Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

Käypä hoito
14.6.2010
Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä

Keskeinen sisältö

  • Kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus on suurin hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
  • Suomessa kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solu- ja kudosmuutosten diagnostiikka perustuu pääasiassa 30–60-vuotiaille viiden vuoden välein tehtävään valtakunnalliseen, organisoituun seulontaan ja sen jatkotutkimuksiin.
  • Seulontaa tukevat muista syistä otetut näytteet.
  • Diagnoosi ja hoito perustuvat sytologiaan, kolposkopiaan ja sen yhteydessä otettujen kudosnäytteiden histopatologiseen tutkimukseen.
  • Varmistettujen muutosten hoito tai seuranta tai molemmat ovat tärkeitä, koska syövän riski on muutosten yhteydessä selvästi suurentunut, myös hoidon jälkeen.
  • Lievistä muutoksista suurin osa paranee itsestään, erityisesti nuorilla naisilla.
  • CIN 1 -muutoksia (cervical intraepithelial neoplasia 1; suosituksessa käytetyt termit ja lyhenteet on selitetty taulukossa «Suosituksessa käytettyjä termejä ja lyhenteitä.»1) ja sitä lievempiä muutoksia seurataan yleensä ilman hoitoa.
  • CIN 2 ja sitä vahvemmat muutokset hoidetaan.
  • Hoito tulee toteuttaa kolposkopiaohjauksessa.
  • Seurannan pitää olla varmistettu, ja ainakin ensimmäinen seurantakäynti tulee järjestää hoidosta vastanneessa yksikössä.
  • Koko seulonta-, diagnostiikka-, hoito- ja seurantaketjua on jatkuvasti seurattava ja laatua valvottava huolellisesti.
Taulukko 1. Suosituksessa käytettyjä termejä ja lyhenteitä.
Termi tai lyhenneSelite
Papa-näytegynekologinen irtosolunäyte
Papa-koesytologin arvio gynekologisesta irtosolunäytteestä
Sytologia:
ASC-Hatypical squamous cells, cannot exclude HSIL
ASC-USatypical squamous cells of undetermined significance
AGC-FNatypical glandular cells, favor neoplasia
AGC- NOSatypical glandular cells not otherwise specified
HSILhigh-grade squamous intraepithelial lesion
LSILlow-grade squamous intraepithelial lesion
Histologia:
AISadenocarcinoma in situ
CINcervical intraepithelial neoplasia
CIN 1 = lievä dysplasia
CIN 2 = dysplasia moderata
CIN 3 = dysplasia gravis, carcinoma in situ
VAINvaginal intraepithelial neoplasia
VAIN 1 = dysplasia levis
VAIN 2 = dysplasia moderata
VAIN 3 = dysplasia gravis, carcinoma in situ
VINvulvar intraepithelial neoplasia
VIN 1 = dysplasia levis
VIN 2 = dysplasia moderata
VIN 3 = dysplasia gravis, carcinoma in situ
Muita sytologiaan ja histologiaan liittyviä lyhenteitä:
HPVHuman Papilloma Virus, ihmisen papilloomavirus
IFCPCInternational Federation of Cervical Pathology and Colposcopy
RCIReidin kolposkopiaindeksi
TBSThe Bethesda System
Sähkösilmukka- eli LOOP-hoito:
LEEPloop electro excision procedure
LLETZlarge loop excision of the transformation zone

Tavoitteet

  • Suosituksen tavoitteena on yhtenäistää kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solu- ja kudosmuutosten diagnostiikkaa, hoitoa ja seurantaa Suomessa.

Kohderyhmät

  • Suositus on tarkoitettu sekä perusterveydenhuoltoon että erikoissairaanhoitoon. Erityisesti kohderyhmänä ovat mainittuja solu- ja kudosmuutoksia diagnosoivat ja hoitavat lääkärit.

Rajaus

  • Suositus on rajattu kohdunkaulan ja sitä ulompien synnytinelinten carcinoma in situ- ja sitä lievempiin muutoksiin.

Epidemiologia

Syöpien ja niiden esiasteiden ilmoittaminen Syöpärekisteriin

Kohdunkaulasyöpä

Emättimen ja ulkosynnyttimien syövät

Kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riskitekijät ja luonnollinen kulku

Riskitekijät

HPV-infektion luonnollinen kulku

Syövän esiasteiden luonnollinen kulku

Levyepiteelisolumuutokset

Kohdunkaulasyöpää ehkäisevä seulonta

Papa-seulonnan vaikuttavuus

Kohdunkaulasyövän seulonta Suomessa

Kohdunkaulasyövän seulonnan laatuvaatimukset

Seulontakutsut

Seulontatuloksen aiheuttamat toimenpiteet

Näytteenotto, esitarkastus, diagnostiikka, jatkotutkimukset, hoito ja seuranta

Seulontojen rekisteröinti

Uudet seulontatekniikat

HPV-testi

Automaatioavusteinen seulonta

Muut uudet seulontatekniikat

Muiden Papa-näytteiden otto (työryhmän suositus)

Kohdunkaulasyövän ehkäisy: HPV-rokotteet

Diagnostiikka

Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutokset

  • Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutosten diagnostiikka perustuu sytologiaan (Papa-koe) ja/tai HPV-testiin sekä niitä täydentäviin kolposkopiaan ja histologisiin näytteisiin. Pelkän sytologisen löydöksen tai HPV-testin perusteella ei ole mahdollista määrittää luotettavasti taustalla olevan muutoksen luonnetta ja vaikeusastetta (ks. Epiteelimuutosten histologinen luokitus «»1).
  • Jos eri menetelmillä (sytologia, kolposkopia, histopatologia) saatu tieto on keskenään ristiriitaista, on potilasta seurattava tai uusittava diagnostiset toimenpiteet.

Gynekologinen irtosolunäyte (Papa-näyte)

  • Irtosolututkimuksen onnistumisen edellytyksenä on teknisesti hyvänlaatuinen näyte (ks. sähköinen tausta-aineisto «Papa-näytteen otto»2 ja Papa-näytteen otto -opetusvideo «http://www.terveysportti.fi/kotisivut/sivut.nayta?p_sivu=44935»8).
  • Seulonta- tai seurantanäytettä ei mielellään oteta kuukautisten tai kliinisesti todetun kolpiitin tai servisiitin yhteydessä.
    • Kyseiset oireet eivät kuitenkaan ole este näytteenotolle, jos näytettä ei seuraavina päivinä varmasti saada.
    • Kuukautis- tai valkovuoto pyyhitään pois ennen näytteenottoa.
  • Raskaus ei ole este näytteenotolle.
    • Tarvittaessa irtosolunäyte voidaan ottaa raskauden vaiheesta riippumatta, myös endoserviksin harjanäyte.
  • Endoservikaaliset lieriösolut puuttuvat noin 10 %:ssa harjalla otetuista näytteistä. Jos harjanäyte on otettu asianmukaisesti kohdunkaulakanavasta, ei näytettä tarvitse uusia.
  • Lähetteeseen merkitään ainakin seuraavat tiedot:
    • näytteenoton syy (seulonta, seuranta, infektio)
    • tiedot kierron ajankohdasta
    • kliinisen tutkimuksen tulokset
      • kuvaus oleellisista kliinisistä löydöksistä
    • esitiedot
      • aikaisemmat poikkeavat irtosolunäytetulokset
      • aiemmat kohdunkaulan sairaudet tai hoitotoimenpiteet
      • emättimen paikallishoidot
      • ehkäisymenetelmä
      • hormonikorvaushoito.

Irtosolunäytteen esitarkastus

Gynekologisen irtosolunäytteen raportointi

Taulukko 2. Bethesda-järjestelmä 2001.
LuokitusVastausKuva
NäytetyyppiSivelyvalmiste, neste-Papa
Näytteen edustavuusRiittävä
Riittävä, lieriösolut puuttuvat
Tulkinta epävarma (syy)
Ei tulkittavissa (syy)
Yleinen luokitusEi epiteelisoluatypiaa
Epiteelisoluatypia
Muu muutos, ks. lausunto
Normaalista poikkeavat mikrobitBakteerivaginoosi, clue-soluja
Sekafloora
Sieni
Actinomyces
Trichomonas vaginalis
Herpes
Reaktiiviset muutoksetTulehdus «Tulehduksen aiheuttamia solumuutoksia irtosolunäytteessä»6
Regeneraatio «Regeneraatio irtosolunäytteessä»7
Sädetysmuutos
Ehkäisykierukan aiheuttama muutos
Muut ei-neoplastiset muutoksetEndometriaalisia soluja yli 50-vuotiaalla
Lieriösoluja kohdunpoiston jälkeen
Atrofia
Sytolyysi
LevyepiteeliatypiaASC-US «ASC-US irtosolunäytteessä»8
ASC-H (HSIL-muutosta ei voida sulkea pois) «ASC-H irtosolunäytteessä»9
LSIL (lievä epiteelivaurio) «LSIL irtosolunäytteessä»10
HSIL (vahva epiteelivaurio) «HSIL irtosolunäytteessä»11
Levyepiteelikarsinooma «Levyepiteelikarsinooma irtosolunäytteessä»12
LieriöepiteeliAGC-NOS endoserviksin soluissa, merkitys epäselvä «Lievä endocervixin lieriöatypia (AGC-NOS) irtosolunäytteessä»13
AGC-FN endoserviksin soluissa, epäily neoplasiasta «Vahva endocervixin lieriöatypia (AGC-FN) irtosolunäytteessä»14
Endometriumin soluissa, merkitys epäselvä
Endometriumin soluissa, epäily neoplasiasta
Alkuperä ei määritettävissä, merkitys epäselvä
Alkuperä ei määritettävissä, epäily neoplasiasta
Adenocarcinoma in situ
Adenokarsinooma
HormonivaikutusKypsyysindeksi
Vastaa ikää ja esitietoja
Ei vastaa ikää ja esitietoja (syy)
Ei voida tulkita (syy)
Lausunto

Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet

  • Sytologia on normaali:
    • Ilmoitetaan diagnoosilla "ei epiteelisoluatypiaa".
    • Normaalia maitohappobakteeriflooraa ei ilmoiteta erikseen.
  • Epiteelisoluatypiat (sekä levy- että lieriösoluatypiat) ovat aina aihe jatkotutkimuksiin.

Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet levyepiteelisoluatypioissa

Taulukko 3. Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys.
Kolposkopian aiheKiireellisyys
1 Seulontaikäiset (30 vuotta täyttäneet) lähetetään kolposkopiaan, joka pitää tehdä viimeistään kuuden kuukauden kuluttua, alle 30-vuotiaat sytologin suosituksen mukaan tai jos löydös seurantanäytteessä 6–12 kuukauden kuluttua on ASC-US tai vahvempi.
2 Sytologin suosituksen mukaan tai jos seurantanäyte 4–6 kuukauden kuluttua ei ole normaali.
Makroskooppinen epäily syövästäHeti (1–7 vrk)
Solumuutokset:KarsinoomaHeti (1–7 vrk)
HSILKuukauden kuluessa
LSIL 1)Sytologin suosituksen mukaan1)
ASC-HKuukauden kuluessa
Toistuva ASC-US (2–3 kertaa 12–24 kuukauden aikana tai yli 35-vuotiailla suuren riskin HPV +)Kuuden kuukauden kuluessa
Lieriöatypia endoserviksissä, epäily neoplasiasta (AGC-FN) tai AISKuukauden kuluessa
Lieriöatypia endoserviksissä, merkitys epäselvä (AGC-NOS) (kahdesti 4–6 kuukauden aikana) 2)Sytologin suosituksen mukaan
Lieriöatypia endometriumin soluissa (jos endometriumnäyte ja kaikukuvaus eivät selvitä tilannetta)Kuukauden kuluessa
Kahdesti vahva regeneraatio (3–6 kuukauden välein)Sytologin suosituksen mukaan
Toistuva tulehduksellinen muutos hoidosta huolimatta (12 kuukauden ajan)Sytologin suosituksen mukaan
Epäselvät vuotovaivat:Toistuvat yhdynnänjälkeiset vuodotHarkinnan mukaan
Menopausaalivuoto (ensin kaikukuvaus ja endometriumnäyte)Harkinnan mukaan
Selvittämätön vuotoHarkinnan mukaan
Emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat:KondyloomatHarkinnan mukaan
Hilseilevä emätintulehdus (DIV = deskvamoiva inflammatorinen vaginiitti)Harkinnan mukaan
Haavainen vulvovaginiittiHarkinnan mukaan
TuumoritHarkinnan mukaan
HaavaumatHarkinnan mukaan

Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet lieriösoluatypioissa

  • AGC-NOS (merkitykseltään epäselvä lieriösoluatypia)
    • Voidaan tarkistaa uudella, 4–6 kuukauden kuluttua otettavalla irtosolunäytteellä.
      • Jos sytologia ei ole tällöin normaali, tehdään kolposkopia.
  • AGC-FN (epäily neoplasiasta) ja AIS (adenocarcinoma in situ)

Muut irtosolunäytteessä todetut lievät muutokset (ei epiteelisoluatypiaa)

Taulukko 4. Toimenpidesuositukset todettaessa Papa-löydöksiä, joissa ei ole selvää dysplasiaa.
LöydösToimenpide
Riittävä, lieriösolut puuttuvatUusi näyte harkinnan perusteella
Näytteen tulkinta epävarmaUusi näyte harkinnan perusteella
Näyte ei ole tutkittavissaUusi näyte
Muutokset, joissa ei ole epiteeliatypiaa:
TulehdusTarvittaessa mikrobispesifinen hoito ja seuranta sytologin suosituksen mukaan
RegeneraatioSeurantanäyte sytologin suosituksen mukaan; kolposkopia, jos edelleen vahvaa regeneraatiota
Atrofinen vaginiittiPaikallinen estrogeenihoito suotavaa, seurantanäyte sytologin suosituksen mukaan
Sädetyksen aiheuttama muutosSeurantanäyte 4–12 kuukauden kuluttua; kolposkopia, jos muutos on vahva tai toistuva; sytologin suosituksen mukaan

Irtosolukokeen osuvuus

Histopatologinen tutkimus

  • Kolposkopiassa otettujen näytteiden histologinen tutkimus kuvastaa yleensä sytologista löydöstä paremmin todellista tilannetta kohdunsuussa, mutta leikkausnäytteistä (konus, kohtu) saatu diagnoosi voi jopa yli kolmasosassa tapauksista poiketa kolposkopianäytteen diagnoosista «Heatley MK, Bury JP. The correlation between the grade of dyskaryosis on cervical smear, grade of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) on punch biopsy and the final histological diagnosis on cone »59.
  • Sytologisessa ja histologisessa diagnostiikassa tutkimustuloksen toistettavuus on yleisesti kohtalaisen hyvä mutta lievien muutosten (CIN 1) osalta huono «Sytologisen ja histopatologisen tutkimuksen toistettavuus on yleisesti kohtuullisen hyvä, mutta lieväasteisissa muutoksissa heikko.»B.
  • Kolposkopianäytteet tulee ottaa vahvimmalta vaikuttavan muutoksen alueelta (ks. Kolposkopialöydösten luokittelu «»11 ja taulukko «Reidin kolposkopiaindeksi (RCI).»5).
  • Luotettava histopatologinen tutkimus edellyttää riittävän kokoisia (yli 3 mm) näytteitä.
    • Myös stroomaa eli tukikudosta tulee olla mukana.
  • PAD-lausunnossa tulee ilmoittaa (erityisesti sähkösilmukkanäytteen osalta)
    • preparaatin mitat
    • sisältyykö preparaattiin koko muuntumisalue (alkuperäisen ja uuden junktion välinen vyöhyke)
    • levyepiteelin kypsymishäiriöt tai muut muutokset
      • kypsymishäiriön aste
      • sisältyykö muutosalue kokonaan preparaattiin
      • resektiomarginaalit
    • mahdollisen invaasion suurin syvyys ja invasiivisen komponentin läpimitta.
  • Lieriösolumuutosten arvioinnin kannalta on tärkeää, että lausunnossa ilmoitetaan
    • preparaatissa olevan endoservikaalisen limakalvosegmentin korkeus (etäisyys junktiosta kraniaaliseen resektiopintaan)
    • ulottuuko preparaatti syvyyssuunnassa kryptojen (rauhasten) pohjaan asti
    • lieriömuutoksen vaikeusaste
    • resektiomarginaalit tai muutoksen ulottuminen resektiopinnalle.
  • Histologisten tutkimusten laadunvalvontaan tulee kiinnittää erityistä huomiota.
    • Laboratorioiden laatusertifioinnit saattavat olla tässä avuksi.
Taulukko 5. Reidin kolposkopiaindeksi (RCI).
0 pistettä1 piste2 pistettä
Tulkinta:
0–2: normaali, epäkypsä metaplasia, HPV-atypia (kuvat «RCI 0 pistettä, epäkypsä metaplasia»15, «RCI 1 piste, epäkypsä metaplasia»16 ja «RCI 2 pistettä, atypia condylomatosa»17)
3–4: CIN 1–2, dysplasia levis, dysplasia moderata (kuvat «RCI 3 pistettä, CIN1 (lievä dysplasia)»18 ja «RCI 4 pistettä, CIN 2 (dysplasia moderata)»19)
5–6: CIN 2–3, dysplasia moderata, dysplasia gravis, CIS (kuvat «RCI 5 pistettä, CIN 3 (dysplasia gravis)»20 ja «RCI 6 pistettä, CIN 3 (dysplasia gravis)»21)
Leesion reunatLitteä leesio epäselvät tai hahtuvaiset reunat
Kulmikkaat, rosoiset reunat, karttamainen, satelliitit
Säännöllinen muoto, symmetrinen leesio, tasaiset reunatKuoriutuvat reunat
Leesionsisäinen reuna
VäriLäpinäkyvä vaaleus
Puhdas vaaleus, "pintaloisto"
Keskimääräinen vaaleus, valkoinenVahva vaaleus, harmahtava, kellertävä
VerisuonetPieni läpimitta, yhtenäinen, epämääräinen, hento punktaatti tai mosaikismiEi suonitustaKarkea punktaatti tai mosaikismi, epäsäännöllisyys

Epiteelimuutosten histologinen luokitus

Taulukko 6. Kohdunkaulan histologisten muutosten jaottelu.
Levyepiteeli «Richart RM. Cervical intraepithelial neoplasia: a review. Kirjassa: Pathology annual. Sommers SC (toim.) Appleton-Century-Crofts, East Norwalk, 1973:301-28»57Lieriöepiteeli
Hyvänlaatuisena pidettävät tulehdukselliset ja reaktiiviset muutokset
Atypia condylomatosa / litteä kondylooma)
CIN1 (lievä dysplasia)
Hyvänlaatuisena pidettävät tulehdukselliset ja reaktiiviset muutokset
Esiastemuutokset:
CIN 2 (= keskivaikea dysplasia)
CIN 3 (= vaikea dysplasia ja carcinoma in situ)
Esiastemuutokset:
Lieriödysplasia
Adenocarsinoma in situ
Mikroinvasiivinen levyepiteelikarsinoomaMikroinvasiivinen adenokarsinooma
Invasiivinen levyepiteelikarsinooma ja sen variantitInvasiivinen adenokarsinooma ja sen variantit
Taulukko 7. Servikaaliseen levyepiteeliin liittyvien löydösten suuntaa antava vastaavuus.
HistologiaSytologia, BethesdaHPV-kategoria
HPV = ihmisen papilloomavirus
ASC-US = atypical squamous cells of undetermined significance
ASC-H = atypical squamous cells, high-grade cannot be ruled out
LSIL = low grade squamous intraepithelial lesion
HSIL = high grade squamous intraepithelial lesion
CIN 1ASC-US/LSILPieni ja suuri riski
CIN 2HSIL (ASC-H)Suuri riski
CIN 3HSIL (ASC-H)Suuri riski
KarsinoomaKarsinoomaSuuri riski
Taulukko 8. Histopatologiset diagnoosit ja niiden vastaavuus lieriösolumuutoksissa.
WHO-luokitus «Human papillomavirus vaccines. WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 2009;84:118-31 »56, «WHO Classification of Tumours. Kirjassa: Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Tavassoli FA, Devilee P (toim.) IARCPress, Lyon, 2003»61Luokitus Gloorin ja Hurlimannin mukaan «Gloor E, Hurlimann J. Cervical intraepithelial glandular neoplasia (adenocarcinoma in situ and glandular dysplasia). A correlative study of 23 cases with histologic grading, histochemical analysis of »62Perinteinen luokitus
Hyvänlaatuinen reaktiivinen rauhasmuutosCIGN 1Atypia lieriöepiteelissä, lievä
Lieriödysplasia (endocervical glandular dysplasia)CIGN 2Atypia lieriöepiteelissä, vahva
Adenocarsinoma in situCIGN 3Adenocarsinoma in situ
Mikroinvasiivinen adenokarsinoomaMikroinvasiivinen adenokarsinoomaMikroinvasiivinen adenokarsinooma
CIGN = cervical intraepithelial glandular neoplasia

Kolposkopia

Kolposkopian luonteesta

Kolposkopian aiheet

  • Yleisin syy (taulukko « Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys.»3) kolposkopiaan lähettämiselle on poikkeava löydös irtosolunäytteessä.
  • Muita syitä voivat olla esimerkiksi makroskooppinen epäily tuumorista sekä emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat.

