 2003;24:317-22 «PMID: 12807248»PubMed
Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F ym. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11:249-57 «PMID: 20089449»PubMed
Rosenthal AN, Panoskaltsis T, Smith T ym. The frequency of significant pathology in women attending a general gynaecological service for postcoital bleeding. BJOG 2001;108:103-6 «PMID: 11212982»PubMed
Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS ym. HPV screening for cervical cancer in rural India. N Engl J Med 2009;360:1385-94 «PMID: 19339719»PubMed
Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. Effectiveness of cervical screening with age: population based case-control study of prospectively recorded data. BMJ 2009;339:b2968 «PMID: 19638651»PubMed
Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J ym. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA 2001;286:3106-14 «PMID: 11754676»PubMed
Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E ym. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2003;95:1336-43 «PMID: 12953088»PubMed
Screening for cancer of the uterine cervix. From the IARC Working Group on Cervical Cancer Screening and the UICC Project Group on the Evaluation of Screening Programmes for Cancer. IARC Sci Publ 1986;76:1-315
Shafi MI, Luesley DM, Jordan JA ym. Randomised trial of immediate versus deferred treatment strategies for the management of minor cervical cytological abnormalities. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:590-4 «PMID: 9166203»PubMed
Sideri M, Spinaci L, Spolti N ym. Evaluation of CO(2) laser excision or vaporization for the treatment of vulvar intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1999;75:277-81 «PMID: 10525386»PubMed
Smith JS, Bosetti C, Muñoz N ym. Chlamydia trachomatis and invasive cervical cancer: a pooled analysis of the IARC multicentric case-control study. Int J Cancer 2004;111:431-9 «PMID: 15221973»PubMed
Soost HJ, Lange HJ, Lehmacher W ym. The validation of cervical cytology. Sensitivity, specificity and predictive values. Acta Cytol 1991;35:8-14 «PMID: 1994641»PubMed
Spitzer M. Lower genital tract intraepithelial neoplasia in HIV-infected women: guidelines for evaluation and management. Obstet Gynecol Surv 1999;54:131-7 «PMID: 9950005»PubMed
Stokes-Lampard H, Wilson S, Waddell C ym. Vaginal vault smears after hysterectomy for reasons other than malignancy: a systematic review of the literature. BJOG 2006;113:1354-65 «PMID: 17081187»PubMed
Stoler MH, Schiffman M, Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance-Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS) Group. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001;285:1500-5 «PMID: 11255427»PubMed
Sykes P, Smith N, McCormick P ym. High-grade vulval intraepithelial neoplasia (VIN 3): a retrospective analysis of patient characteristics, management, outcome and relationship to squamous cell carcinoma of the vulva 1989-1999. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2002;42:69-74 «PMID: 11926644»PubMed
Syrjänen K, de Villiers EM, Saarikoski S ym. Cervical papillomavirus infection progressing to invasive cancer in less than three years. Lancet 1985;1:510-1 «PMID: 2857865»PubMed
The 1988 Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytological diagnoses. National Cancer Institute Workshop. JAMA 1989;262:931-4 «PMID: 2754794»PubMed
Thomas DB, Ray RM, Pardthaisong T ym. Prostitution, condom use, and invasive squamous cell cervical cancer in Thailand. Am J Epidemiol 1996;143:779-86 «PMID: 8610687»PubMed
TOMBOLA Group. Biopsy and selective recall compared with immediate large loop excision in management of women with low grade abnormal cervical cytology referred for colposcopy: multicentre randomised controlled trial. BMJ 2009;339:b2548 «PMID: 19638647»PubMed
TOMBOLA Group. Cytological surveillance compared with immediate referral for colposcopy in management of women with low grade cervical abnormalities: multicentre randomised controlled trial. BMJ 2009;339:b2546 «PMID: 19638646»PubMed
van der Aa MA, de Kok IM, Siesling S ym. Does lowering the screening age for cervical cancer in The Netherlands make sense? Int J Cancer 2008;123:1403-6 «PMID: 18566998»PubMed
Verguts J, Bronselaer B, Donders G ym. Prediction of recurrence after treatment for high-grade cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus testing and age at conisation. BJOG 2006;113:1303-7 «PMID: 16978225»PubMed
Viikki M, Pukkala E, Hakama M. Risk of cervical cancer after a negative Pap smear. J Med Screen 1999;6:103-7 «PMID: 10444730»PubMed
Viikki M, Pukkala E, Nieminen P ym. Gynaecological infections as risk determinants of subsequent cervical neoplasia. Acta Oncol 2000;39:71-5 «PMID: 10752657»PubMed
Wilbur DC, Bonfiglio TA, Rutkowski MA ym. Sensitivity of the AutoPap 300 QC System for cervical cytologic abnormalities. Biopsy data confirmation. Acta Cytol 1996;40:127-32 «PMID: 8604565»PubMed
Winer RL, Lee SK, Hughes JP ym. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218-26 «PMID: 12543621»PubMed
Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2003;189:295-304 «PMID: 12861176»PubMed
Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ ym. 2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. J Low Genit Tract Dis 2007;11:223-39 «PMID: 17917567»PubMed
Wright TC Jr, Moscarelli RD, Dole P ym. Significance of mild cytologic atypia in women infected with human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol 1996;87:515-9 «PMID: 8602301»PubMed
Yost NP, Santoso JT, McIntire DD ym. Postpartum regression rates of antepartum cervical intraepithelial neoplasia II and III lesions. Obstet Gynecol 1999;93:359-62 «PMID: 10074979»PubMed
Ostör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993;12:186-92 «PMID: 8463044»PubMed