Levyepiteelimuutokset irtosolunäytteessä kolposkopian aiheina

Lieriöepiteelimuutokset irtosolunäytteessä kolposkopian aiheina

Muut kolposkopian aiheet

Kolposkopian kiireellisyys

Kolposkopian laatuvaatimukset

  • Yleiset
    • Tutkittavien informointi ja kommunikaatio (ks. myös sähköinen tausta-aineisto «Potilaan informointi ahdistusta vähentävänä tekijänä»11):
      • Informaation ja kommunikaation tarkoituksena on vähentää tutkimuksiin liittyvää ahdistusta.
      • Kutsu, vastaukset ja tiedote hoidosta lähetetään kirjallisina, ja potilaille varataan mahdollisuus puhelinkonsultaatioon.
      • Tiedon jatkotutkimuksista tulisi tulla potilaalle kolmessa viikossa (hoitotakuu).
      • Kolposkopian kiireellisyys; ks. taulukko « Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys.»3.
      • Tieto tuloksista ja jatkohoidosta tulee saattaa potilaalle kahden kuukauden kuluessa.
      • Saapumatta jääneiden tutkittavien varalta on tehtävä kirjalliset ohjeet.
  • Kolposkopiayksikön varustelu:
  • Kolposkopiayksikön henkilökunta:

Kolposkopiadiagnostiikan laatuvaatimukset

  • Potilaskertomukseen tulee kirjata
    • lähettämisen syy
    • sytologisen muutoksen aste
    • kuvaus kolposkopialöydöksistä IFCPC:n (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy) luokituksen mukaan (ks. jäljempänä) käyttäen apuna esimerkiksi RCI-indeksiä (ks. taulukko «Reidin kolposkopiaindeksi (RCI).»5)
    • mielellään (digitaalinen) kuva leesiosta.

Kolposkopialöydösten luokittelu

Toimenpiteet kohdunsuun solu- ja esiastemuutoksissa

Esiastemuutosten hoito

  • Hoitopäätös pitää tehdä sytologian, kolposkopian ja histologian yhteistuloksen perusteella.
    • Taudin hyvä taipumus parantua itsestään tulee huomioida, joten hoitolinja voi usein olla konservatiivinen.
  • Teini-ikäisten hoito vaatii erityistä harkintaa.
  • Yleensä histologisen diagnoosin tulee olla selvillä ennen hoitoa.
  • Hoidon tarkoituksena on poistaa muutosalue kokonaan.

Hoidon aiheet

Levyepiteelimuutokset

Lieriösolumuutokset

Hoidon jälkeen uusiutuvat epiteelisolumuutokset

  • Hoidon tarpeen ratkaisee muutoksen vaikeusaste (ks. kohta Hoidon aiheet «»9).
  • Histologisesti varmistettujen epäonnistuneiden hoitojen (residiivien tai residuaalien) määrä 12 kuukauden kuluttua hoidosta ei saisi olla yli 5 %.

Levyepiteelimuutokset (CIN/dysplasia)

Lieriösolumuutokset

Hoidon jälkeen uusiutuvat epiteelisolumuutokset

Ei-hyväksyttäviä hoitomenetelmiä

  • "Katso ja hoida" (see and treat) -menetelmää ei tule käyttää rutiinimaisesti, koska siitä seuraa liikaa turhia hoitoja «#x201D;See and treat #x201D; ei ole hyväksyttävä hoitomenetelmä rutiinikäytössä, koska siitä seuraa liikaa turhia hoitoja.»A.
    • Menetelmää voi käyttää vain kokenut kolposkopisti, kun irtosolunäytteessä on todettu vahva solumuutos ja myös kolposkopialöydös viittaa vaikeaan kudosmuutokseen.
  • Kudoksia tuhoavat hoidot (laservaporisaatio ja jäädytyshoito) eivät tule kyseeseen, jos kolposkopia ei ole luotettava.
  • Podofylliiniä ja podofylliinitoksiinia ei tule käyttää emättimen ja kohdunkaulan hoidoissa.
  • Hysterektomiaa ei tule käyttää ensisijaisena hoitona, ellei siihen ole myös muita syitä.

Kohdunsuun esiastemuutosten hoitojen komplikaatiot

Seuranta

Hoidetut potilaat

Hoitamattomien potilaiden seuranta kolposkopian jälkeen

Erikoistilanteet

Irtosolu- ja CIN-muutokset raskauden aikana

Hoito

Irtosolu- ja histologiset muutokset HIV-positiivisilla naisilla

HPV-testin käyttö

  • Käytetään aina suuren riskin eli HR-HPV-testiä
  • HR-HPV-testin ominaisuudet; ks. Seulonta «»15
  • HR-HPV-testi seulonnassa; ks. Seulonta «»15
  • HR-HPV-testi ASC-US -muutosten selvittelyssä; ks. kappale HPV-testaus «»16
  • HR-HPV-testi hoidon seurannassa; ks. HR-HPV-testin käyttö hoidonjälkeisessä seurannassa «»17

Emättimen solu- ja kudosmuutokset

Riskitekijät ja luonnollinen kulku

Kliininen kuva ja diagnostiikka

Hoito

Seuranta

  • Kolposkopia- ja irtosolunäyteseuranta toteutetaan kuten vastaavanasteisessa CIN-muutoksessa (ks. kohta Seuranta «»20).

Ulkosynnytinten kudosmuutokset

  • Ulkosynnyttimien esiastemuutokset jaetaan intraepiteliaalisiin levyepiteelimuutoksiin ja harvinaisempiin ei-levyepiteliaalisiin muutoksiin.
  • Ulkosynnyttimien levyepiteelimuutokset luokitellaan histologisen kuvan perusteella (VIN 1–3, vulvar intraepthelial neoplasia 1–3) (ks. kohta Epiteelimuutosten histologinen luokitus «»1).

Riskitekijät ja luonnollinen kulku

Kliininen kuva ja diagnostiikka

Hoito

Seuranta

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä

Suosituksen historiatiedot «Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset, Käypä hoito -suosituksen historiatiedot»21

Puheenjohtaja:

Pekka Nieminen, LKT, dosentti, osastonylilääkäri; HYKS:n naistensairaala

Jäsenet:

Ahti Anttila, FT, dosentti, tutkimusjohtaja; Suomen Syöpärekisteri, joukkotarkastusrekisteri, Helsinki

Ralf Bützow, dosentti, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, patologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri; HUSLAB, patologian keskuslaboratorio

Elina Heikkilä, LT, ihotautien ja allergologian erikoislääkäri (Käypä hoito -toimittaja)

Eija Hiltunen-Back, LT, iho- ja sukupuolitautien erikoislääkäri; HYKS:n iho- ja allergiasairaala

Johanna Mäenpää, vt. synnytys- ja naistentautiopin professori, vt. ylilääkäri; Tampereen yliopisto ja TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualue

Ulla Puistola, dosentti, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri, osastonylilääkäri; OYS:n naistenklinikka

Virpi Rantanen, dosentti, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri; TYKS:n naistenklinikka

Marjut Rintala, LT, naistentautien, synnytysten ja gynekologisen onkologian erikoislääkäri; TYKS:n naistenklinikka

Ilkka Räisänen, LKT, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri; HYKS:n naistenklinikka

Anne Santalahti, perusterveydenhuollon tulosaluejohtaja, terveyskeskuksen vastaava lääkäri; Turun sosiaali- ja terveystoimi

Anne Talvensaari-Mattila, dosentti, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri; OYS:n synnytys- ja naistentautien klinikka

Juhani Vartiainen, LL, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri; HYKS, Jorvin sairaala

Maarit Vuento, LT, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri; TAYS:n naistenklinikka

Merja Yliskoski, LT, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri, osastonylilääkäri; Keski-Suomen keskussairaala, naistentautien klinikka

Sidonnaisuudet:

Ahti Anttila: Ei sidonnaisuuksia.

Ralf Bütsow: Histopatologisia ja molekyylidiagnostisia palveluja tarjoavan yrityksen toimitusjohtaja (Pathomics Oy). Kouluttajana ja luennoitsijana lääkeyritysten järjestämissä ja/tai tukemissa koulutustilaisuuksissa.

Eija Hiltunen-Back: Ei sidonnaisuuksia.

Elina Heikkilä: Ei sidonnaisuuksia.

Johanna Mäenpää: Luennoinut lääkealan yrityksen koulutustilaisuuksissa (Sanofi-Aventis).

Suunnitellut ja toteuttanut lääkealan yrityksen tutkimusseminaareja (Sanofi-Aventis). Osallistunut TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualueen nimeämänä edustajana ulkomaisiin kokouksiin lääkealan yritysten rahoittamana (Roche, GSK). Toiminut lääkealan yritysten asiantuntijana (AstraZeneca, Schering-Plough, Amgen, Roche).

Pekka Nieminen: Jäsenenä lääkealan yrityksen HPV-rokotetutkimuksen riippumattomassa ulkopuolisessa "End Point Committeen" työskentelyssä (GSK).

Suomen päätutkija lääkealan yrityksen HPV-rokotetutkimuksessa (Roche). Ollut pääkolposkopisti lääkealan yritysten HPV-rokotetutkimuksissa (GSK, MSD).

Ulla Puistola: Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin lääkealan yritysten rahoittamana (Roche OY, Schering-Plough. Sanofi Pasteur MSD). Antanut asiantuntija-apua lääkealan yrityksille (Schering-Plough, AstraZeneca, Sanofi Pasteur MSD). Pitänyt asiantuntijaluentoja, joista saanut palkkion (Roche, Sanofi Pasteur MSD).

Virpi Rantanen: Luennoinut lääkealan yrityksen koulutustilaisuuksissa (GlaxoSmithKline). Ulkomaan kongressimatkoja lääkealan yrityksen rahoittamana (GlaxoSmithKline).

Marjut Rintala: Luennoinut lääkealan yrityksen koulutustilaisuuksissa (GlaxoSmithKline). Ulkomaan kongressimatkoja lääkealan yrityksen rahoittamana (GlaxoSmithKline).

Ilkka Räisänen: Osallistunut ulkomaan kongressimatkoille lääkealan yritysten rahoittamana (GSK, Schering-Plough).

Anne Santalahti: Ei sidonnaisuuksia.

Anne Talvensaari-Mattila: Osallistunut ulkomaan kongressimatkalle (Roche Diagnostics).

Juhani Vartiainen: Toiminut luennoitsijana lääkealan yrityksen järjestämissä koulutustilaisuuksissa (GKS). Osallistunut kongresseihin lääkealan yrityksen rahoittamana (GKS).

Maarit Vuento: Osallistunut ulkomaiseen kongressiin TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualueen nimettynä virallisena edustajana (Amgen Oy, Astra Zeneca Oy) Toiminut kolposkopistina lääkealan yrityksen HPV-tutkimuksessa (GSK).

Merja Yliskoski: Osallistunut työantajan määräämänä kongresseihin, joiden kustannuksista ovat vastanneet lääkealan yritykset (Roche, GSK).

Vastuun rajaus

Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.

Tiedonhakukäytäntö

Käypä hoito -suositukset tehdään näyttöön perustuvan lääketieteen (EBM) periaatteilla. Lue lisää artikkelista nix01853

Kirjallisuutta

  1. Finnish Cancer Registry, Cancer incidence in Finland 2000 and 2001. Cancer statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health, Helsinki 2003. Suomen Syöpärekisteri, 2003. www.cancerregistry.fi/
  2. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB. Cancer incidence in Five Continents Vol. VIII. IARC Scientific Publications No. 155. International Agency for Research on Cancer & International Association of Cancer Registries, Lyon France, 2002
  3. World Health Organisation (WHO) Mortality Databank, Geneva. WHO Statistical information system. www.who.int/research/
  4. Finnish Cancer Registry. Cancer Incidence in Finland 1965. Suomen Syöpärekisteri, 1965
  5. Anttila A, Pukkala E, Söderman B ym. Effect of organised screening on cervical cancer incidence and mortality in Finland, 1963-1995: recent increase in cervical cancer incidence. Int J Cancer 1999;83:59-65 «PMID: 10449609»PubMed
  6. International Agency for Research on Cancer. Cervical cancer screening. IARC Handbooks of cancer prevention, vol 10. IARC/WHO, Lyon 2005. www.iarc.fr/
  7. Anttila A. Kohdunkaulansyövän seulonnan kohdistaminen ja vaikuttavuus. Suom Lääkäril 2000;55:2185-8
  8. Nieminen P, Hakama M, Tarkkanen J ym. Effect of type of screening laboratory on population-based occurrence of cervical lesions in Finland. Int J Cancer 2002;99:732-6 «PMID: 12115508»PubMed
  9. Pukkala E, Sankila R, Rautalahti M. Syöpä Suomessa 2003. Suomen Syöpärekisteri, Helsinki 2003
  10. zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2000;92:690-8 «PMID: 10793105»PubMed
  11. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S ym. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27 «PMID: 12571259»PubMed
  12. Clifford GM, Smith JS, Plummer M ym. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Br J Cancer 2003;88:63-73 «PMID: 12556961»PubMed
  13. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S ym. The causal link between human papillomavirus and invasive cervical cancer: a population-based case-control study in Colombia and Spain. Int J Cancer 1992;52:743-9 «PMID: 1330933»PubMed
  14. Bosch FX, Manos MM, Muñoz N ym. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 1995;87:796-802 «PMID: 7791229»PubMed
  15. Werness BA, Levine AJ, Howley PM. Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53. Science 1990;248:76-9 «PMID: 2157286»PubMed
  16. Dyson N, Howley PM, Münger K ym. The human papilloma virus-16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product. Science 1989;243:934-7 «PMID: 2537532»PubMed
  17. Jackson S, Harwood C, Thomas M ym. Role of Bak in UV-induced apoptosis in skin cancer and abrogation by HPV E6 proteins. Genes Dev 2000;14:3065-73 «PMID: 11114894»PubMed
  18. Münger K, Phelps WC, Bubb V ym. The E6 and E7 genes of the human papillomavirus type 16 together are necessary and sufficient for transformation of primary human keratinocytes. J Virol 1989;63:4417-21 «PMID: 2476573»PubMed
  19. McDougall JK. Immortalization and transformation of human cells by human papillomavirus. Curr Top Microbiol Immunol 1994;186:101-19 «PMID: 8205836»PubMed
  20. Ylitalo N, Josefsson A, Melbye M ym. A prospective study showing long-term infection with human papillomavirus 16 before the development of cervical carcinoma in situ. Cancer Res 2000;60:6027-32 «PMID: 11085523»PubMed
  21. Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK ym. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet 2004;364:1678-83 «PMID: 15530628»PubMed
  22. Holowaty P, Miller AB, Rohan T ym. Natural history of dysplasia of the uterine cervix. J Natl Cancer Inst 1999;91:252-8 «PMID: 10037103»PubMed
  23. Syrjänen K, Kataja V, Yliskoski M ym. Natural history of cervical human papillomavirus lesions does not substantiate the biologic relevance of the Bethesda System. Obstet Gynecol 1992;79:675-82 «PMID: 1314359»PubMed
  24. van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Epidemiological evidence for age-dependent regression of pre-invasive cervical cancer. Br J Cancer 1991;64:559-65 «PMID: 1911199»PubMed
  25. Krivak TC, Rose GS, McBroom JW ym. Cervical adenocarcinoma in situ: a systematic review of therapeutic options and predictors of persistent or recurrent disease. Obstet Gynecol Surv 2001;56:567-75 «PMID: 11524622»PubMed
  26. Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study. BMJ 2005;331:1183-5 «PMID: 16293840»PubMed
  27. Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 ed. Brussels: European Community, 2008
  28. Recommendations on cancer screening in the European union. Advisory Committee on Cancer Prevention. Eur J Cancer 2000;36:1473-8 «PMID: 10930794»PubMed
  29. Sanner K, Wikström I, Strand A ym. Self-sampling of the vaginal fluid at home combined with high-risk HPV testing. Br J Cancer 2009;101:871-4 «PMID: 19654577»PubMed
  30. Gök M, Heideman DA, van Kemenade FJ ym. HPV testing on self collected cervicovaginal lavage specimens as screening method for women who do not attend cervical screening: cohort study. BMJ 2010;340:c1040 «PMID: 20223872»PubMed
  31. Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE ym. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer 2009;124:516-20 «PMID: 18973271»PubMed
  32. Stakes. Ilmoitus rintasyövän ja kohdunkaulansyövän joukkotarkastuksista. Ohjeita ja luokituksia 2004:6. Stakes ja Suomen Syöpärekisteri, 2004. Anmälan om massundersökning av cancer i livmodelhals och bröstcancer. Anvisningar och klassifikationer 2004:6. Stakes och Finlands Cancerregister 2004
  33. Leinonen M, Nieminen P, Kotaniemi-Talonen L ym. Age-specific evaluation of primary human papillomavirus screening vs conventional cytology in a randomized setting. J Natl Cancer Inst 2009;101:1612-23 «PMID: 19903804»PubMed
  34. Monto K, Nieminen P. Gynekologisten irtosolunäytteiden vuosittainen kokonaismäärä ja raportointitavat Suomessa. Suom Lääkäril 2005;18-19:2093
  35. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P ym. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;373:1949-57 «PMID: 19493565»PubMed
  36. Paavonen J, Naud P, Salmerón J ym. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009;374:301-14 «PMID: 19586656»PubMed
  37. GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group, Romanowski B, de Borba PC ym. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years. Lancet 2009;374:1975-85 «PMID: 19962185»PubMed
  38. Muñoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst 2010;102:325-39 «PMID: 20139221»PubMed
  39. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM ym. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006;367:1247-55 «PMID: 16631880»PubMed
  40. Harper DM, Franco EL, Wheeler C ym. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757-65 «PMID: 15541448»PubMed
  41. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM ym. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-51 «PMID: 12444178»PubMed
  42. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM ym. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007;356:1928-43 «PMID: 17494926»PubMed
  43. Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet 2007;369:1861-8 «PMID: 17544766»PubMed
  44. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-27 «PMID: 17494925»PubMed
  45. Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE ym. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions. Cancer Prev Res (Phila) 2009;2:868-78 «PMID: 19789295»PubMed
  46. Rowhani-Rahbar A, Mao C, Hughes JP ym. Longer term efficacy of a prophylactic monovalent human papillomavirus type 16 vaccine. Vaccine 2009;27:5612-9 «PMID: 19647066»PubMed
  47. Brown DR, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16-26 years. J Infect Dis 2009;199:926-35 «PMID: 19236279»PubMed
  48. Jenkins D. A review of cross-protection against oncogenic HPV by an HPV-16/18 AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: importance of virological and clinical endpoints and implications for mass vaccination in cervical cancer prevention. Gynecol Oncol 2008;110:S18-25 «PMID: 18653221»PubMed
  49. Ault KA. Human papillomavirus vaccines and the potential for cross-protection between related HPV types. Gynecol Oncol 2007;107:S31-3 «PMID: 18499916»PubMed
  50. Wheeler CM, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in sexually active women aged 16-26 years. J Infect Dis 2009;199:936-44 «PMID: 19236277»PubMed
  51. Olsson SE, Villa LL, Costa RL ym. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine 2007;25:4931-9 «PMID: 17499406»PubMed
  52. Vesikari T, Van Damme P, Lindblad N ym. An open-label, randomized, multicenter study of the safety, tolerability, and immunogenicity of quadrivalent human papillomavirus (types 6/11/16/18) vaccine given concomitantly with diphtheria, tetanus, pertussis, and poliomyelitis vaccine in healthy adolescents 11 to 17 years of age. Pediatr Infect Dis J 2010;29:314-8 «PMID: 19952980»PubMed
  53. Block SL, Brown DR, Chatterjee A ym. Clinical trial and post-licensure safety profile of a prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) l1 virus-like particle vaccine. Pediatr Infect Dis J 2010;29:95-101 «PMID: 19952863»PubMed