www.kaypahoito.fi

Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

Keskeinen sisältö

Tavoitteet

Kohderyhmät

Rajaus

Epidemiologia

Syöpien ja niiden esiasteiden ilmoittaminen Syöpärekisteriin

Kohdunkaulasyöpä

Emättimen ja ulkosynnyttimien syövät

Kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riskitekijät ja luonnollinen kulku

Riskitekijät

HPV-infektion luonnollinen kulku

Syövän esiasteiden luonnollinen kulku

Levyepiteelisolumuutokset

Lieriösolumuutokset ja adenocarcinoma in situ (AIS)

Kohdunkaulasyöpää ehkäisevä seulonta

Papa-seulonnan vaikuttavuus

Kohdunkaulasyövän seulonta Suomessa

Kohdunkaulasyövän seulonnan laatuvaatimukset

Seulontakutsut

Seulontatuloksen aiheuttamat toimenpiteet

Näytteenotto, esitarkastus, diagnostiikka, jatkotutkimukset, hoito ja seuranta

Seulontojen rekisteröinti

Uudet seulontatekniikat

HPV-testi

Automaatioavusteinen seulonta

Muut uudet seulontatekniikat

Muiden Papa-näytteiden otto (työryhmän suositus)

Kohdunkaulasyövän ehkäisy: HPV-rokotteet

Diagnostiikka

Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutokset

Gynekologinen irtosolunäyte (Papa-näyte)

Irtosolunäytteen esitarkastus

Gynekologisen irtosolunäytteen raportointi

Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet

Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet levyepiteelisoluatypioissa

Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet lieriösoluatypioissa

Muut irtosolunäytteessä todetut lievät muutokset (ei epiteelisoluatypiaa)

Irtosolukokeen osuvuus

Histopatologinen tutkimus

Epiteelimuutosten histologinen luokitus

Kolposkopia

Kolposkopian luonteesta

Kolposkopian aiheet

Levyepiteelimuutokset irtosolunäytteessä kolposkopian aiheina

Lieriöepiteelimuutokset irtosolunäytteessä kolposkopian aiheina

Muut irtosolumuutokset kolposkopian aiheina

Muut kolposkopian aiheet

Kolposkopian kiireellisyys

Kolposkopian laatuvaatimukset

Kolposkopiadiagnostiikan laatuvaatimukset

Kolposkopialöydösten luokittelu

Toimenpiteet kohdunsuun solu- ja esiastemuutoksissa

Esiastemuutosten hoito

Hoidon aiheet

Levyepiteelimuutokset

Lieriösolumuutokset

Hoidon jälkeen uusiutuvat epiteelisolumuutokset

Levyepiteelimuutokset (CIN/dysplasia)

Lieriösolumuutokset

Hoidon jälkeen uusiutuvat epiteelisolumuutokset

Ei-hyväksyttäviä hoitomenetelmiä

Kohdunsuun esiastemuutosten hoitojen komplikaatiot

Seuranta

Hoidetut potilaat

Hoitamattomien potilaiden seuranta kolposkopian jälkeen

Erikoistilanteet

Irtosolu- ja CIN-muutokset raskauden aikana

Hoito

Irtosolu- ja histologiset muutokset HIV-positiivisilla naisilla

HPV-testin käyttö

Emättimen solu- ja kudosmuutokset

Riskitekijät ja luonnollinen kulku

Kliininen kuva ja diagnostiikka

Hoito

Seuranta

Ulkosynnytinten kudosmuutokset

Riskitekijät ja luonnollinen kulku

Kliininen kuva ja diagnostiikka