  54. Garland SM, Ault KA, Gall SA ym. Pregnancy and infant outcomes in the clinical trials of a human papillomavirus type 6/11/16/18 vaccine: a combined analysis of five randomized controlled trials. Obstet Gynecol 2009;114:1179-88 «PMID: 19935017»PubMed
  55. Wacholder S, Chen BE, Wilcox A ym. Risk of miscarriage with bivalent vaccine against human papillomavirus (HPV) types 16 and 18: pooled analysis of two randomised controlled trials. BMJ 2010;340:c712 «PMID: 20197322»PubMed
  56. Human papillomavirus vaccines. WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 2009;84:118-31 «PMID: 19360985»PubMed
  57. Richart RM. Cervical intraepithelial neoplasia: a review. Kirjassa: Pathology annual. Sommers SC (toim.) Appleton-Century-Crofts, East Norwalk, 1973:301-28
  58. Kinney WK, Manos MM, Hurley LB ym. Where's the high-grade cervical neoplasia? The importance of minimally abnormal Papanicolaou diagnoses. Obstet Gynecol 1998;91:973-6 «PMID: 9611007»PubMed
  59. Heatley MK, Bury JP. The correlation between the grade of dyskaryosis on cervical smear, grade of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) on punch biopsy and the final histological diagnosis on cone biopsies of the cervix. Cytopathology 1998;9:93-9 «PMID: 9577735»PubMed
  60. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N ym. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med 2002;346:1105-12 «PMID: 11948269»PubMed
  61. WHO Classification of Tumours. Kirjassa: Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Tavassoli FA, Devilee P (toim.) IARCPress, Lyon, 2003
  62. Gloor E, Hurlimann J. Cervical intraepithelial glandular neoplasia (adenocarcinoma in situ and glandular dysplasia). A correlative study of 23 cases with histologic grading, histochemical analysis of mucins, and immunohistochemical determination of the affinity for four lectins. Cancer 1986;58:1272-80 «PMID: 3742451»PubMed
  63. Kierkegaard O, Byrjalsen C, Frandsen KH ym. Diagnostic accuracy of cytology and colposcopy in cervical squamous intraepithelial lesions. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73:648-51 «PMID: 7941991»PubMed
  64. Skehan M, Soutter WP, Lim K ym. Reliability of colposcopy and directed punch biopsy. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:811-6 «PMID: 2242366»PubMed
  65. Parham DM, Wiredu EK, Hussein KA. The cytological prediction of cervical intraepithelial neoplasia in colposcopically directed biopsies. Cytopathology 1991;2:285-90 «PMID: 1801949»PubMed
  66. Hopman EH, Kenemans P, Helmerhorst TJ. Positive predictive rate of colposcopic examination of the cervix uteri: an overview of literature. Obstet Gynecol Surv 1998;53:97-106 «PMID: 9487534»PubMed
  67. Baldauf JJ, Dreyfus M, Ritter J ym. An analysis of the factors involved in the diagnostic accuracy of colposcopically directed biopsy. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76:468-73 «PMID: 9197451»PubMed
  68. Sellors JW, Nieminen P, Vesterinen E ym. Observer variability in the scoring of colpophotographs. Obstet Gynecol 1990;76:1006-8 «PMID: 2234707»PubMed
  69. Benedet JL, Anderson GH, Boyes DA. Colposcopic accuracy in the diagnosis of microinvasive and occult invasive carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 1985;65:557-62 «PMID: 3982729»PubMed
  70. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727-35 «PMID: 9764690»PubMed
  71. Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9 «PMID: 11966387»PubMed
  72. Chhieng DC, Elgert P, Cohen JM ym. Clinical implications of atypical glandular cells of undetermined significance, favor endometrial origin. Cancer 2001;93:351-6 «PMID: 11748574»PubMed
  73. Solomon D, Davey D, Kurman R ym. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-9 «PMID: 11966386»PubMed
  74. Schindler S, Pooley RJ Jr, De Frias DV ym. Follow-up of atypical glandular cells in cervical-endocervical smears. Ann Diagn Pathol 1998;2:312-7 «PMID: 9845755»PubMed
  75. Reuss E, Price J, Koonings P. Atypical glandular cells of undetermined significance. Subtyping as a predictor of outcome. J Reprod Med 2001;46:701-5 «PMID: 11547641»PubMed
  76. Tam KF, Cheung AN, Liu KL ym. A retrospective review on atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS) using the Bethesda 2001 classification. Gynecol Oncol 2003;91:603-7 «PMID: 14675684»PubMed
  77. Soutter WP, de Barros Lopes A, Fletcher A ym. Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Lancet 1997;349:978-80 «PMID: 9100623»PubMed
  78. Nieminen P. Miten Papa-lausuntoa tulee lukea? Duodecim 1998;114:1138-43 «http://www.duodecimlehti.fi/web/guest/etusivu/artikkeli?tunnus=duo80254»13
  79. Johnson SJ, Wadehra V. How predictive is a cervical smear suggesting invasive squamous cell carcinoma? Cytopathology 2001;12:144-50 «PMID: 11380555»PubMed
  80. Lester H, Wilson S. Is default from colposcopy a problem, and if so what can we do? A systematic review of the literature. Br J Gen Pract 1999;49:223-9 «PMID: 10343430»PubMed
  81. Reid R, Stanhope CR, Herschman BR ym. Genital warts and cervical cancer. IV. A colposcopic index for differentiating subclinical papillomaviral infection from cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 1984;149:815-23 «PMID: 6205589»PubMed
  82. Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001318 «PMID: 10796771»PubMed
  83. Anderson MC. Invasive carcinoma of the cervix following local destructive treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:657-63 «PMID: 8369250»PubMed
  84. Berget A, Andreasson B, Bock JE ym. Outpatient treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. The CO2 laser versus cryotherapy, a randomized trial. Acta Obstet Gynecol Scand 1987;66:531-6 «PMID: 3321872»PubMed
  85. Townsend DE, Richart RM. Cryotherapy and carbon dioxide laser management of cervical intraepithelial neoplasia: a controlled comparison. Obstet Gynecol 1983;61:75-8 «PMID: 6401855»PubMed
  86. Gunasekera PC, Phipps JH, Lewis BV. Large loop excision of the transformation zone (LLETZ) compared to carbon dioxide laser in the treatment of CIN: a superior mode of treatment. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:995-8 «PMID: 2252879»PubMed
  87. Oyesanya OA, Amerasinghe CN, Manning EA. Outpatient excisional management of cervical intraepithelial neoplasia. A prospective, randomized comparison between loop diathermy excision and laser excisional conization. Am J Obstet Gynecol 1993;168:485-8 «PMID: 8438914»PubMed
  88. Bostofte E, Berget A, Falck Larsen J ym. Conization by carbon dioxide laser or cold knife in the treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65:199-202 «PMID: 3090849»PubMed
  89. Kristensen GB, Jensen LK, Hølund B. A randomized trial comparing two methods of cold knife conization with laser conization. Obstet Gynecol 1990;76:1009-13 «PMID: 2234708»PubMed
  90. Partington CK, Turner MJ, Soutter WP ym. Laser vaporization versus laser excision conization in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1989;73:775-9 «PMID: 2649822»PubMed
  91. Martin-Hirsch PL, Kitchener H. Interventions for preventing blood loss during the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001421 «PMID: 10796789»PubMed
  92. Ferenczy A. Comparison of cryo- and carbon dioxide laser therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1985;66:793-8 «PMID: 3934610»PubMed
  93. Larsson G, Alm P, Grundsell H. Laser conization versus cold knife conization. Surg Gynecol Obstet 1982;154:59-61 «PMID: 7053590»PubMed
  94. Crane JM. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure: a systematic review. Obstet Gynecol 2003;102:1058-62 «PMID: 14672487»PubMed
  95. Santos C, Galdos R, Alvarez M ym. One-Session Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Solution for Developing Countries. A Prospective, Randomized Trial of LEEP versus Laser Excisional Conization Gynecol Oncol 1996;61:11-5 «PMID: 8812512»PubMed
  96. Alvarez RD, Helm CW, Edwards RP ym. Prospective randomized trial of LLETZ versus laser ablation in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1994;52:175-9 «PMID: 8314135»PubMed
  97. Mathevet P, Dargent D, Roy M ym. A randomized prospective study comparing three techniques of conization: cold knife, laser, and LEEP. Gynecol Oncol 1994;54:175-9 «PMID: 8063242»PubMed
  98. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P ym. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet 2006;367:489-98 «PMID: 16473126»PubMed
  99. Jakobsson M, Gissler M, Tiitinen A ym. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and subsequent IVF deliveries. Hum Reprod 2008;23:2252-5 «PMID: 18635529»PubMed
  100. Flannelly G, Bolger B, Fawzi H ym. Follow up after LLETZ: could schedules be modified according to risk of recurrence? BJOG 2001;108:1025-30 «PMID: 11702832»PubMed
  101. Chew GK, Jandial L, Paraskevaidis E ym. Pattern of CIN recurrence following laser ablation treatment: long-term follow-up. Int J Gynecol Cancer 1999;9:487-490 «PMID: 11240816»PubMed
  102. Soutter WP, Haidopoulos D, Gornall RJ ym. Is conservative treatment for adenocarcinoma in situ of the cervix safe? BJOG 2001;108:1184-9 «PMID: 11762660»PubMed
  103. Palle C, Bangsbøll S, Andreasson B. Cervical intraepithelial neoplasia in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:306-10 «PMID: 10746847»PubMed
  104. Guerra B, De Simone P, Gabrielli S ym. Combined cytology and colposcopy to screen for cervical cancer in pregnancy. J Reprod Med 1998;43:647-53 «PMID: 9749413»PubMed
  105. Jain AG, Higgins RV, Boyle MJ. Management of low-grade squamous intraepithelial lesions during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997;177:298-302 «PMID: 9290443»PubMed
  106. Bertini-Oliveira AM, Keppler MM, Luisi A ym. Comparative evaluation of abnormal cytology, colposcopy and histopathology in preclinical cervical malignancy during pregnancy. Acta Cytol 1982;26:636-44 «PMID: 6959453»PubMed
  107. Economos K, Perez Veridiano N, Delke I ym. Abnormal cervical cytology in pregnancy: a 17-year experience. Obstet Gynecol 1993;81:915-8 «PMID: 8497355»PubMed
  108. Coppola A, Sorosky J, Casper R ym. The clinical course of cervical carcinoma in situ diagnosed during pregnancy. Gynecol Oncol 1997;67:162-5 «PMID: 9367700»PubMed
  109. Serati M, Uccella S, Laterza RM ym. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:1296-300 «PMID: 18951206»PubMed
  110. Flannelly G. The management of women with abnormal cervical cytology in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010;24:51-60 «PMID: 19805007»PubMed
  111. Hunter MI, Monk BJ, Tewari KS. Cervical neoplasia in pregnancy. Part 1: screening and management of preinvasive disease. Am J Obstet Gynecol 2008;199:3-9 «PMID: 18585520»PubMed
  112. Connor JP. Noninvasive cervical cancer complicating pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1998;25:331-42 «PMID: 9629574»PubMed
  113. Sadler L, Saftlas A, Wang W ym. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery. JAMA 2004;291:2100-6 «PMID: 15126438»PubMed
  114. Robinson WR, Webb S, Tirpack J ym. Management of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy with LOOP excision. Gynecol Oncol 1997;64:153-5 «PMID: 8995565»PubMed
  115. Russomano F, Reis A, Camargo MJ ym. Recurrence of cervical intraepithelial neoplasia grades 2 or 3 in HIV-infected women treated by large loop excision of the transformation zone (LLETZ). Sao Paulo Med J 2008;126:17-22 «PMID: 18425282»PubMed
  116. Holmes RS, Hawes SE, Touré P ym. HIV infection as a risk factor for cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia in Senegal. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2442-6 «PMID: 19690181»PubMed
  117. Wright TC Jr, Koulos J, Schnoll F ym. Cervical intraepithelial neoplasia in women infected with the human immunodeficiency virus: outcome after loop electrosurgical excision. Gynecol Oncol 1994;55:253-8 «PMID: 7959293»PubMed
  118. Lima MI, Tafuri A, Araújo AC ym. Cervical intraepithelial neoplasia recurrence after conization in HIV-positive and HIV-negative women. Int J Gynaecol Obstet 2009;104:100-4 «PMID: 19062013»PubMed
  119. Massad LS, Evans CT, Minkoff H ym. Natural history of grade 1 cervical intraepithelial neoplasia in women with human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol 2004;104:1077-85 «PMID: 15516404»PubMed
  120. Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM ym. A population-based study of squamous cell vaginal cancer: HPV and cofactors. Gynecol Oncol 2002;84:263-70 «PMID: 11812085»PubMed
  121. Rome RM, England PG. Management of vaginal intraepithelial neoplasia: A series of 132 cases with long-term follow-up. Int J Gynecol Cancer 2000;10:382-390 «PMID: 11240702»PubMed
  122. Sillman FH, Fruchter RG, Chen YS ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: risk factors for persistence, recurrence, and invasion and its management. Am J Obstet Gynecol 1997;176:93-9 «PMID: 9024096»PubMed
  123. Diakomanolis E, Stefanidis K, Rodolakis A ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: report of 102 cases. Eur J Gynaecol Oncol 2002;23:457-9 «PMID: 12440826»PubMed
  124. Dodge JA, Eltabbakh GH, Mount SL ym. Clinical features and risk of recurrence among patients with vaginal intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 2001;83:363-9 «PMID: 11606098»PubMed
  125. Benedet JL, Wilson PS, Matisic JP. Epidermal thickness measurements in vaginal intraepithelial neoplasia. A basis for optimal CO2 laser vaporization. J Reprod Med 1992;37:809-12 «PMID: 1453403»PubMed
  126. Campagnutta E, Parin A, De Piero G ym. Treatment of vaginal intraepithelial neoplasia (VAIN) with the carbon dioxide laser. Clin Exp Obstet Gynecol 1999;26:127-30 «PMID: 10459459»PubMed
  127. Audet-Lapointe P, Body G, Vauclair R ym. Vaginal intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1990;36:232-9 «PMID: 2404839»PubMed
  128. Diakomanolis E, Rodolakis A, Sakellaropoulos G ym. Conservative management of vaginal intraepithelial neoplasia (VAIN) by laser CO2. Eur J Gynaecol Oncol 1996;17:389-92 «PMID: 8933838»PubMed
  129. Yalcin OT, Rutherford TJ, Chambers SK ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: treatment by carbon dioxide laser and risk factors for failure. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;106:64-8 «PMID: 12475584»PubMed
  130. Benedet JL, Sanders BH. Carcinoma in situ of the vagina. Am J Obstet Gynecol 1984;148:695-700 «PMID: 6702936»PubMed
  131. Curtis P, Shepherd JH, Lowe DG ym. The role of partial colpectomy in the management of persistent vaginal neoplasia after primary treatment. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:587-9 «PMID: 1525101»PubMed
  132. Indermaur MD, Martino MA, Fiorica JV ym. Upper vaginectomy for the treatment of vaginal intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2005;193:577-80; discussion 580-1 «PMID: 16098901»PubMed
  133. Scurry J, Wilkinson EJ. Review of terminology of precursors of vulvar squamous cell carcinoma. J Low Genit Tract Dis 2006;10:161-9 «PMID: 16829756»PubMed
  134. Lee ES, Allen D, Scurry J. Pseudoepitheliomatous hyperplasia in lichen sclerosus of the vulva. Int J Gynecol Pathol 2003;22:57-62 «PMID: 12496699»PubMed
  135. Kaufman RH. Intraepithelial neoplasia of the vulva. Gynecol Oncol 1995;56:8-21 «PMID: 7821853»PubMed
  136. Cardosi RJ, Bomalaski JJ, Hoffman MS. Diagnosis and management of vulvar and vaginal intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol Clin North Am 2001;28:685-702 «PMID: 11766145»PubMed
  137. Aho M, Vesterinen E, Meyer B ym. Natural history of vaginal intraepithelial neoplasia. Cancer 1991;68:195-7 «PMID: 2049744»PubMed
  138. Alonso I, Torné A, Puig-Tintoré LM ym. Pre- and post-conization high-risk HPV testing predicts residual/recurrent disease in patients treated for CIN 2-3. Gynecol Oncol 2006;103:631-6 «PMID: 16780934»PubMed
  139. Andersen ES, Nielsen K, Larsen G. Laser conization: follow-up in patients with cervical intraepithelial neoplasia in the cone margin. Gynecol Oncol 1990;39:328-31 «PMID: 2258079»PubMed
  140. Andersen ES, Nielsen K. Adenocarcinoma in situ of the cervix: a prospective study of conization as definitive treatment. Gynecol Oncol 2002;86:365-9 «PMID: 12217763»PubMed
  141. Anttila A, Kotaniemi-Talonen L, Leinonen M ym. Cervical cancer and severe intraepithelial neoplasia rate in primary HPV-DNA screening with cytology triage: a randomised study within an organised programme. British Medical Journal. In Press 2010
  142. Anttila A, Pokhrel A, Kotaniemi-Talonen L, Hakama M, Malila N, Nieminen P. Cervix cancer rates subsequent to alternative cytological screening methods: A prospective randomised study. Submitted 2010
  143. Anttila T, Saikku P, Koskela P ym. Serotypes of Chlamydia trachomatis and risk for development of cervical squamous cell carcinoma. JAMA 2001;285:47-51 «PMID: 11150108»PubMed
  144. Arbyn M, Abarca M. Is liquid based cytology an effective alternative for the conventional pap smear to detect cervical cancer precursors? A systematic review and meta-analysis. Scientific Institute of Public Health, Brussels, IPH/EPI reports 2003 Nr 2003-010
  145. Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M ym. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2004;96:280-93 «PMID: 14970277»PubMed
  146. Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C ym. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. BMJ 2008;337:a1284 «PMID: 18801868»PubMed
  147. Arbyn M, Raifu AO, Weiderpass E ym. Trends of cervical cancer mortality in the member states of the European Union. Eur J Cancer 2009;45:2640-8 «PMID: 19695864»PubMed
  148. ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383-92 «PMID: 12824967»PubMed
  149. Assessment of automated primary screening on PAPNET of cervical smears in the PRISMATIC trial. PRISMATIC Project Management Team. Lancet 1999;353:1381-5 «PMID: 10227217»PubMed
  150. Bais AG, Eijkemans MJ, Rebolj M ym. Post-treatment CIN: randomised clinical trial using hrHPV testing for prediction of residual/recurrent disease. Int J Cancer 2009;124:889-95 «PMID: 19048594»PubMed
  151. Baldauf JJ, Dreyfus M, Ritter J ym. Cytology and colposcopy after loop electrosurgical excision: implications for follow-up. Obstet Gynecol 1998;92:124-30 «PMID: 9649107»PubMed
  152. Bartels PH, Bibbo M, Hutchinson ML ym. Computerized screening devices and performance assessment: development of a policy towards automation. International Academy of Cytology Task Force summary. Diagnostic Cytology Towards the 21st Century: An International Expert Conference and Tutorial. Acta Cytol 1998;42:59-68 «PMID: 9479324»PubMed
  153. Bergeron C, Masseroli M, Ghezi A ym. Quality control of cervical cytology in high-risk women. PAPNET system compared with manual rescreening. Acta Cytol 2000;44:151-7 «PMID: 10740599»PubMed
  154. Berrington de González A, Sweetland S, Green J. Comparison of risk factors for squamous cell and adenocarcinomas of the cervix: a meta-analysis. Br J Cancer 2004;90:1787-91 «PMID: 15150591»PubMed
  155. Birkeland SA, Storm HH, Lamm LU ym. Cancer risk after renal transplantation in the Nordic countries, 1964-1986. Int J Cancer 1995;60:183-9 «PMID: 7829213»PubMed
  156. Boyes DA, Morrison B, Knox EG ym. A cohort study of cervical cancer screening in British Columbia. Clin Invest Med 1982;5:1-29 «PMID: 7116711»PubMed
  157. Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L ym. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet 2007;370:1764-72 «PMID: 17919718»PubMed
  158. Burger MP, Hollema H, Gouw AS ym. Cigarette smoking and human papillomavirus in patients with reported cervical cytological abnormality. BMJ 1993;306:749-52 «PMID: 8387842»PubMed
  159. Castellsagué X, Ghaffari A, Daniel RW ym. Prevalence of penile human papillomavirus DNA in husbands of women with and without cervical neoplasia: a study in Spain and Colombia. J Infect Dis 1997;176:353-61 «PMID: 9237700»PubMed
  160. Chiasson MA, Ellerbrock TV, Bush TJ ym. Increased prevalence of vulvovaginal condyloma and vulvar intraepithelial neoplasia in women infected with the human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol 1997;89:690-4 «PMID: 9166302»PubMed
  161. Council of the European Union. Council recommendation of 2 December 2003 on cancer screening. Off J Eur Union 2003;878:34-8
  162. Cullimore J, Scurr J. The abnormal glandular smear: cytologic prediction, colposcopic correlation and clinical management. J Obstet Gynaecol 2000;20:403-7 «PMID: 15512597»PubMed
  163. Cullimore JE, Luesley DM, Rollason TP ym. A prospective study of conization of the cervix in the management of cervical intraepithelial glandular neoplasia (CIGN)--a preliminary report. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:314-8 «PMID: 1316142»PubMed
  164. Deacon JM, Evans CD, Yule R ym. Sexual behaviour and smoking as determinants of cervical HPV infection and of CIN3 among those infected: a case-control study nested within the Manchester cohort. Br J Cancer 2000;83:1565-72 «PMID: 11076670»PubMed
  165. Dobbs SP, Asmussen T, Nunns D ym. Does histological incomplete excision of cervical intraepithelial neoplasia following large loop excision of transformation zone increase recurrence rates? A six year cytological follow up. BJOG 2000;107:1298-301 «PMID: 11028584»PubMed
  166. Doornewaard H, van der Schouw YT, van der Graaf Y ym. The diagnostic value of computer-assisted primary cervical smear screening: a longitudinal cohort study. Mod Pathol 1999;12:995-1000 «PMID: 10574595»PubMed
  167. Duggan MA. Papnet-assisted, primary screening of cervico-vaginal smears. Eur J Gynaecol Oncol 2000;21:35-42 «PMID: 10726616»PubMed
  168. Dunton CJ. New technology in Papanicolaou smear processing. Clin Obstet Gynecol 2000;43:410-7 «PMID: 10863637»PubMed
  169. Ellerbrock TV, Chiasson MA, Bush TJ ym. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-infected women. JAMA 2000;283:1031-7 «PMID: 10697063»PubMed
  170. Etherington IJ, Luesley DM, Shafi MI ym. Observer variability among colposcopists from the West Midlands region. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1380-4 «PMID: 9422016»PubMed
  171. Fetters MD, Fischer G, Reed BD. Effectiveness of vaginal Papanicolaou smear screening after total hysterectomy for benign disease. JAMA 1996;275:940-7 «PMID: 8598623»PubMed
  172. Fidler HK, Boyes DA, Worth AJ. Cervical cancer detection in British Columbia. A progress report. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1968;75:392-404 «PMID: 5647704»PubMed
  173. Flannelly G, Langhan H, Jandial L ym. A study of treatment failures following large loop excision of the transformation zone for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:718-22 «PMID: 9197876»PubMed
  174. Franceschi S, Castellsagué X, Dal Maso L ym. Prevalence and determinants of human papillomavirus genital infection in men. Br J Cancer 2002;86:705-11 «PMID: 11875730»PubMed
  175. Frisch M, Biggar RJ, Goedert JJ. Human papillomavirus-associated cancers in patients with human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. J Natl Cancer Inst 2000;92:1500-10 «PMID: 10995805»PubMed
  176. Gustafsson L, Adami HO. Natural history of cervical neoplasia: consistent results obtained by an identification technique. Br J Cancer 1989;60:132-41 «PMID: 2803910»PubMed
  177. Hakama M, Räsänen-Virtanen U. Effect of a mass screening program on the risk of cervical cancer. Am J Epidemiol 1976;103:512-7 «PMID: 1274953»PubMed
  178. Halford JA, Wright RG, Ditchmen EJ. Prospective study of PAPNET: review of 25,656 Pap smears negative on manual screening and rapid rescreening. Cytopathology 1999;10:317-23 «PMID: 10588350»PubMed
  179. Heard I, Tassie JM, Kazatchkine MD ym. Highly active antiretroviral therapy enhances regression of cervical intraepithelial neoplasia in HIV-seropositive women. AIDS 2002;16:1799-802 «PMID: 12218392»PubMed
  180. Hellberg D, Nilsson S, Valentin J. Positive cervical smear with subsequent normal colposcopy and histology--frequency of CIN in a long-term follow-up. Gynecol Oncol 1994;53:148-51 «PMID: 8188072»PubMed
  181. Herod JJ, Shafi MI, Rollason TP ym. Vulvar intraepithelial neoplasia: long term follow up of treated and untreated women. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:446-52 «PMID: 8624318»PubMed
  182. Hildesheim A, Han CL, Brinton LA ym. Human papillomavirus type 16 and risk of preinvasive and invasive vulvar cancer: results from a seroepidemiological case-control study. Obstet Gynecol 1997;90:748-54 «PMID: 9351758»PubMed
  183. Ho GY, Bierman R, Beardsley L ym. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338:423-8 «PMID: 9459645»PubMed
  184. Holcomb K, Matthews RP, Chapman JE ym. The efficacy of cervical conization in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia in HIV-positive women. Gynecol Oncol 1999;74:428-31 «PMID: 10479504»PubMed
  185. Hristova L, Hakama M. Effect of screening for cancer in the Nordic countries on deaths, cost and quality of life up to the year 2017. Acta Oncol 1997;36 Suppl 9:1-60 «PMID: 9143316»PubMed
  186. Husseinzadeh N, Recinto C. Frequency of invasive cancer in surgically excised vulvar lesions with intraepithelial neoplasia (VIN 3). Gynecol Oncol 1999;73:119-20 «PMID: 10094891»PubMed
  187. Iversen T, Tretli S. Intraepithelial and invasive squamous cell neoplasia of the vulva: trends in incidence, recurrence, and survival rate in Norway. Obstet Gynecol 1998;91:969-72 «PMID: 9611006»PubMed
  188. Jakobsson M, Gissler M, Paavonen J ym. Loop electrosurgical excision procedure and the risk for preterm birth. Obstet Gynecol 2009;114:504-10 «PMID: 19701027»PubMed
  189. Jakobsson M, Gissler M, Sainio S ym. Preterm delivery after surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 2007;109:309-13 «PMID: 17267829»PubMed
  190. Jeong NH, Lee NW, Kim HJ ym. High-risk human papillomavirus testing for monitoring patients treated for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. J Obstet Gynaecol Res 2009;35:706-11 «PMID: 19751331»PubMed
  191. Jones RW, Baranyai J, Stables S. Trends in squamous cell carcinoma of the vulva: the influence of vulvar intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1997;90:448-52 «PMID: 9277660»PubMed
  192. Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M ym. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet 2007;369:1693-702 «PMID: 17512854»PubMed
  193. Junge J, Poulsen H, Horn T ym. Prognosis of vulvar dysplasia and carcinoma in situ with special reference to histology and types of human papillomavirus (HPV). APMIS 1997;105:963-71 «PMID: 9463515»PubMed
  194. Kok MR, Boon ME, Schreiner-Kok PG ym. Cytological recognition of invasive squamous cancer of the uterine cervix: comparison of conventional light-microscopical screening and neural network-based screening. Hum Pathol 2000;31:23-8 «PMID: 10665908»PubMed
  195. Kok MR, Boon ME. Consequences of neural network technology for cervical screening: increase in diagnostic consistency and positive scores. Cancer 1996;78:112-7 «PMID: 8646706»PubMed
  196. Kolstad P, Klem V. Long-term followup of 1121 cases of carcinoma in situ. Obstet Gynecol 1976;48:125-9 «PMID: 940642»PubMed
  197. Koss LG, Sherman ME, Cohen MB ym. Significant reduction in the rate of false-negative cervical smears with neural network-based technology (PAPNET Testing System). Hum Pathol 1997;28:1196-203 «PMID: 9343327»PubMed
  198. Kreimer AR, Guido RS, Solomon D ym. Human papillomavirus testing following loop electrosurgical excision procedure identifies women at risk for posttreatment cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:908-14 «PMID: 16702369»PubMed
  199. Leeson SC, Inglis TC, Salman WD. A study to determine the underlying reason for abnormal glandular cytology and the formulation of a management protocol. Cytopathology 1997;8:20-6 «PMID: 9068952»PubMed
  200. Leinonen M, Nieminen P, Kotaniemi-Talonen L ym. Age-specific evaluation of primary human papillomavirus screening vs conventional cytology in a randomized setting. J Natl Cancer Inst 2009;101:1612-23 «PMID: 19903804»PubMed
  201. Lopes A, Morgan P, Murdoch J ym. The case for conservative management of "incomplete excision" of CIN after laser conization. Gynecol Oncol 1993;49:247-9 «PMID: 8504994»PubMed
  202. Lopes A, Mor-Yosef S, Pearson S ym. Is routine colposcopic assessment necessary following laser ablation of cervical intraepithelial neoplasia? Br J Obstet Gynaecol 1990;97:175-7 «PMID: 2156550»PubMed
  203. Luff RD. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: report of the 1991 Bethesda workshop. The Bethesda System Editorial Committee. Hum Pathol 1992;23:719-21 «PMID: 1612572»PubMed
  204. Lynge E. Cohort studies in evaluation of cervical cancer screening. Kirjassa: Evaluation and monitoring of screening programmes. Sankila R, Démaret E, Hakama M, Lynge E, Schouten LJ, Parkin DM for the European Network of Cancer Registries (toim.). European Commission, Europe Against Cancer Programme, Brussels - Luxembourg 2000:119-31
  205. Massad LS, Riester KA, Anastos KM ym. Prevalence and predictors of squamous cell abnormalities in Papanicolaou smears from women infected with HIV-1. Women's Interagency HIV Study Group. J Acquir Immune Defic Syndr 1999;21:33-41 «PMID: 10235512»PubMed
  206. Massad LS. Outcomes after diagnosis of vaginal intraepithelial neoplasia. J Low Genit Tract Dis 2008;12:16-9 «PMID: 18162807»PubMed
  207. Mathers ME, Johnson SJ, Wadehra V. How predictive is a cervical smear suggesting glandular neoplasia? Cytopathology 2002;13:83-91 «PMID: 11952746»PubMed
  208. Michelow PM, Hlongwane NF, Leiman G. Simulation of primary cervical cancer screening by the PAPNET system in an unscreened, high-risk community. Acta Cytol 1997;41:88-92 «PMID: 9022732»PubMed
  209. Miller AB, Anderson G, Brisson J ym. Report of a National Workshop on Screening for Cancer of the Cervix. CMAJ 1991;145:1301-25 «PMID: 1933712»PubMed
  210. Milne DS, Wadehra V, Mennim D ym. A prospective follow up study of women with colposcopically unconfirmed positive cervical smears. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:38-41 «PMID: 10426257»PubMed
  211. Mitchell MF, Schottenfeld D, Tortolero-Luna G ym. Colposcopy for the diagnosis of squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;91:626-31 «PMID: 9540955»PubMed
  212. Moreno V, Bosch FX, Muñoz N ym. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002;359:1085-92 «PMID: 11943255»PubMed
  213. Moscicki AB, Hills N, Shiboski S ym. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001;285:2995-3002 «PMID: 11410098»PubMed
  214. Murdoch JB, Morgan PR, Lopes A ym. Histological incomplete excision of CIN after large loop excision of the transformation zone (LLETZ) merits careful follow up, not retreatment. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:990-3 «PMID: 1477023»PubMed
  215. Nahhas WA, Clark MA, Brown M. 'Abnormal' Papanicolaou smears and colposcopy in pregnancy: ante- and post-partum findings. Int J Gynecol Cancer 1993;3:239-244 «PMID: 11578352»PubMed
  216. Nanda K, McCrory DC, Myers ER ym. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000;132:810-9 «PMID: 10819705»PubMed
  217. Nash JD, Burke TW, Hoskins WJ. Biologic course of cervical human papillomavirus infection. Obstet Gynecol 1987;69:160-2 «PMID: 3027635»PubMed
  218. Nasiell K, Nasiell M, Vaclavinková V. Behavior of moderate cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1983;61:609-14 «PMID: 6835614»PubMed
  219. Nasiell K, Roger V, Nasiell M. Behavior of mild cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1986;67:665-9 «PMID: 3960438»PubMed
  220. Naucler P, Ryd W, Törnberg S ym. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357:1589-97 «PMID: 17942872»PubMed
  221. Nieminen P, Hakama M, Viikki M ym. Prospective and randomised public-health trial on neural network-assisted screening for cervical cancer in Finland: results of the first year. Int J Cancer 2003;103:422-6 «PMID: 12471627»PubMed
  222. Nieminen P, Kallio M, Anttila A ym. Organised vs. spontaneous Pap-smear screening for cervical cancer: A case-control study. Int J Cancer 1999;83:55-8 «PMID: 10449608»PubMed
  223. Nieminen P, Kotaniemi L, Hakama M ym. A randomised public-health trial on automation-assisted screening for cervical cancer in Finland: performance with 470,000 invitations. Int J Cancer 2005;115:307-11 «PMID: 15688388»PubMed
  224. Noehr B, Jensen A, Frederiksen K ym. Loop electrosurgical excision of the cervix and subsequent risk for spontaneous preterm delivery: a population-based study of singleton deliveries during a 9-year period. Am J Obstet Gynecol 2009;201:33.e1-6 «PMID: 19345930»PubMed
  225. Noorani HZ, Brown A, Skidmore B, Stuart GC. Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA). Liquid-based cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening. CCOHTA Technology report, Issue 40. CCOHTA, Ottawa, November 2003:1-85. https://www.ccohta.ca/
  226. Nøhr B, Tabor A, Frederiksen K ym. Loop electrosurgical excision of the cervix and the subsequent risk of preterm delivery. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86:596-603 «PMID: 17464590»PubMed
  227. Paraskevaidis E, Koliopoulos G, Kalantaridou S ym. Management and evolution of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;104:67-9 «PMID: 12128266»PubMed
  228. Paraskevaidis E, Lolis ED, Koliopoulos G ym. Cervical intraepithelial neoplasia outcomes after large loop excision with clear margins. Obstet Gynecol 2000;95:828-31 «PMID: 10831975»PubMed
  229. Pearce KF, Haefner HK, Sarwar SF ym. Cytopathological findings on vaginal Papanicolaou smears after hysterectomy for benign gynecologic disease. N Engl J Med 1996;335:1559-62 «PMID: 8900088»PubMed
  230. Penna C, Fallani MG, Maggiorelli M ym. High-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in pregnancy: clinicotherapeutic management. Tumori 1998;84:567-70 «PMID: 9862518»PubMed
  231. Petrilli ES, Townsend DE, Morrow CP ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: Biologic aspects and treatment with topical 5-fluorouracil and the carbon dioxide laser. Am J Obstet Gynecol 1980;138:321-8 «PMID: 6774615»PubMed
  232. Piscitelli JT, Bastian LA, Wilkes A ym. Cytologic screening after hysterectomy for benign disease. Am J Obstet Gynecol 1995;173:424-30; discussion 430-2 «PMID: 7645617»PubMed
  233. Planner RS, Hobbs JB. Intraepithelial and invasive neoplasia of the vulva in association with human papillomavirus infection. J Reprod Med 1988;33:503-9 «PMID: 2841459»PubMed
  234. Plummer M, Herrero R, Franceschi S ym. Smoking and cervical cancer: pooled analysis of the IARC multi-centric case--control study. Cancer Causes Control 2003;14:805-14 «PMID: 14682438»PubMed
  235. Pretorius RG, Belinson JL, Zhang WH ym. The colposcopic impression. Is it influenced by the colposcopist's knowledge of the findings on the referral Papanicolaou smear? J Reprod Med 2001;46:724-8 «PMID: 11547646»PubMed
  236. Richardson H, Kelsall G, Tellier P ym. The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:485-90 «PMID: 12814991»PubMed
  237. Rodolakis A, Diakomanolis E, Vlachos G ym. Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN)--diagnostic and therapeutic challenges. Eur J Gynaecol Oncol 2003;24:317-22 «PMID: 12807248»PubMed
  238. Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F ym. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11:249-57 «PMID: 20089449»PubMed
  239. Rosenthal AN, Panoskaltsis T, Smith T ym. The frequency of significant pathology in women attending a general gynaecological service for postcoital bleeding. BJOG 2001;108:103-6 «PMID: 11212982»PubMed
  240. Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS ym. HPV screening for cervical cancer in rural India. N Engl J Med 2009;360:1385-94 «PMID: 19339719»PubMed
  241. Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. Effectiveness of cervical screening with age: population based case-control study of prospectively recorded data. BMJ 2009;339:b2968 «PMID: 19638651»PubMed
  242. Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J ym. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA 2001;286:3106-14 «PMID: 11754676»PubMed
  243. Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E ym. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2003;95:1336-43 «PMID: 12953088»PubMed
  244. Screening for cancer of the uterine cervix. From the IARC Working Group on Cervical Cancer Screening and the UICC Project Group on the Evaluation of Screening Programmes for Cancer. IARC Sci Publ 1986;76:1-315
  245. Shafi MI, Luesley DM, Jordan JA ym. Randomised trial of immediate versus deferred treatment strategies for the management of minor cervical cytological abnormalities. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:590-4 «PMID: 9166203»PubMed
  246. Sideri M, Spinaci L, Spolti N ym. Evaluation of CO(2) laser excision or vaporization for the treatment of vulvar intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1999;75:277-81 «PMID: 10525386»PubMed
  247. Smith JS, Bosetti C, Muñoz N ym. Chlamydia trachomatis and invasive cervical cancer: a pooled analysis of the IARC multicentric case-control study. Int J Cancer 2004;111:431-9 «PMID: 15221973»PubMed
  248. Soost HJ, Lange HJ, Lehmacher W ym. The validation of cervical cytology. Sensitivity, specificity and predictive values. Acta Cytol 1991;35:8-14 «PMID: 1994641»PubMed
  249. Spitzer M. Lower genital tract intraepithelial neoplasia in HIV-infected women: guidelines for evaluation and management. Obstet Gynecol Surv 1999;54:131-7 «PMID: 9950005»PubMed
  250. Stokes-Lampard H, Wilson S, Waddell C ym. Vaginal vault smears after hysterectomy for reasons other than malignancy: a systematic review of the literature. BJOG 2006;113:1354-65 «PMID: 17081187»PubMed
  251. Stoler MH, Schiffman M, Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance-Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS) Group. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001;285:1500-5 «PMID: 11255427»PubMed
  252. Sykes P, Smith N, McCormick P ym. High-grade vulval intraepithelial neoplasia (VIN 3): a retrospective analysis of patient characteristics, management, outcome and relationship to squamous cell carcinoma of the vulva 1989-1999. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2002;42:69-74 «PMID: 11926644»PubMed
  253. Syrjänen K, de Villiers EM, Saarikoski S ym. Cervical papillomavirus infection progressing to invasive cancer in less than three years. Lancet 1985;1:510-1 «PMID: 2857865»PubMed
  254. The 1988 Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytological diagnoses. National Cancer Institute Workshop. JAMA 1989;262:931-4 «PMID: 2754794»PubMed
  255. Thomas DB, Ray RM, Pardthaisong T ym. Prostitution, condom use, and invasive squamous cell cervical cancer in Thailand. Am J Epidemiol 1996;143:779-86 «PMID: 8610687»PubMed
  256. TOMBOLA Group. Biopsy and selective recall compared with immediate large loop excision in management of women with low grade abnormal cervical cytology referred for colposcopy: multicentre randomised controlled trial. BMJ 2009;339:b2548 «PMID: 19638647»PubMed
  257. TOMBOLA Group. Cytological surveillance compared with immediate referral for colposcopy in management of women with low grade cervical abnormalities: multicentre randomised controlled trial. BMJ 2009;339:b2546 «PMID: 19638646»PubMed
  258. van der Aa MA, de Kok IM, Siesling S ym. Does lowering the screening age for cervical cancer in The Netherlands make sense? Int J Cancer 2008;123:1403-6 «PMID: 18566998»PubMed
  259. Verguts J, Bronselaer B, Donders G ym. Prediction of recurrence after treatment for high-grade cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus testing and age at conisation. BJOG 2006;113:1303-7 «PMID: 16978225»PubMed
  260. Viikki M, Pukkala E, Hakama M. Risk of cervical cancer after a negative Pap smear. J Med Screen 1999;6:103-7 «PMID: 10444730»PubMed
  261. Viikki M, Pukkala E, Nieminen P ym. Gynaecological infections as risk determinants of subsequent cervical neoplasia. Acta Oncol 2000;39:71-5 «PMID: 10752657»PubMed
  262. Wilbur DC, Bonfiglio TA, Rutkowski MA ym. Sensitivity of the AutoPap 300 QC System for cervical cytologic abnormalities. Biopsy data confirmation. Acta Cytol 1996;40:127-32 «PMID: 8604565»PubMed
  263. Winer RL, Lee SK, Hughes JP ym. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218-26 «PMID: 12543621»PubMed
  264. Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2003;189:295-304 «PMID: 12861176»PubMed
  265. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ ym. 2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. J Low Genit Tract Dis 2007;11:223-39 «PMID: 17917567»PubMed
  266. Wright TC Jr, Moscarelli RD, Dole P ym. Significance of mild cytologic atypia in women infected with human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol 1996;87:515-9 «PMID: 8602301»PubMed
  267. Yost NP, Santoso JT, McIntire DD ym. Postpartum regression rates of antepartum cervical intraepithelial neoplasia II and III lesions. Obstet Gynecol 1999;93:359-62 «PMID: 10074979»PubMed
  268. Ostör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993;12:186-92 «PMID: 8463044»PubMed